TW202211913A

TW202211913A - 苯磺醯胺組成物於減少脂肪的用途

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Publication number: TW202211913A
Application number: TW110133594A
Authority: TW
Inventors: 吳舜祺; 林懋元; 陳帝蓉; 楊銓慶; 鍾南山; 涂起強
Original assignee: 共信醫藥科技股份有限公司
Priority date: 2020-09-24
Filing date: 2021-09-09
Publication date: 2022-04-01
Also published as: US11752160B2; WO2022066277A1; CA3196297A1; TWI788000B; US20220088038A1; CN116249524A; EP4216941A1; AU2021349772A1; KR20230107208A

Abstract

本揭露提供一種用於減少受試者體內脂肪的組成物，包括苯磺醯胺衍生物及其藥學上或美容上可接受的載體。另提供一種藉由向有需要的受試者投予該組成物以用於脂肪消融或脂肪分解的方法。亦提供藉由向有需要的受試者投予該組成物以預防或治療與脂肪蓄積相關的疾病或病症的方法。

Description

苯磺醯胺組成物於減少脂肪的用途

本揭露涉及用於減少脂肪的方法，並且具體地涉及於受試者體內脂肪消融或脂肪分解的方法。本揭露還涉及預防或治療與脂肪蓄積相關的疾病或病症的方法，特別是預防或治療肥胖症或脂肪瘤的方法。

對於注重體型的人來說，過量的脂肪一直是個問題。此外，隨著審美觀念的改變和對自我健康和體型標準的提高，人們不再單純追求減肥，而是更加注重減少局部脂肪或塑身，以達到更健康、更合適的體型。減肥和去除體內過量脂肪的一般方法多是藉由飲食控制或運動；然而，要達到預期並不容易，因為通常需要堅持不懈。此外，雖然人們有時可能在一定程度上達到減肥的目標，但大多數人並無法減少身體特定部位的脂肪，例如腰部、腹部、腿部、手臂、下巴和臉部。因此，目前逐漸流行藉由抽脂或消脂針來減少特定身體部位的脂肪。

抽脂整體來說屬於安全，但抽脂過程中仍可能對神經、血管以及其他身體組織造成嚴重損傷。此外，抽脂不可避免地存在因感染、大量出血、麻醉過度、脂肪栓塞和麻醉過敏所造成的致死風險，難以提前預防。全身麻醉的風險相對較高，除了麻醉本身帶來的風險外，由於全身肌肉完全放鬆，血管沒有任何肌肉加壓，如果抽脂過程抽取過量或時間過長，脂肪可能會位移到血管中而導致肺栓塞。又，當肌肉完全放鬆時，腹部會完全沒有張力，如果外科醫生手術時不夠留意，抽脂管可能會刺破腹部，造成腹部穿孔，甚至發生腹膜炎。同時，失血和血液循環也可能導致嚴重的問題。另外，抽脂後，身體會出現嚴重的淤青、發紅、水腫、疼痛、恢復期長(長達3個月至6個月以上)、以及抽脂部位不平整等情況難免會出現。因此，大多數想要改善體型或減少局部脂肪的消費者，最終會因為上述副作用、術後疼痛和風險而放棄。

除抽脂外，還有一些非手術的局部減脂藥物組成物或器械。

例如，市面上已有用於消脂針的溶脂注射液，其主要成分為天然磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine)和去氧膽酸鈉。這些主要成分與左旋肉鹼(L-carnitine)一起注射到皮下脂肪分布部位以溶解脂肪細胞，形成乳糜(即分解成更小的脂肪顆粒)，並引發治療區域的發炎反應。之後，巨噬細胞會藉由吸收將脂肪代謝物清除，然後通過淋巴管將它們輸送到肝臟，接著被分解成二氧化碳和水排出體外。然而，這些非手術的藥物組成物或器械雖然可以減少抽脂的一些副作用，但大部分效果不佳，並且會導致其他副作用，如周圍正常細胞壞死和周圍組織發炎，導致病灶或其周邊區域顯著的纖維化，或引起劇烈疼痛(Humphrey et al.,J.Am.Acad.Dermatol.,75：788-797,2016)。

脂肪瘤是一種皮膚良性腫瘤，它是由成熟的脂肪細胞過度增生所形成，通常具有柔軟和圓形的外觀，其最外層覆蓋有包含纖維束的薄纖維膜。在某些情況下，脂肪瘤伴隨著不同比例的血管、肌肉、軟骨、骨髓細胞、汗腺、胸腺、甲狀腺等的增生，脂肪瘤邊緣清晰且可以推移。通常，脂肪瘤見於皮膚下的軟組織層，如四肢或軀幹，但也有些生長於其他內臟器官，如胃腸壁、腹腔或筋膜。通常生長在軟組織層的脂肪瘤較少發生惡性病變。然而，如果脂肪瘤生長在內臟器官或後腹腔，則會突然擴大或邊緣變得不清晰，原因為其他病灶可能導致脂肪瘤發生惡性病變，或良性脂肪瘤可能轉變為惡性腫瘤。

眾所周知，孤立性脂肪瘤僅指一個脂肪瘤，而多發性脂肪瘤則是指兩個以上的脂肪瘤。患有脂肪瘤的人通常不會感到疼痛或發癢；但是，如果脂肪瘤生長在血管或神經密集的區域，由於血管的自然收縮或周圍神經和組織的壓迫，可能會導致明顯的壓痛。臨床上，小的脂肪瘤直徑可能只有一公分，而大的可能超過十公分。

脂肪瘤通常是由脂肪過度增生引起的，因此肥胖的人容易患上脂肪瘤。然而，脂肪瘤的發生並不一定與肥胖或飲食有關(例如，油膩的飲食和過多的脂肪攝入)。由於染色體的重組和突變，身體某些部位的脂肪細胞可能會異常增殖。一些脂肪瘤與遺傳高度相關，例如家族多發性脂肪瘤。在其他一些患者中，外傷癒合後脂肪組織可能受到異常刺激，導致原受傷部位脂肪瘤的產生。

由於脂肪瘤通常是良性的，除非引起局部疼痛而影響身體機能或生活品質，否則不需要緊急治療。如果懷疑脂肪瘤是惡性的，局部的疼痛將是無窮無盡的，且腫瘤會極大地影響容貌和生活，需要進一步就醫。目前，脂肪瘤通常藉由手術治療。如果脂肪瘤過大，可以先刺一個小孔，然後將脂肪瘤搗碎，再進一步擠出；此外，也可以透過抽脂來治療。然而，在脂肪瘤的治療中，仍存在脂肪瘤生長部位不適合或不能進行手術、手術副作用、術後疼痛或相關風險等問題，可能導致放棄治療。

迄今為止，還沒有含有與治療脂肪瘤相關的藥物組成物的產品。因此，仍有需求開發一種能夠局部減少受試者體內脂肪且副作用更低、穩定性更好、恢復期更短的藥物組成物。鑑於肥胖或脂肪瘤患者的高需求，開發一種能夠突破現有技術限制的脂肪消融或脂肪分解藥物組成物將是亟待解決的問題。

本揭露提供一種用於減少受試者體內脂肪的組成物，該組成物包含苯磺醯胺衍生物及其藥學上或美容上可接受的載體。

在本揭露的至少一個具體實施例中，該組成物引起受試者體內的脂肪消融或脂肪分解。

在本揭露的至少一個具體實施例中，該苯磺醯胺衍生物係由式(I)表示：

或其藥學上或美容上可接受的鹽，

其中，R₁至R₇係獨立地選自由下列所組成之群組：H、C₁至C₆直鏈或支鏈烷基、C₁至C₆直鏈或支鏈烷氧基、C₃至C₆環烷基、C₃至C₆環雜烷基、胺基和鹵素基團，或R₆和R₇相互連接形成環。

在本揭露的至少一個具體實施例中，R₁至R₇中該烷基、該烷氧基、該環烷基、該環雜烷基和該環係獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代。在本揭露的若干具體實施例中，該取代基選自由苯基、鹵素、側氧基、醚、羥基、羧基、胺基、磺基和磺醯胺基組成的群組。

在本揭露的至少一個具體實施例中，該苯磺醯胺衍生物或其藥學上或美容上可接受的鹽係選自由下列所組成群組之至少一者：對甲苯磺醯胺(para-toluene sulfonamide，p-TSA)、鄰甲苯磺醯胺、間甲苯磺醯胺、N-乙基-對甲苯磺醯胺、N-乙基-鄰甲苯磺醯胺、N-環己基-對甲苯磺醯胺、

、

、以及

本揭露還提供一種減少受試者體內脂肪的方法，包含向該受試者投予有效量的本揭露的組成物。

本揭露還提供一種用於預防或治療與脂肪蓄積相關的疾病或病症的方法，包含向有其需要的受試者投予有效量的本揭露的藥物組成物。

在本揭露的至少一個具體實施例中，與脂肪蓄積相關的該疾病或病症選自脂肪瘤、脂肪肉瘤、脂瘤病、脂膜炎、脂織炎、脂質營養不良、抽脂後脂肪沉積、阻塞型呼吸中止症、肥胖症、脂肪分布不均、代謝症候群或其任何組合。

圖1A至圖1F顯示注射對甲苯磺醯胺(圖1A、圖1C和圖1E)或生理鹽水(圖1B、圖1D和圖1F)的大鼠的脂肪組織的H&E染色(圖1A、圖1B、圖1C和圖1D)和馬森三色染色(圖1E和圖1F)，比例尺代表200μm。

圖2顯示以GWA101藥物治療的犬隻中，病灶(A)的浸潤性良性脂肪瘤(infiltrative benign lipoma)的體積變化。

圖3顯示以GWA101藥物治療的犬隻中，病灶(B)的浸潤性良性脂肪瘤的體積變化。

圖4A和圖4B顯示犬隻的病灶(A)和病灶(B)中浸潤性良性脂肪瘤電腦斷層掃描的結果。圖4A顯示在第一次投予GWA101藥物之前，對犬隻的病灶(A)和病灶(B)中浸潤性良性脂肪瘤電腦斷層掃描的結果。圖4B顯示在第8次投予GWA101後，總結訪視時對犬隻的病灶(A)和病灶(B)中浸潤性良性脂肪瘤電腦斷層掃描的結果。箭頭表示投予前後病灶(A)和病灶(B)電腦斷層掃描的變化。

圖5顯示以GWA101藥物治療的大隻的病灶中囊性良性脂肪瘤(cystic benign lipoma)的體積變化。

圖6A和圖6B顯示大隻的病灶中囊性良性脂肪瘤電腦斷層掃描的結果。圖6A顯示在第一次投予GWA101藥物之前，對犬隻的病灶中囊性良性脂肪瘤電腦斷層掃描的結果。圖6B顯示在第7次投予GWA101後，總結訪視時對犬隻的病灶中囊性良性脂肪瘤電腦斷層掃描的結果。箭頭表示投予前後病灶電腦斷層掃描的變化。

圖7為GWA101藥物治療犬隻的脂肪瘤病灶的皮膚外觀變化。

以下實施例用於舉例說明本揭露，所屬技術領域中具有通常知識者能夠基於本揭露的說明書而思及本揭露的其他優點。本揭露亦可以所述的不同實施例來實現或應用。對於不同的方面和應用，可能在不違背本揭露的範圍下，修改和/或改變用於實施本揭露的下述實施例。

應進一步注意，除非特意地且明確地侷限於一個指示物，否則如本說明書中所使用的單數形式「一(a)」、「一(an)」和「該(the)」包括複數指示物。除非上下文另有明確說明，否則術語「或」可與術語「和/或」互換使用。

本揭露提供用於減少受試者體內脂肪的組成物，其包含苯磺醯胺衍生物及其藥學上或美容上可接受的載體。

在本揭露的至少一個具體實施例中，苯磺醯胺衍生物由式(I)表示：

或其藥學上或美容上可接受的鹽，

其中，R₁至R₇獨立地選自由下列所組成的群組：H、C₁至C₆直鏈或支鏈烷基、C₁至C₆直鏈或支鏈烷氧基、C₃至C₆環烷基、C₃至C₆環雜烷基、胺基和鹵素基團，或R₆和R₇相互連接形成環。

在本揭露的至少一個具體實施例中，R₁至R₇中的烷基、烷氧基、環烷基、環雜烷基和環係獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代。在本揭露的若干具體實施例中，該取代基選自由苯基、鹵素、側氧基、醚、羥基、羧基、胺基、磺基和磺醯胺基所組成的群組。

在本揭露的至少一個具體實施例中，苯磺醯胺衍生物或其藥學上或美容上可接受的鹽選自由下列所組成群組的至少一者：對甲苯磺醯胺(p-TSA)、鄰甲苯磺醯胺、間甲苯磺醯胺、N-乙基-對甲苯磺醯胺、N-乙基-鄰甲苯磺醯胺、N-環己基-對甲苯磺醯胺、

、

以及

在本揭露的至少一個具體實施例中，該藥學上或美容上可接受的載體可為填充劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、調味劑、增稠劑、酸、生物相容性溶劑、表面活性劑、複合劑或其任何組合。

在本揭露的至少一個具體實施例中，該藥學上或美容上可接受的載體可為聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、烷二醇、丙二醇、癸二酸、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)、乙醇或其任何組合。烷二醇的實例包括，但不限於，2-乙基-1,3-己二醇和丙二醇。PEG的實例包括，但不限於，PEG-400。

在本揭露的至少一個具體實施例中，以重量計，苯磺醯胺衍生物的量為該組成物的約1%至約60%。例如，組成物中苯磺醯胺衍生物的量具有選自該組成物重量的1%、5%、10%、15%、20%和25%的下限，以及具有選自該組成物重量的60%、55%、50%、45%、40%和35%的上限。

在本揭露的至少一個具體實施例中，以重量計，該藥學上或美容上可接受的載體的量為該組成物的約25%至約99%。例如，組成物中該藥學上或美容上可接受的載體的量具有選自該組成物重量的25%、30%、35%和40%的下限，以及具有選自該組成物重量的99%、95%、90%、80%、70%和60%的上限。

在本揭露的至少一個具體實施例中，以重量計，該藥學上或美容上可接受的載體選自10%至40%的PEG、5%至10%的丙二醇、1%至5%的癸二酸、0%至15%的對甲苯磺酸、10%至20%的2-乙基-1,3-己二醇、0%至10%的二甲基亞碸及0%至20%的乙醇中的至少一者。

在本揭露的至少一個具體實施例中，該組成物調配成適合用於腸胃外給藥、注射、連續灌注、舌下給藥、皮下給藥、局部給藥或口服給藥的形式。例如，該組成物可以是，但不限於，注射劑、乾粉劑、片劑、口服液、薄片、膜劑、口含錠、膠囊、顆粒劑、藥丸、凝膠、乳液、軟膏、乳化劑、糊劑或霜劑。

本揭露還提供一種減少受試者體內脂肪的方法，包括向受試者投予有效量的本揭露的組成物。

如本文所使用，除非進一步限制，否則術語「減少脂肪(reducing fat)」、「減少脂肪(reduce fat)」或「脂肪減少(fat reduction)」是指減少脂肪的量、體積(volume)、大小、容積(bulk)、質量和/或密度。

在本揭露的至少一個具體實施例中，減少脂肪可以包括，但不限於，減少脂肪細胞的增殖、減少脂肪細胞的生存力、降低脂肪細胞的成熟、減少脂肪細胞的體積、造成脂肪細胞壞死，或去分化(dedifferentiating)脂肪細胞。在本揭露的至少一個具體實施例中，該方法引起受試者體內的脂肪消融(fat ablation)或脂肪分解(lipolysis)，這與受試者體內脂肪細胞增殖降低、脂肪細胞生存力降低或脂肪組織壞死有關。在本揭露的至少一個具體實施例中，該方法以大於或等於5%至 60%的比較量(例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或55%)減少受試者體內的脂肪。

在本揭露的至少一個具體實施例中，受試者可以是哺乳動物，例如小鼠、大鼠、犬、靈長類動物或人類。例如，該方法可以有效地治療因體脂過多或分布不均而患有肥胖症、脂肪分布不均或美容障礙的受試者。

如本文所使用，術語「脂肪分布不均(fat maldistribution)」是指受試者體內脂肪的不均勻或異常分布，例如，在其身體的一個或多個部分，例如面部(包括但不限於眶下區域、眶周圍區域或觀骨區域)、下巴、下顎、頸部、肩部、手臂、腋窩、胸膛、胸部、背部、腰部、腹部、胃部、臀部、陰阜、大腿、膝蓋、小腿、腿部、腳踝或其任何組合。受試者體內多餘脂肪的這種局部蓄積可能是由疾病或其他因素引起的，包括但不限於遺傳因素、環境因素、荷爾蒙狀況、飲食習慣或藥物副作用。脂肪分布不均可能同時存在或不存在例如肥胖等疾病。即使在沒有疾病的情況下，脂肪分布不均仍可能導致受試者的美容障礙或不良外觀。

在本揭露的至少一個具體實施例中，組成物可以藉由瘤內、靜脈內、皮下、皮內、鞘內、腹膜內、肌內、局部、口服、舌下或胸膜內投予受試者。在本揭露的至少一個具體實施例中，組成物可以局限或局部投予至受試者的脂肪沉積、腫瘤、肌肉、肌內間隙、皮下間隙、眼眶間隙、皮膚、病變或黏膜。例如，本揭露可以有效地治療受試者在面部(包括但不限於眶下區域、眶周圍區域或顴骨區域)、下巴、下顎、頸部、肩部、手臂、腋窩、胸膛、胸部、背部、腰部、腹部、胃部、臀部、陰阜、大腿、膝蓋、小腿、腿部、腳踝或其任何組合的突出或不期望的脂肪沉積。投予本揭露的組成物後，使用者的局部或全身脂肪減少。因此，本揭露不僅減輕受試者的重量，而且提供有效塑造受試者身體的塑身治療。在至少一個具體實施例中，本揭露的方法有效地消融受試者體內的脂肪，而不會引起傳統消脂針所帶來的嚴重副作用，例如纖維化、疼痛、局部發紅。

在本揭露的至少一個具體實施例中，該方法包含將組成物注射到受試者的注射部位。在本揭露的至少一個具體實施例中，注射部位為脂肪沉積部位或瘤內部位。

在本揭露的至少一個具體實施例中，組成物中的苯磺醯胺衍生物可以為約300mg至約26,400mg，例如300mg至7,000mg、或3,300mg至26,400mg的治療有效量投予受試者。在本揭露的至少一個具體實施例中，用於成人脂肪消融或脂肪分解的注射劑量可以在約300mg至7,000mg的對甲苯磺醯胺或其他苯磺醯胺衍生物的範圍內，例如330mg至6,600mg、495mg至3,300mg和660mg至1,650mg。

在本揭露的至少一個具體實施例中，組成物可以每週1至4次或每月1至3次投予受試者。

在本揭露的至少一個具體實施例中，可以將組成物投予受試者達1至4週的治療期或1至6個月的治療期。

本揭露提供組成物在製備用於減少受試者體內脂肪的藥物的用途，其中該組成物包含本揭露的苯磺醯胺衍生物及其藥學上或美容上可接受的載體。

本揭露還提供治療與脂肪蓄積相關的疾病或病症的方法，包括向有需要的受試者投予治療有效量的本揭露的藥物組成物。

在本揭露的至少一個具體實施例中，與脂肪蓄積相關的疾病或病症可以是脂肪瘤、脂肪肉瘤、脂瘤病(例如，家族多發性脂瘤病)、脂膜炎、脂織炎、脂質營養不良(例如，鄧寧型脂質營養不良(Dunning-type lipodystrophy))、抽脂後脂肪沉積、阻塞型呼吸中止症、肥胖症、脂肪分布不均、代謝症候群或其任何組合。

如本文所使用，術語「脂肪瘤」是指由脂肪組織中的脂肪細胞組成的良性腫瘤。脂肪瘤幾乎可以發生在受試者身體的任何部位，但經常發生在受試者的頸部、手臂、軀幹、大腿或腋窩。脂肪瘤的類型包括，但不限於，浸潤性脂肪瘤、囊性良性脂肪瘤、淺表皮下脂肪瘤、血管脂肪瘤、肌內脂肪瘤、血管脂肪平滑肌瘤、神經纖維脂肪瘤、良性脂肪母細胞瘤、多形性脂肪瘤、軟骨樣脂肪瘤、梭形細胞脂肪瘤、皮內梭形細胞脂肪瘤、腱鞘、神經或滑膜脂肪瘤和蟄伏脂瘤(hibernoma)。浸潤性脂肪瘤雖屬於良性腫瘤，但局部侵襲性強，術後復發率高。脂肪瘤惡性轉化為脂肪肉瘤是不常見的，然而，惡性轉化可見於骨脂肪瘤和腎脂肪瘤中。

在本揭露的至少一個具體實施例中，該藥物組成物可藉由觸發受試者體內的脂肪消融或脂肪分解，用以治療與脂肪蓄積相關的疾病或病症。在本揭露的至少一個具體實施例中，脂肪消融的注射劑量為0.4mL至10mL(約132mg至3,300mg的對甲苯磺醯胺或其他苯磺醯胺衍生物)。

在本揭露的至少一個具體實施例中，該藥物組成物可以直接注射到脂肪瘤或脂肪肉瘤中，也可以注射到脂肪瘤或脂肪肉瘤的周圍。在本揭露的至少一個具體實施例中，可以根據治療情況按比例增加或減少劑量。在本揭露的至少一個具體實施例中，藥物組成物的投予可以每天1至4次、每週1至4次或每月1至3次。在本揭露的至少一個具體實施例中，投予可以持續直到脂肪瘤或脂肪肉瘤縮小5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%(按體積或重量計)，或直到脂肪瘤或脂肪肉瘤完全消除。

本揭露還提供藥物組成物在製備用於治療與脂肪蓄積相關的疾病或病症的藥物的用途，其中該藥物組成物包含本揭露的苯磺醯胺衍生物及其藥學上可接受的載體。

以下進一步證明本揭露的功效的具體實施方式，但不限制本揭露的範圍。

實施例

本揭露藉由以下實施例進一步描述。然而，這些實施例僅是對本揭露的說明，絕不限制本揭露的範圍和含義。實際上，在閱讀本說明書後，針對本揭露的許多修改和變化對於所屬技術領域中具有通常知識者來說將是顯而易見的，並且可以在不脫離其範圍的情況下做出。

製備例

苯磺醯胺藥物組成物(GWA-101)：

本揭露組成物的製備包括以下過程：按指定比例加入溶劑和佐劑並混合；在攪拌下將混合物加熱到80℃至110℃以形成澄清油狀液體；邊攪拌邊逐漸加入磺胺藥物直至完全溶解；過濾並冷卻混合物以獲得油狀液體形式的本揭露的組成物(GWA-101)。

本揭露還提供GWA-101作為促進受試者體內脂肪消融或脂肪分解的藥物的用途。

經動物試驗證實，本揭露的藥物組成物可促進大鼠正常脂肪組織的消融或脂肪分解作用。臨床試驗進一步證實，本揭露的藥物組成物可以改善脂肪增生的脂肪瘤個體的臨床症狀，從而獲得更好的生活品質。

本揭露中所公開的脂肪消融或脂肪分解的功效藉由以下動物試驗和臨床試驗進行評估。

實施例1：

建立大鼠脂肪消融模型，藉由手術切口暴露大鼠後肢的帶蒂(pedicled)腹股溝脂肪墊。進一步地，將0.4mL GWA101(約132mg對甲苯磺醯胺)和0.4mL生理鹽水分別直接注射到大鼠的右側脂肪塊和左側脂肪塊中。完成脂肪組織注射後，縫合切口。處置後4天，犧牲大鼠並取樣用於病理切片。蘇木精伊紅(H&E)染色法用於確定脂肪組織的壞死和發炎程度，馬森三色染色法(Masson’s trichrome staining)用於確定脂肪組織的纖維化程度。

大鼠脂肪消融模型的實驗結果(參考下表1和圖1A至圖1F)。

病理切片結果委託公正的第三方獸醫進行單盲解讀。結果顯示，與生理鹽水組輕度壞死相比，GWA101藥物注射組引起明顯的脂肪組織大面積壞死(參見圖1A和圖1B中的箭頭)，並引起更高的免疫細胞浸潤和輕微纖維化。從結果可以看出，GWA101藥物注射能有效消融局部脂肪組織並誘發局部發炎。

值得注意的是，過去的磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PPC)消脂針雖然可以有效消融脂肪，但容易引起組織纖維化(此前報導平均在25%至75%之間)，而GWA101藥物注射後，平均纖維化程度小於1%，顯示其具有降低纖維化副作用的顯著優勢。

表1

實施例2：

臨床試驗中的病例於2020年4月在台灣台北的Wellcare Vet進行。

對象動物：犬

患犬名稱：大妹

犬隻品種：混種

性別：母

年齡：15歲

重量：16公斤至17公斤

診斷：右側肩胛骨至背部的浸潤性良性脂肪瘤

治療前處置：無醫療處置

脂肪瘤病史：2020年3月16日確診為浸潤性良性脂肪瘤，特徵為輕微至輕度脂膜炎和脂織炎，且高度懷疑為浸潤性脂肪瘤。

在此病例中，脂肪組織類型周圍存在多灶性肌肉或纖維化組織。極小量至輕微的發炎細胞浸潤，顯示可能為良性脂肪增生。

收案標準為：(A)犬隻大於或等於1歲；(B)犬隻經細胞學或組織病理學診斷為脂肪瘤；(C)試驗獸醫評估該犬隻不適合手術切除脂肪瘤；(D)犬隻至少有一處直徑大於1cm的可測量病灶；(E)試驗獸醫評估該犬隻的預期壽命超過3個月；(F)飼主能夠理解並遵守實驗程序，且願意簽署知情同意書。

排除標準為：(A)犬隻在進入試驗前4週內接受過全身化療；(B)犬隻在進入試驗前4週內接受過放射治療；(C)犬隻在進入試驗前4週內接受過重大手術(例如，不允許開胸，但允許進行活體採檢等非侵入性手術)；(D)大隻在進入本試驗前4週內或本試驗期間接受任何其他實驗藥物、生物製劑、醫用材料或其他抗腫瘤治療(如免疫調節劑、放療)；(E)犬隻進入試驗前，血液檢查有以下異常值：a.血紅蛋白<6.0g/dL；嗜中性球絕對計數(absolute neutrophil count，ANC)<1,500/μL；c.白蛋白<1.5g/dL；d.總膽紅素<2mg/dL；e.丙胺酸胺基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天冬胺酸胺基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)>5×正常上限(upper normal limit，UNL)；f.根據國際腎臟利益協會(the International Renal Interest Society，IRIS)，慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)>3期；(F)犬隻患有任何其他嚴重疾病，如感染、不受控制的糖尿病、慢性退行性瓣膜病(chronic degenerative valve disease，CDVD，一種心臟病)C期、胃潰瘍、嚴重的自體免疫性疾病，並且試驗獸醫評估後限制動物參加本次試驗；(G)已知或懷疑犬隻對任何對甲苯磺醯胺類藥物中所含的成分有過敏反應；(H)試驗獸醫診斷該犬隻病灶被重要血管阻塞，難以進行瘤內注射；(I)犬隻懷孕；(J)試驗獸醫認定犬隻不適合參加本試驗。

符合下列標準之一者，應退出臨床試驗：(A)撤回知情同意書；(B)犬隻接受本次試驗禁止的治療；(C)在評估任何病理特徵、臨床不良事件或動物狀況的任何變化後，試驗獸醫認定犬隻繼續參加試驗不是最有利的情況；(D)犬隻在治療期間懷孕或被其飼主或試驗獸醫懷疑懷孕；(E)犬隻出現國際腫瘤組織不良事件(Veterinary Cooperative Oncology Group-Common Terminology Criteria for Adverse Events，VCOG-CTCAE)規定的3級或以上不良事件，並且該不良事件在7天內不能恢復到1級，或在犬隻中減少劑量2次後仍發生3級或以上不良事件；(F)有疾病進展或惡化的徵象和症狀(惡化評估基於獸醫合作腫瘤學組織-實體瘤反應評估標準v1.0(VCOG-RECIST v1.0))；(G)死亡；(H)無法後續追踪；以及(I)違反試驗計劃。

治療方法：

在第1、6、8、13、15、20、22、28天對受試動物瘤內注射3.4、1.8、4.0、4.5、4.5、4.5、3.0、3.0mL的GWA101藥物(每次約594至1,485mg對甲苯磺醯胺)。注射以單點、多點(4至5點)瘤內注射方式進行。

反應評估標準：

在每次給藥前進行電子游標卡尺測量，在首次給藥前和總結訪視時進行電腦斷層掃描(CT)。完全反應(complete response，CR)是指可測量或可評估的病灶完全消失，並且超過4週沒有新病灶出現。部分反應(partial response，PR)是指可測量或可評估的病灶縮小大於或等於30%，並且超過4週沒有新病灶出現。病情穩定(stable disease，SD)是指可測量或可評估的病灶縮小小於或等於30%或擴大小於或等於20%。疾病進展(disease progression，DP)是指可測量或可評估的病灶擴大大於或等於20%，或其他病灶惡化、出現新病灶。

安全性評估：

在試驗期間進行安全性評估時，試驗相關研究人員負責定義和編制方案中的不良事件(評估方法參見《獸醫合作腫瘤學組織-不良事件通用術語標準(VCOG-CTCAE)。

以下為實施例2中脂肪瘤的治療結果

中期功效(用電子游標卡尺測量)：

關於病灶(A)，其測量範圍位於犬隻的右肩胛骨的浸潤性脂肪瘤。投予GWA101藥物8次後，脂肪瘤的體積發生變化。脂肪瘤的體積於治療前為91.80cm³，第8次投予前為89.31cm³，評估訪視時(第8次投予後7週)為24.41cm³。比較首次投予前的脂肪瘤體積與評估訪視時的體積，可測量或可評估的病灶縮小73.4%，結果為部分反應(PR)(參考下表2和圖2)。

表2

對於病灶(B)，其測量範圍位於大隻背部的浸潤性脂肪瘤。投予GWA101藥物8次後，脂肪瘤的體積發生變化。脂肪瘤於治療前的體積為135.00cm³，第8次投予前為65.66cm³，評估訪視時(第8次投予後7週)為0.14cm³。比較首次投予前的脂肪瘤體積與評估訪視時的體積相比，可測量或可評估的病灶縮小99.9%，結果為部分反應(PR)(參考下表3和圖3)。

表3

中期功效(電腦斷層掃描)：

對於病灶(A+B)，其測量範圍位於犬隻的右肩胛骨和背部的浸潤性脂肪瘤。

第一次投予前電腦斷層掃描結果如下：在右側頸部區域，從水平方向發現一個巨大、均質、減脂、囊性的縱向腫塊(寬：5.40cm、高：8.50cm、長：22.20cm)，且具有中央多處局部模糊區域，介於右側前鋸肌和頸縱肌之間。腫塊末端浸潤右側縱肌和菱形肌(圖4A)。

總結訪視時電腦斷層掃描結果如下：右側頸部及右側前鋸肌與頸縱肌之間發現大量均勻脂肪減少、低增強、囊性的縱向腫塊，且具有中央多處局部模糊區域(寬：5.26cm、高：8.20cm、長：21.50cm)。腫塊滲入右側縱肌和菱形肌(圖4B)。

根據上述電腦斷層掃描結果，浸潤性脂肪瘤體積略有縮小，治療後脂肪瘤內部有大量脂肪流失。

不良反應：

沒有觀察到常見的副作用，如疼痛、噁心、嘔吐或局部發紅和發炎。治療期間及治療後肝腎功能穩定正常。

本實施例結論：

本揭露的藥物組成物可以減少或消融脂肪，從而改善患有脂肪瘤的犬隻的生活品質和臨床症狀。此外，在臨床試驗中沒有觀察到不良反應的顯著增加。

實施例3：

臨床試驗中的病例於2020年3月在台灣台北的Wellcare Vet進行。

對象動物：犬

大隻品種：拉不拉多

性別：母

年齡：14歲

重量：34公斤至36公斤

診斷：位於犬隻右側肩胛骨的囊性良性脂肪瘤。

治療前的處置：無醫療處置。

脂肪瘤病史：2020年3月10日確診為良性脂肪瘤，特徵為皮下脂肪組織。

於本病例中，脂肪瘤有黏液瘤樣間質和肺梭形細胞，懷疑為黏液瘤或黏液肉瘤。

本次臨床試驗的收案標準、排除標準、退出標準與實施例2相同。

治療方法：

在第1、3、5、8、10、12和15天以瘤內注射向大隻投予5.2mL的GWA101藥物(每次約1,716mg對甲苯磺醯胺)。注射以單次、多點(4到5點)瘤內注射方式進行。

反應評估標準和不良反應標準與實施例2相同。以下為實施例3脂肪瘤的治療結果。

中期功效(用電子游標卡尺測量)：

病灶的測量範圍為靠近肩胛骨的脂肪瘤。GWA101藥物投予7次後，脂肪瘤體積發生變化。脂肪瘤於治療前的體積為1,122cm³，第7次投予前為393cm³，評估訪視時(第7次投予後4週)為175cm³。比較首次投予前的脂肪瘤體積與評估訪視時的體積，可測量或可評估的病灶縮小84.4%，結果為部分反應(PR)(參考下表4和圖5)。

表4

中期功效(電腦斷層掃描)：

病灶的測量範圍為靠近大肩胛骨的脂肪瘤。

第一次投予前電腦斷層掃描結果如下：發現一個巨大、異質性、減脂的皮下腫塊(寬：12cm、高：9cm、長：17cm)，中央軟組織呈條紋狀，以及其浸潤區域為從水平右頸部到肩胛骨(參見圖6A)。

總結訪視時電腦斷層掃描結果如下：在右頸部到肩胛骨的水平範圍內發現一個巨大、異質性、減脂的皮下腫塊(寬：12.60cm、高：10.64cm、長：16.08cm)，其中央條紋狀軟組織疑似壞死萎縮，且周圍邊緣模糊(參見圖6B)。

根據上述電腦斷層掃描的結果，脂肪瘤的體積幾乎沒有變化。然而，條狀軟組織壞死和萎縮的面積增加，其邊緣出現模糊的邊界。

中期功效(外觀變化)：

投予GWA101藥物7次後，該犬隻脂肪瘤病灶處的皮膚發生明顯變化，從緊繃無法拉起，到大面積鬆弛、能夠拉起(圖7)。

不良反應：

本實施例結論：

本揭露的藥物組成物可以消融脂肪並改善患有脂肪瘤的犬隻的生活品質和臨床症狀。此外，在臨床試驗中沒有觀察到不良反應的顯著增加。

本揭露已經使用例示性實施例描述。然而，應理解，本揭露的範圍不限於所揭露的具體實施例。相反地，其意圖在涵蓋各種修飾和類似的重組。因此，申請專利範圍應當與最廣泛的解釋相一致，以含蓋所有此等修飾和類似的重組。

Claims

一種組成物於製備減少有其需要的受試者體內脂肪的藥物的用途，包括投予該受試者有效量的該組成物，其中，該組成物包含苯磺醯胺衍生物及其藥學上或美容上可接受的載體，以及

其中，該苯磺醯胺衍生物係由式(I)表示：

或其藥學上或美容上可接受的鹽，

其中，R₁至R₇係獨立地選自由下列所組成之群組：H、C₁至C₆直鏈或支鏈烷基、C₁至C₆直鏈或支鏈烷氧基、C₃至C₆環烷基、C₃至C₆環雜烷基、胺基和鹵素基團，或R₆和R₇相互連接形成環，以及

其中，R₁至R₇中該烷基、該烷氧基、該環烷基、該環雜烷基和該環係獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代。
如請求項1所述之用途，其中，該取代基係選自由苯基、鹵素、側氧基、醚、羥基、羧基、胺基、磺基和磺醯胺基組成的群組中的至少一者。
如請求項1所述之用途，其中，該苯磺醯胺衍生物或其藥學上或美容上可接受的鹽係選自由下列所組成群組之至少一者：對甲苯磺醯胺、鄰甲苯磺醯胺、間甲苯磺醯胺、N-乙基-對甲苯磺醯胺、N-乙基-鄰甲苯磺醯胺、N-環己基-對甲苯磺醯胺、

以及
。
如請求項1所述之用途，其中，該組成物引起該受試者體內的脂肪消融或脂肪分解。
如請求項1所述之用途，其中，該藥學上或美容上可接受的載體係選自由聚乙二醇、烷二醇、丙二醇、癸二酸、二甲基亞碸、乙醇及其任何組合所組成之群組中的至少一者。
如請求項1所述之用途，其中，以重量計，該組成物還包含10%至40%的聚乙二醇、5%至10%的丙二醇、1%至5%的癸二酸、0%至15%的對甲苯磺酸、10%至20%的2-乙基-1,3-己二醇、0%至10%的二甲基亞碸及0%至20%的無水乙醇中的至少一者。
如請求項1所述之用途，其中，以重量計，該苯磺醯胺衍生物係以1%至60%的量存在。
如請求項1所述之用途，其中，該組成物為選自由以下所組成群組的形式：注射劑、乾粉劑、片劑、口服液、薄片、膜劑、口含錠、膠囊、顆粒劑、藥丸、凝膠、乳液、軟膏、乳化劑、糊劑和霜劑。
如請求項1所述之用途，其中，該組成物藉由瘤內、靜脈內、皮下、皮內、鞘內、腹膜內、肌肉內、局部、口服、舌下或胸膜內投予該受試者。
如請求項1所述之用途，其中，投予該受試者的該有效量係每天約100mg至約26,400mg。
如請求項1所述之用途，其中，投予該受試者的該有效量係每天約300mg至約7,000mg。
如請求項1所述之用途，其中，該組成物係以每天1至4次、每周1至4次、或每月1至3次投予該受試者。
如請求項1所述之用途，進一步包含預防或治療該受試者的與脂肪蓄積相關的疾病或病症。
如請求項13所述之用途，其中，該與脂肪蓄積相關的疾病或病症係選自由脂肪瘤、脂肪肉瘤、脂瘤病、脂膜炎、脂織炎、脂質營養不良、抽脂後脂肪沉積、阻塞型呼吸中止症、肥胖、脂肪分布不均、代謝症候群及其任何組合所組成之群組中的至少一者。
如請求項14所述之用途，其中，該與脂肪蓄積相關的疾病或病症係選自由肥胖、脂肪分布不均、脂肪瘤及其任何組合所組成之群組中的至少一者。