TW202412750A - 治療肥大細胞瘤之方法 - Google Patents
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Abstract
一種用於治療肥大細胞瘤的醫藥組成物，包括苯磺醯胺衍生物和醫藥上可接受的載體。本揭露還提供藉由使用該醫藥組成物治療有其需要的個體的肥大細胞瘤的方法。
Description
本揭露係關於用於治療肥大細胞瘤的包含苯磺醯胺(benzenesulfonamide)衍生物的醫藥組成物，尤其是關於使用該醫藥組成物治療肥大細胞瘤的方法。
肥大細胞為Paul Ehrlich於1879年發現(Theranostics.10：10743-10768,2020)。從骨髓CD34+前體細胞發育而來的肥大細胞在免疫系統和神經免疫系統中發揮作用。當受到活化時，肥大細胞可以釋放發炎因子並募集免疫細胞。肥大細胞是結締組織中常見的細胞類型之一，存在於血管和神經周圍的大多數組織中，如皮膚、肺黏膜、消化道、口腔、結膜和鼻腔(Journal of Allergy amd Clinical Immunology.125(2，補充2)：S73-S80,2010)。
肥大細胞瘤是由肥大細胞組成的圓形細胞瘤，也可指類似腫瘤的肥大細胞聚集或結節。肥大細胞瘤可能發生在人類和許多動物物種中，通常見於皮膚，例如軀幹或手腕的單一性病變(monopathy)，或有時見於肺部。
肥大細胞瘤常見於犬貓，臨床皮膚腫瘤病例中，犬約佔16%到21%，貓約佔20%。肥大細胞瘤由源自皮膚組織的肥大細胞組成；其中50%發生於全身及會陰部的皮膚及皮下組織、40%發生於四肢、10%發生於頭頸
部，有時會同時出現多個皮膚腫塊。臨床上，外觀可見到單個或多個腫瘤病灶。此外，腫瘤細胞可進犯體內組織，例如脾、肝、肺和腸。臨床上，肥大細胞瘤多見於中老年人(British Veterinary Journal.142：1-19,1986)。
肥大細胞瘤通常具有大量腫瘤細胞群。腫瘤細胞含有適量的細胞質，其中有許多紅紫色的小顆粒殘留。根據Patnaik分級，肥大細胞瘤可分為三級：(1)腫瘤細胞分化良好，無核分裂期；(2)腫瘤細胞中度分化，細胞核大，略多形性，有少量核分裂相；(3)腫瘤細胞分化較差，細胞大小不一，偶見大而明顯的核仁，胞質顆粒少，核分裂旺盛。根據細胞分化程度和腫瘤細胞的細胞生物學行為，非典型硬化性肥大細胞增生三級包括：腫瘤細胞侵犯皮下組織，腫瘤內可見腫瘤細胞大小不一，細胞核大、核仁明顯、多態性及分化不完全。細胞質顆粒相對減少，只能用特殊染料如吉姆薩(Giemsa)、甲苯胺藍(Toluidine-blue)或星光藍(Astral blue)染色。腫瘤化的肥大細胞通常僅含有少量顆粒，並且通常呈現惡性指標，包括細胞大小不均(anisocytosis)、核細胞大小不一(anisokarycytosis)、細胞核多型性(nuclear pleomorphism)以及核質比增加。細胞學上，無顆粒肥大細胞呈明顯惡性階段可判定為惡性腫瘤案例。
對於肥大細胞瘤的治療，如果為單個獨立的病灶，則進行大面積手術切除(距離腫瘤邊緣至少3cm)，手術部位及周圍淋巴結的情況手術後每3個月定期測定一次。對於不能完全切除或不能手術切除的病例，可考慮瘤內注射曲安奈德(triamcinolone)，但治療效果參差不齊。對於多發病變的病例，可以考慮使用培尼皮質醇(prednisolone)治療，劑量為2mg/kg/天持續2週、1mg/kg/天持續2週，以及每隔一天1mg/kg(每48小時一次)，但它可能會暫時導致腫瘤縮小或臨床症狀減輕。對於轉移性病例或併發消化性潰瘍的
臨床病例，可用下列藥物減緩高組織胺血症(hyperhistamineia)對消化道的影響：(1)H1受體阻滯劑，如苯海拉明(diphenhydramine)；(2)H2受體阻滯劑，如西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)；(3)質子幫浦阻斷劑，如奧美拉唑(omeprazole)。對於臨床消化性潰瘍病例，硫糖鋁(sucralfate)、米索前列醇(misoprostol)等黏膜保護劑可能有助於控制潰瘍；此外，洛莫司汀(lomustine,CCNU)、長春鹼(vinblastine)和長春新鹼(vincristine)等化療藥物也可能對這些病例有效。
犬肥大細胞瘤的臨床預後差異很大，預後的指標為組織學分級。I級(分化良好)表示預後良好(轉移率<10%)，III級(分化差)表示復發或轉移通常發生在數月內(轉移率為55%至96%)。嗜銀核仁染色組織區(AgNOR)和Ki-67等細胞增殖標誌物增多表示預後不良。腫瘤位置也是預後的指標。好發於腹股溝、會陰、甲下、鼻口、口腔或鼻腔的肥大細胞瘤轉移率高。品種也可作為判斷預後的參考指標；例如，分化良好的良性腫瘤多見於拳師犬，而惡性腫瘤則多見於中華沙皮犬。
目前，對於肥大細胞瘤的治療，除了手術切除腫瘤外，還有藥物治療。然而，藥物對犬隻的治療效果尚未得到證實。因此，鑑於肥大細胞瘤在寵物犬貓中的高發病率，嚴重威脅著健康，迫切需要開發能夠突破現有技術限制治療肥大細胞瘤的藥物以滿足患者、醫師和獸醫的需求。
鑑於前述，本揭露提供了一種能夠有效且安全地治療肥大細胞瘤的醫藥組成物。本揭露提供的醫藥組成物作為肥大細胞瘤的治療或輔助治
療，可避免在不能進行介入治療的情況下截肢或切除主要組織器官，並改善患者或患病動物的生活品質。
在本揭露的至少一個實施例中，提供了一種用於治療肥大細胞瘤的醫藥組成物。該醫藥組成物包含苯磺醯胺(benzenesulfonamide)衍生物及其醫藥上可接受的載體。
在本揭露的至少一態樣中，苯磺醯胺衍生物如下式(I)所示：
其中，R1至R7獨立地選自H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環雜烷基(cycloheteroalkyl group)、胺基和鹵素，或R6和R7相互連接形成環。
在本揭露的至少一個態樣中，R1至R7中的烷基、烷氧基、環烷基和環雜烷基以及環獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代。在本揭露的一些態樣中，該取代基選自苯基、鹵素、氧代、醚基、羥基、羧基、胺基、磺基和磺醯胺基。
在本揭露的至少一態樣中，該苯磺醯胺衍生物為選自對甲苯磺醯胺(para-toluene sulfonamide,p-TSA)、鄰甲苯磺醯胺(ortho-toluene sulfonamide)、間甲苯磺醯胺(meta-toluene sulfonamide)、N-乙基-鄰-甲苯磺醯胺(N-ethyl-ortho-toluene sulfonamide)、N-乙基-對-甲苯磺醯胺(N-ethyl-para-toluene sulfonamide)、N-環己基-對-甲苯磺醯胺(N-cyclohexyl-para-toluene sulfonamide)、
在本揭露的至少一個態樣中，該苯磺醯胺衍生物的含量為該醫藥組成物重量的1%至50%。在本揭露的一些態樣中，該醫藥組成物進一步包含以下至少一者：1重量%至50重量%的聚乙二醇400、1重量%至10重量%的1,2-丙二醇、1重量%至10重量%的癸二酸，1重量%至20重量%的2-乙基-1,3-己二醇、0重量%至20重量%的二甲基亞碸及0重量%至20重量%的乙醇。
本揭露還提供一種治療肥大細胞瘤的方法，包括向有其需要之個體投予上述醫藥組成物。在本揭露的至少一個態樣中，該投予引起肥大細胞瘤的消融。在本揭露的至少一個態樣中，該肥大細胞瘤為犬肥大細胞瘤、貓肥大細胞瘤、馬肥大細胞瘤、牛肥大細胞瘤或綿羊肥大細胞瘤。
在本揭露的至少一個態樣中，其中該個體選自囓齒類動物、鼠類、猴類、豚鼠、狗、貓、牛、羊、豬、馬、兔子及人類。
藉由閱讀以下實施例的描述並參考圖式，可以更充分地理解本揭露。
圖1為大類經GWMC101藥物治療後，病灶肥大細胞瘤的體積變化(病例號D01-S06-E06)，其中，GWMC101藥物中PTS的用量為100mg/kg/犬。PTS：對甲苯磺醯胺(para-toluene sulfonamide,p-TSA)。
圖2A至2C分別顯示了犬隻病灶中肥大細胞瘤的代表性臨床照片(病例號D01-S06-E06)，經GWMC101藥物治療之前，即第1天(圖2A)；
第6次給藥後，即第25天(圖2B)；以及第六次給藥後的第33天，即第53天(圖2C)。
以下實施例用於例示本揭露。基於本揭露說明書，所屬技術領域具有通常知識者可以理解本揭露的其他優點。本揭露還可以如在不同實施例中如所描述的被實施或應用。在不違背其不同方面和應用的範圍的情況下，可以修改和/或更改以下示例以實行本揭露。
須注意，如本揭露中所使用的，除非明確且明確地限於一個指示物，單數形式「一個」、「一」和「該」包括複數指示物。除非上下文另有明確說明，否則術語「或」可與術語「及/或」互換使用。
如本文所用，術語「包含」或「包括」指包含在本揭露中但仍可包含未指定要素的組成物、方法及其相應組分。
如本文所用，術語「至少一者」和「一或多者」可具有相同的含義並且包括一者、兩者、三者或更多。
在整個本揭露中，序數(例如第一、第二、第三等)可用作元素的形容詞(即本申請中的任何名詞)。除非明確指出，序數的使用並非暗示或創建元素的順序，亦非將任何元素限制為僅單個元素，例如使用術語「之前」、「之後」、「單個」和其他此類術語。相反地，序數的使用是為了區分元素。舉例而言，第一元素不同於第二元素，並且第一元素可以包括不止一個元素並且在元素的排序中在第二元素之後(或在其之前)。
如本文所用，術語「約」通常表示在給定值或範圍的10%、5%、1%或0.5%以內。或者，術語「約」是指當所屬領域具通常知識者考慮時，落在可接受的平均值標準誤差內。除非另有明確規定，否則本發明的所有數值
範圍、數量、值和百分比，例如材料數量、持續時間、溫度、操作條件、數量比率等的數值範圍、數量、值和百分比應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。
如本文所用，術語「治療」、「醫治」和「治癒」包括部分或完全預防、改善、減輕和/或控制與疾病相關的症狀、病症或病症。如本文所用，術語「治療」、「醫治」和「治癒」是指將一種或多種治療劑或手術應用於或投予具有與該疾病相關的症狀、病症或與該疾病相關的情況的個體，其中，目的是部分或完全減輕、改善、減輕、延遲發作、抑制進展、降低嚴重程度及/或降低與疾病相關的一種或多種症狀、障礙或病症的發生率。可以對僅表現出此類症狀、病症和/或病症的早期跡象的個體進行治療以降低發生與疾病相關的症狀、病症和/或病況的風險。
如本文所用，術語「個體」、「對象」和「患者」可以互換並且指動物，例如哺乳動物。除非特別指出一種性別，否則術語「個體」指男性和女性個體。
如本文所用，術語「經取代的」在描述化學結構或部分時是指該結構或部分的衍生物中一個或多個氫原子被一個或多個取代基取代。除非另有說明，否則「經取代的」結構或部分在該結構或部分的一個或多個可取代位置具有取代基，並且當任何給定結構或部分中的一個以上位置被取代時，取代基在每個位置相同或不同。
本揭露涉及用於治療有其需要的個體中的肥大細胞瘤的醫藥組成物，其包含治療有效量的苯磺醯胺衍生物及其醫藥上可接受的載體。本揭露還涉及一種在有其需要的個體者中治療肥大細胞瘤的方法，包括向個體投予治療有效量的本揭露的醫藥組成物。
本揭露的至少一態樣中，苯磺醯胺衍生物如下式(I)所示：
其中，R1至R7獨立地選自H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環雜烷基(cycloheteroalkyl group)、胺基和鹵素，或R6和R7相互連接形成環，以及
其中，R1至R7中的烷基、烷氧基、環烷基和環雜烷基以及環獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代。
本揭露的至少一態樣中，苯磺醯胺衍生物可為但不限於對甲苯磺醯胺、鄰甲苯磺醯胺、間甲苯磺醯胺、N-乙基-鄰-甲苯磺醯胺、N-乙基-對-甲苯磺醯胺，N-環己基-對-甲苯磺醯胺、
在本揭露的至少一態樣中，苯磺醯胺衍生物為對甲苯磺醯胺、鄰甲苯磺醯胺、間甲苯磺醯胺中的至少一種。苯磺醯胺衍生物單體為白色結晶。在一些實施方案中，醫藥組成物包含兩種或更多種不同苯磺醯胺衍生物以任何比例的組合。
在本揭露的至少一個態樣中，本揭露的醫藥組成物中包含的醫藥上可接受的載體可選自填充劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、潤濕劑、生物相容性溶劑、滲透增強劑、表面活性劑、增稠劑、酸、調味劑、錯合劑及其任意組合。
在本揭露的至少一個態樣中，黏合劑的實例包括但不限於糊劑(paste)、山梨糖醇(sorbitol)、瓜爾膠(guar gum)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、纖維素衍生物(cellulose derivatives)，例如羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)、卡波姆(carbomer)(可商購的Carbopols)及其任何組合。
在本揭露的至少一個態樣中，防腐劑的實例包括但不限於苯甲酸鈉(sodium benzoate)、對羥基苯甲酸甲酯(methyl paraben)、對羥基苯甲酸丙酯(propyl paraben)、甲酚(cresol)及其任意組合。
在本揭露的至少一態樣中，潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸金屬鹽(例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂
酸鈉(sodium stearate))、硬脂酸(stearic acid)、滑石粉(talc)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、可溶性鹽類(例如氯化鈉sodium chloride)和苯甲酸鈉(sodium benzoate))，及其任意組合。
在本揭露的至少一態樣中，潤濕劑的實例包括但不限於甘油(glycerin)、山梨糖醇(sorbitol)、聚丙二醇(polypropylene glycol)及其任意組合。
在本揭露的至少一個態樣中，調味劑的實例包括但不限於薄荷油、薄荷醇、檸檬油、橙油、肉桂油及其任意組合。
在本揭露的至少一個態樣中，該醫藥上可接受的載體可以是選自伸烷基二醇(alkylene glycol)、癸二酸(sebacic acid)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)、乙醇及其任意組合中的至少一種。在一些態樣中，伸烷基二醇的實例包括但不限於聚乙二醇、丙二醇、己二醇及其任意組合。
在本揭露的至少一個態樣中，該醫藥上可接受的載體選自1重量%至50重量%的聚乙二醇400、1重量%至10重量%的1,2-丙二醇、1重量%至10重量%的癸二酸，1重量%至20重量%的2-乙基-1,3-己二醇、0重量%至20重量%的二甲基亞碸及0重量%至20重量%的乙醇。
在本揭露的至少一個態樣中，該苯磺醯胺衍生物以該醫藥組成物重量的1%至50%的量存在，例如1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、33%、35%、40%、45%和50%。在一些態樣中，該醫藥組成物中該苯磺醯胺衍生物的含量下限選自該組成物重量的1%、5%、10%、15%、20%和25%，上限選自該組成物重量的50%、45%、40%和35%。在一些態樣中，該苯磺醯胺衍生物以該組成物重量的20%至40%的含量存在。
在本揭露的至少一個態樣中，本揭露提供的醫藥組成物(GWMC101)包含1重量%至50重量%的對甲苯磺醯胺、1重量%至40重量
%的PEG 400、1重量%至10重量%的1,2-丙二醇、1重量%至5重量%的癸二酸、0重量%至15重量%的對甲苯磺酸、1重量%至20重量%的2-乙基-1,3-己二醇、0重量%至10重量%的二甲亞碸及0重量%至20重量%的乙醇。
在本揭露的至少一個態樣中，還提供製備上述醫藥組成物的方法。該方法包括：將各醫藥上可接受的載體按預定比例加入並混合，得到第一混合物；攪拌下將第一混合物加熱至40℃至130℃，形成透明油狀液體；在攪拌下逐漸加入苯磺醯胺衍生物直至完全溶解，得到第二混合物；過濾並冷卻第二混合物以獲得油狀液體形式的本揭露的醫藥組成物(GWMC101)。
GWMC101注射劑的製備過程可藉由例如加入佐劑及/或溶劑調節混合物形成等滲來進行。此外，該方法中的過濾步驟可以使用例如微孔過濾器進行。
在本揭露的至少一個態樣中，該醫藥組成物可以配製為適合以下給藥途徑的形式：腸內給藥、舌下給藥、皮下給藥、直腸給藥和腸胃外給藥，例如皮下注射、肌內注射、靜脈注射、瘤內注射、腹腔注射、動脈內注射、蛛網膜下腔注射。在本揭露的一些態樣中，該醫藥組成物可以是選自注射製劑(injection formulation)、乾粉(dry powder)、錠劑(tablet)、口服液(oral liquid)、片劑(flake)、膜劑(film)、含片(lozenge)、膠囊(capsule)、顆粒(granule)、丸劑(pill)、凝膠劑(gel)、洗劑(lotion)、油膏劑(oinment)、乳化劑(emulsifier)、糊劑(paste)、霜劑(cream)、滴眼劑(sys drop)和藥膏(salve)組成的形式。
在本揭露的至少一個態樣中，醫藥組成物可以瘤內、靜脈內、皮下、皮內、口服、鞘內、腹膜內、鼻內、肌內、胸膜內、局部外用或由噴霧治療投予個體。
在本揭露的至少一個態樣中，該醫藥組成物可用於透過觸發肥大細胞腫瘤的消融來治療肥大細胞腫瘤。例如，用於觸發肥大細胞腫瘤消融的本揭露的GWMC101製劑可以是注射製劑的形式並且透過瘤內注射投予個體。用於肥大細胞腫瘤消融的瘤內注射劑量可為0.1mL/注射至10mL/注射(約33mg至3,300mg的對甲苯磺醯胺或其他苯磺醯胺衍生物)。
如本文所用，術語「治療有效量」是指活性成分(例如苯磺醯胺衍生物)對治療的個體產生所需治療效果(例如觸發肥大細胞腫瘤消融)所需的量。如所屬領域中具通常知識者所理解，有效劑量將根據給藥途徑、賦形劑的使用，及與其他治療性療法共同使用的可能性以及待治療的病症而變化。
在本揭露的至少一個態樣中，投予個體的苯磺醯胺衍生物的治療有效量為約33mg/天至10,000mg/天，例如33mg/天至6,600mg/天、165毫克/天到3,300毫克/天、495毫克/天到3,300毫克/天、660毫克/天到1,650毫克/天，以及330毫克/天到1,650毫克/天。
在本揭露的至少一個態樣中，在治療期或治療週期期間，給予個體的苯磺醯胺衍生物的治療有效量可以在約33mg至約26,400mg的範圍內，例如132mg至3,300mg、300毫克到7,000毫克及3,300毫克到26,400毫克。如本文所用，術語「治療週期」是指治療期之後是無治療的休息期，其按規律的時間表重複。
在本揭露的至少一個態樣中，該醫藥組成物可以每天1至4次、每週1至4次或每月1至4次投予該個體。在本揭露的至少一個態樣中，可以將該醫藥組成物投予該個體達1至4週或1至4個月的治療期或治療週期。在一些態樣中，該醫藥組成物可以每週2至3次投予個體，治療期持續2週。在一些態樣中，該醫藥組成物在第一治療期中被給予個體4次或更多次。
在本揭露的至少一個態樣中，透過本揭露的方法治療的個體可以選自囓齒動物、鼠、猴子、豚鼠、犬、貓、動物牛、羊、豬、馬、兔子和人類。在一些態樣中，該個體是犬、貓或人類。
在本揭露的至少一個態樣中，本揭露的醫藥組成物用於治療肥大細胞瘤，例如犬肥大細胞瘤、貓肥大細胞瘤、馬肥大細胞瘤、牛肥大細胞瘤腫瘤或綿羊肥大細胞瘤。在一些態樣中，該肥大細胞瘤可以是皮膚型肥大細胞瘤，例如發生在皮膚、耳朵或胸部者；以及內臟型肥大細胞腫瘤，例如發生在肺、肝、盲腸、淋巴、腎、腹膜、乳腺小葉、脾臟或骨骼肌中者。
本揭露還提供一種醫藥組成物在製備治療肥大細胞瘤的藥物中的應用，該醫藥組成物包括本揭露的苯磺醯胺衍生物及其醫藥上可接受的載體。
以下實施例進一步說明本揭露的功效，但不用來限制本揭露的範圍。
實施例：
本揭露的醫藥組成物用於肥大細胞腫瘤消融的功效藉由以下臨床試驗進行臨床評估。
治療肥大細胞瘤的臨床試驗於2020年1月至2020年12月在台灣註冊的動物醫院進行。目標動物係診斷為肥大細胞瘤的犬類，納入和排除標準及程序如下。
納入標準：
(A)目標動物大於(含)1歲；
(B)目標動物經細胞學或組織病理學診斷患有肥大細胞瘤；
(C)目標動物被獸醫評估為不適合肥大細胞瘤切除術；
(D)目標動物至少有一個直徑大於1公分的可測量病灶；
(E)目標動物被獸醫評估為具有超過3個月的預期壽命；和
(F)飼主能理解並遵守試驗程序，並願意簽署知情同意書。
排除標準：
(A)目標動物在進入試驗前4週內接受過全身化療；
(B)目標動物在進入試驗前4週內接受過放射治療；
(C)目標動物在進入試驗前4週內接受過大手術(例如不允許開胸手術(thoracotomy)，但允許進行組織活檢(biopsy)等非侵入性手術)；
(D)目標動物在進入本試驗前4週內或計劃在本試驗期間接受過任何其他藥物、生物製劑、醫用材料或其他抗腫瘤治療(如免疫調節製劑(immunomodulators)和放射治療)；
(E)目標動物在進入本試驗前有下列異常血液檢測結果：a.血紅蛋白；b.中性粒細胞絕對計數(ANC)；c.白蛋白；d.總膽紅素；e.丙胺酸胺基轉移酶(ALT)和天冬胺酸胺基轉移酶(AST)；f.根據國際腎臟權益組織(IRIS)所指的慢性腎病(CKD)；
(F)目標動物有其他嚴重疾病，經獸醫評估為限制參加本試驗；
(G)目標動物對本揭露醫藥組成物所含成分過敏或疑似過敏；
(H)病灶被大血管堵塞，經獸醫判斷難以進行腫瘤內注射；
(I)目標動物懷孕；和
(J)目標動物已被獸醫評估為具有任何不適合參與該試驗的條件。
治療方法：
試驗動物經腫瘤內注射給予GWMC101(每次注射約33mg至約3300mg對甲苯磺醯胺(para-toluene sulfonamide,p-TSA))，其中每次瘤內注射採用多點(2至6點)注射。
每次給藥前進行電子游標卡尺測量。使用改進的橢圓體計算法決定腫瘤體積=1/2×長×寬×深(cm)(Monga等人，Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer.American Journal of Clinical Oncology23(4)：386-392(2000)；Celikoglu等人，Techniques for intratumoural chemotherapy of lung cancer by bronchoscopic drug delivery.Cancer Therapy.6：545-552,(2008))。除此之外，在第一次給藥前和結論訪視時進行電腦斷層掃描(CT)。
反應評估標準：
完全緩解(Complete Response，CR)是指一個可測量或可評估的病灶完全消失，並且超過4週沒有新的病灶出現。部分反應(Partial Response，PR)是指可測量或可評估的病灶縮小30%以上，且超過4周無新病灶出現。疾病穩定(Stable Disease，SD)是指可測量或可評估的病灶縮小至小於或等於30%或擴大至小於或等於20%。疾病進展(Progress Disease，PD)是指可測量或可評估的病灶擴大
20%，或其他病灶惡化，並出現新病灶。
安全性評價：
試驗期間進行安全性評估時，試驗相關研究者負責定義和編制方案中的不良反應事件(相關評價方法參考「獸醫合作腫瘤小組-不良事件的常見用語標準」(VCOG-CTCAE))。
病例編號D01-S06-E06
病例編號D01-S06-E06為一隻12歲的雄性英國老年牧羊犬。給藥前該犬心功能正常，觀察到腫瘤位於大右前肢肘部，病理切片診斷為非典型硬化性肥大細胞瘤。血液化驗的生化特徵顯示該犬的肝腎功能正常。
透過對目標病灶6次瘤內注射給藥(每次劑量0.5mL至1.1mL，平均0.8mL)。給藥前(第1天)腫瘤體積為15.71立方公分(cm3)，第6次給藥
後則為(第25天)為1.28cm3。根據治療期間電子游標卡尺測量數據的統計結果，腫瘤大小和體積隨時間顯著減小。目標病灶的反應率被獸醫評估為完全反應(CR)，目標腫瘤的大小減少了92%。這些結果也顯示在圖1及圖2A至2C中，表示本揭露的GWMC101將肥大細胞瘤的腫瘤體積縮小了92%。此外，透過第6次治療後第33天(第53天)的結論訪視發現，原發腫瘤部位已經癒合，沒有任何腫瘤跡象。
不良反應：
沒有觀察到噁心、嘔吐或炎症等常見副作用。此外，如下表1所示，治療期間和治療後肝腎功能穩定正常。
SV：篩選訪視(screening visit)
T1 to T6：第1次至第6次治療
CV：結論訪視(conclusion visist)
GPT：麩丙轉胺酶(glutamic pyruvic transaminase)
BUN：血液尿素氮(blood urea nitrogen)
* GPT的參考範圍為3U/L到100U/L。
** BUN的參考範圍為4.5U/L至30.5mg/dL。
結論
本揭露提供的醫藥組成物可以透過促進肥大細胞瘤的消融而有效治療肥大細胞瘤，從而改善個體的生活品質和臨床症狀。此外，在臨床試驗中未觀察到不良反應的顯著增加。
以上對本揭露的一些實施例進行了詳細說明，然而，本領域具通常知識者可以對所示實施例進行各種改動和變化，而不脫離本揭露的教導。該等修改和改變包含在發明的範圍內，如所附申請專利範圍所述。
Claims (20)
- 一種治療肥大細胞瘤的方法，包括向有其需要之個體投予有效量的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物包含苯磺醯胺(benzenesulfonamide)衍生物及其醫藥上可接受的載體，其中，該苯磺醯胺衍生物以下式(I)表示：
或其醫藥上可接受的鹽，其中，R1至R7獨立地選自由以下所組成之群組：H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環雜烷基(cycloheteroalkyl group)、胺基和鹵素，或R6和R7相互連接形成環，以及其中，R1至R7中的烷基、烷氧基、環烷基和環雜烷基以及環獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代。 - 如請求項1所述之方法，其中，該取代基選自由以下所組成之群組：苯基、鹵素、氧代、醚基、羥基、羧基、胺基、磺基及磺醯胺基。
- 如請求項1所述之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物為選自由所組成之群組：對甲苯磺醯胺(para-toluene sulfonamide,p-TSA)、鄰甲苯磺醯胺(ortho-toluene sulfonamide)、間甲苯磺醯胺(meta-toluene sulfonamide)、N-乙基-鄰-甲苯磺醯胺(N-ethyl-ortho-toluene sulfonamide)、N-乙基-對-甲苯磺醯胺(N-ethyl-para-toluene sulfonamide)、N-環己基-對-甲苯磺醯胺(N-cyclohexyl-para-toluene sulfonamide)、
及其任何組合。 - 如請求項1所述之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物為對甲苯磺醯胺、鄰甲苯磺醯胺或間甲苯磺醯胺。
- 如請求項1所述之方法，其中，該醫藥上可接受的載體為選自由以下所組成之群組的至少一者：填充劑、粘合劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、潤濕劑、生物相容性溶劑、滲透增強劑、表面活性劑、增稠劑、酸、調味劑、錯合劑及其任何組合。
- 如請求項1所述之方法，其中，該醫藥上可接受的載體為選自由以下所組成之群組的至少一者：伸烷基二醇(alkylene glycol)、癸二酸(sebacic acid)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)、乙醇及其任意組合。
- 如請求項6所述的方法，其中，該伸烷基二醇是選自由以下所組成之群組的至少一者：聚乙二醇(polyethylene glycol)、丙二醇、己二醇及其任意組合。
- 如請求項1所述之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物的含量為該醫藥組成物重量的1%至50%。
- 如請求項8所述之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物的含量為該醫藥組成物重量的20%至40%。
- 如請求項1所述之方法，其中，該醫藥組成物進一步包含1重量%至50重量%的聚乙二醇400、1重量%至10重量%的1,2-丙二醇、1重量%至10重量%的癸二酸，1重量%至20重量%的2-乙基-1,3-己二醇、0重量%至20重量%的二甲基亞碸及0重量%至20重量%的乙醇。
- 如請求項1所述之方法，其中，該投予導致該個體中的肥大細胞瘤消融。
- 如請求項1所述之方法，其中，該肥大細胞瘤為犬肥大細胞瘤、貓肥大細胞瘤、馬肥大細胞瘤、牛肥大細胞瘤或綿羊肥大細胞瘤。
- 如請求項1所述之方法，其中，該肥大細胞瘤為皮膚型肥大細胞瘤(cutaneous mast cell tumor)或內臟型肥大細胞瘤(visceral mast cell tumor)。
- 如請求項1所述之方法，其中，該個體選自囓齒類動物、鼠類、猴類、豚鼠、狗、貓、牛、羊、豬、馬、兔子還有人類。
- 如請求項1所述的方法，其中，該醫藥組成物中的苯磺醯胺衍生物以約33mg/天至約10,000mg/天的治療有效量投予該個體。
- 如請求項1所述之方法，其中，該醫藥組成物中的苯磺醯胺衍生物以約165mg/天至約3,300mg/天的治療量投予該個體。
- 如請求項1所述之方法，其中，該醫藥組成物中的苯磺醯胺衍生物以約330mg/天至約1,650mg/天的治療有效量投予該個體。
- 如請求項1所述之方法，其中，在治療期或治療週期期間，該醫藥組成物中的苯磺醯胺衍生物以約33mg至約26,400mg的治療有效量向投予該個體。
- 如請求項1所述之方法，其中，該醫藥組成物經由腫瘤內、靜脈內、皮下、皮內、口服、鞘內、腹膜內、鼻內、肌內、胸膜內、局部外用或由噴霧治療投予該個體。
- 如請求項1所述之方法，其中，該醫藥組成物的形式選自由以下所組成之群組：注射製劑(injection formulation)、乾粉(dry powder)、錠劑(tablet)、口服液(oral liquid)、片劑(flake)、膜劑(film)、含片(lozenge)、膠囊(capsule)、顆粒(granule)、丸劑(pill)、凝膠劑(gel)、洗劑(lotion)、油膏(oinment)、乳化劑(emulsifier)、糊劑(paste)、霜劑(cream)、滴眼劑(sys drop)及藥膏(salve)。
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202412750A true TW202412750A (zh) | 2024-04-01 |
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