CN114796176A - 一种用于治疗皮肤疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗皮肤疾病的药物组合物及其制备方法，用于治疗皮肤疾病，尤其用于治疗痤疮或银屑病。本发明的优点在于发现了一种治疗玫瑰痤疮及银屑病等皮肤性疾病的潜在新药(鼠尾草酸)，由鼠尾草酸制备而成的药物组合物在治疗皮肤疾病时有显著效果，且本发明组合物所采用的为低廉无毒的纯中药提取物，不仅安全有效，且易于产业化生产，后能取得更好的经济收益和社会效益。

Description

一种用于治疗皮肤疾病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物组合物领域，具体为一种含有鼠尾草酸的药物组合物，用于治疗皮肤疾病，尤其用于治疗痤疮或银屑病。

背景技术

痤疮俗称“青春痘”，又叫“面疱”、“粉刺”、“酒刺”或“暗疮”等，是一种好发于面部隆凸部位的皮肤性疾病，是由于毛囊及皮脂腺阻塞，发炎所引发的一种慢性炎症性皮肤病，也是美容皮肤科的最常见的病种之一。通常好发于面部、颈部、胸背部、肩膀和上臂。临床以白头粉刺、黑头粉刺、炎性丘疹、脓疱、结节、囊肿等为主要表现。这种疾病青春期多见，但也不完全受年龄阶段的限制，从儿童到成人，几乎所有年龄段的人都可以发病。以红斑、丘疹、水泡、糜烂、浸出、瘙痒和反复发作为主要特点，皮损具有多行损害，影响美观。患者不仅难耐瘙痒及疼痛，还将忍受由此带来的皮肤外形受损的心理痛苦。

现市场上治疗痤疮的化学药主要用抗生素，以抗菌消炎为主，但有些药物含有四环霉素。如果长期服用，无形中会加重肝、肾的负担，对孕妇尤其有禁忌。目前较常用的专用药为阿达帕林和复方醋酸环丙酮片等，但这些药具有很大的副作用，可能诱发其他皮肤性疾病。

银屑病俗称牛皮藓，全身均可发病，以四肢，头皮较常见，临床表现为红斑，鳞屑，是一种病程较长，易复发甚至难以治愈的慢病皮肤病，因其发病原因复杂，目前也没有明确的发病机制和治疗方案，现有的技术主要是外用糖皮质激素或免疫抑制剂，内服甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂以及物理疗法对症治疗，耐受性较差且停药后症状加重。

故现有治疗痤疮及银屑病等皮肤疾病的传统药物与方法存在以下缺点或不足：

1、现有的治疗药物中没有一种可以更好的治疗玫瑰痤疮及银屑病等皮肤疾病的潜在新药，导致治疗比较困难；

2、传统的药物没有可以有效改善小鼠皮损组织的炎症细胞浸润及皮肤中炎症因子(如TNF-α、IL-6、IL-1β等)的水平的功效；

3、传统的方法没有可以更好的治疗玫瑰痤疮和银屑病的一种新的治疗手段，导致治疗或减轻效果较差且具有一定副作用。

因此，急需要新的、有效的、有针对性且方便的药物来减轻上述皮肤性疾病的症状和体征，为患者提供更广泛的治疗。而我国传统中医在皮肤疾病治疗方面积累了非常丰富的经验，本发明人经过反复试验发现，由鼠尾草酸制备而成的药物组合物在治疗皮肤疾病时有显著效果，且本发明组合物所采用的为低廉无毒的纯中药提取物，不仅安全有效，且易于产业化生产，后能取得更好的经济收益和社会效益。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗皮肤疾病的药物组合物及其制备方法，尤其用于痤疮和银屑病。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明所述药物组合物由活性成份鼠尾草酸和必要药用辅料组成；

为了达到较佳的治疗效果，优选的，所述药物组合物由0.5～10％活性成份鼠尾草酸和90～99.5％必要药用辅料组成；

为了使治疗效果达到更佳效果，更优选的，所述药物组合物由1～5％活性成份鼠尾草酸和95～99％必要药用辅料组成。

为了使治疗效果达到最佳效果，最佳的，所述药物组合物由2％活性成份鼠尾草酸和98％必要药用辅料组成。

本发明所述药物组合物是外用制剂；所述的外用制剂是搽剂、乳膏剂、喷雾剂、凝胶剂和洗剂等任何一种外用剂型。即本发明药物的活性成分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如润滑剂、粘合剂等，并以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用外用剂型，如散剂、洗剂、软膏剂、喷雾剂、凝胶剂和乳膏剂等。

优选的，所述外用制剂是乳膏剂。

本发明的另一目的旨在提供一种制备治疗痤疮或银屑病药用乳膏剂的方法，本发明所涉及的乳膏剂的制备方法如下：

称取鼠尾草酸粉末适量溶于无水乙醇中，再加入适量医用凡士林室温下充分混匀，制成0.5～10％鼠尾草酸乳膏，于2～8℃保存。

较优选的，本发明所述乳膏剂是由下述方法制备的：

称取鼠尾草酸粉末20g溶于无水乙醇500ml中，再加入1000g医用凡士林室温下充分混匀，制成鼠尾草酸乳膏1000支，于2～8℃保存。

本发明的另一目的旨在提供一种由上述制备方法得到的药物组合物是在制备治疗痤疮或银屑病药物中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1.本发明由鼠尾草酸制备而成的药物组合物在治疗皮肤疾病时有显著效果，且本发明组合物所采用的为低廉无毒的纯中药提取物，不仅安全有效，且易于产业化生产，后能取得更好的经济收益和社会效益。

2.本发明的鼠尾草酸是一种治疗玫瑰痤疮及银屑病等皮肤疾病的潜在新药，其有效成分不同于现有的抗炎药物，涉及天然小分子化合物领域，鼠尾草酸在治疗皮肤疾病尤其是玫瑰痤疮及银屑病中的应用更好。

附图说明

图1为本发明试验例1中的鼠尾草酸缓解玫瑰痤疮样小鼠表型；

图2为本发明试验例1中的鼠尾草酸缓解银屑病样小鼠表型；

图3为本发明试验例1中的鼠尾草酸抑制玫瑰痤疮样及银屑病样小鼠皮损处炎症细胞浸润；

图4为本发明的试验例2临床实施案例效果图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

试验例1、本发明在治疗改善玫瑰痤疮样及银屑病表型的动物的应用

一、实验方法

购买7周龄BALB/C雌鼠，用鼠尾草酸每天以20mg/kg腹腔注射，连续4天，在第2天小鼠背部皮肤剃毛，第3－4天给予背部皮肤皮内注射LL37多肽，一天两次，间隔12h以诱导玫瑰痤疮样表型。鼠尾草酸改善玫瑰痤疮样表型的动物模型构建进行之后进行鼠尾草酸改善银屑病样表型的动物模型构建，即购买7周龄BALB/C雌鼠，用鼠尾草酸每天以20mg/kg腹腔注射，连续9天。在第2天小鼠背部皮肤剃毛，第3-9天给予背部皮肤涂抹咪喹莫特软膏以诱导银屑病样表型，造模结束后剪取小鼠背部皮损，分为三部分，分别进行福尔马林固定48h后，梯度脱水石蜡包埋，切成5μm厚，切片用苏木精和伊红(H&E)染色，并在标准光学显微镜下观察它们的组织形态学；在室温下用4％多聚甲醛固定30分钟，30％蔗糖脱水过夜，冰冻包埋后8mm冷冻切片，切片室温用多聚甲醛固定10分钟，并用5％驴血清和0.2％Triton X在室温下封闭持续1小时，用抗CD4、F4/80在4℃下处理过夜，用donkey-anti RAT/Rabbit 488标记抗体常温染色1h，使用Zeiss Axio Scope A1捕获图像；液氮速冻，使用TRIzol试剂(Invitrogen Life Technologies，USA)皮损组织中分离总RNA，将1μg RNA转录成cDNA，q-PCR检测炎症相关分子。

二、试验结果

结果如图1-2所示。

图1为鼠尾草酸缓解玫瑰痤疮样小鼠表型，图1-A为小鼠背部剃毛后，将LL37皮内注射至背部皮肤，诱导玫瑰痤疮样红斑表型，通过腹腔注射鼠尾草酸预处理；图1-B为玫瑰痤疮皮损处皮肤H&E染色分析；图1-C为q-PCR法检测小鼠皮损中Tnf-α、Il-1β和Il-6的表达水平。

图2为鼠尾草酸缓解银屑病样小鼠表型，图2-A小鼠背部剃毛后，将IMQ涂抹至背部皮肤，诱导银屑病样表型，通过腹腔注射鼠尾草酸预处理；图2-B银屑病皮损处皮肤H&E染色分析；图2-C q-PCR法检测小鼠皮损中Ccl3、Il-1β和Il-6的表达水平。

由图1可知，鼠尾草酸显著减弱了LL37诱导的玫瑰痤疮样红斑，组织学分析显示，鼠尾草酸治疗改善了玫瑰痤疮样皮损中的炎症细胞浸润；大量研究表明，玫瑰痤疮中促炎细胞因子及趋化因子显著上调，但这在小鼠背部皮损中可鼠尾草酸治疗所抑制，因此，这些结果表明鼠尾草酸改善了LL37诱导的小鼠玫瑰痤疮样炎症表型。

同样，由图2可知，咪喹莫特造模小鼠的银屑病样皮损从第3天开始出现，第7天最严重，包括红斑、皮肤增厚和脱屑，鼠尾草酸预处理2天可以显著改善PASI评分，症状逐渐缓解，出现的红斑、鳞片、浸润和PASI评分比IMQ单独处理的相应时间的小鼠轻，H&E染色显示IMQ处理小鼠的典型组织学变化，特征为角化不全、基层细胞增多和炎性细胞浸润，相比之下，在鼠尾草酸治疗小鼠中，这些症状得到缓解，RT-PCR结果显示，在IMQ诱导的银屑病小鼠中，Il-6、Il-1β和Ccl3的表达显著升高，而鼠尾草酸显著缓解了这些炎症因子的表达升高。

综上所述，鼠尾草酸是一种治疗玫瑰痤疮及银屑病等皮肤疾病的良药，本发明药物组合物具有治疗痤疮及银屑病等皮肤疾病的效果。

试验例2、本发明临床试验一

性别：男，年龄：48岁，诊断：中重度斑块型银屑病，口服：伊巴斯汀(20mg qd)、白芍总苷(0.6g tid)、银屑胶囊(4片tid)，外用：莫米松，bid，使用本发明实施例1所得乳膏剂，将乳膏均匀的涂抹于银屑病患者皮损处，用药三天，对照使用凡士林，效果非常显著。详见图4。

试验例3、本发明临床试验二

为了验证本发明组合物在制备治疗痤疮药物的应用，本发明人在中南大学湘雅附属三医院进行临床小试，具体情况如下：

一、病例选择

全部病例均为在门诊被诊断为痤疮的成年患者，在1周内未口服或外用过抗生素或皮质类固醇激素，并同意接受此疗法者。孕妇和有严重全身性疾患者及因故不能完成本治疗疗程者除外。

二、病例概况

此次临床试验均按以下诊断标准进行病症选择，共选择120例患者，其中男患者62例，女患者58例。年龄为13～30岁，平均20.9岁。

诊断标准：

A、初期在毛囊口呈现米粒大小的红色丘疹，亦可演变为脓疱，此后可形成硬结样的白头粉刺或黑头粉刺，严重病例可形成硬结性囊肿；

B、多发于男女青年青春期，分布于面部及胸背部，常伴有皮脂溢出；

C、多有饮食不节、过食肥甘厚腻或外邪等诱发；

D、女性多伴有月经不调。

三、资料均衡性检验

将上述病例随机分为2组，即治疗组和对照组。每组各60例。两组患者在性别、年龄、病程、病期和痤疮分布等方面差异无显著性，具有可比性。

四、研究方法

随机、对照研究。并按下述疗效标准进行统计研究结果。

疗效标准：

1、痊愈：皮损消退率≥95％，或仅遗留少许色素沉着，症状消失；

2、显效：皮损大部分消退，消退率70-95％，症状明显减轻；

3、有效：皮损大部分消退，消退率50-70％，症状有所改善；

4、无效：皮损消退不明显或者加重，消退率＜50％，症状未见变化。

五、治疗方法

治疗组患者给予本发明乳膏剂(实施例1)，每天3次，每次适量，外涂患处，1周为1个疗程。对照组患者给予阿达帕林凝胶剂(法国高德美制药公司生产)，每天3次，每次适量，外涂患处，1周为1个疗程。治疗期间两组患者均不再使用其他任何药物。

六、结果

2、治疗组与对照组临床疗效比较情况见表一。

表一、治疗组与对照组临床疗效比较表

(P<0.01，差异有非常显著性)

从上表可以看出，本发明的治愈率达60％，有效率达92％，对照组的治愈率46.5％，有效率达83.2％，说明本发明治愈率明显高于对照组，且效果显著。

2、不良反应情况

治疗组中尚未发现有明显不良反应者，对照组中16例出现不同程度出现显著的发红、脱屑或皮肤不适。

经临床验证，本发明药物组合物在治疗痤疮方面有显著疗效。

试验例4、本发明临床试验三

为了验证本发明组合物在制备治疗玫瑰痤疮药物的应用，本发明人在中南大学湘雅附属医院进行临床小试，具体情况如下：

一、入选标准：被两位临床医生诊断为红斑毛细血管扩张型和丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者(红斑评分为3分及以上)，并自愿签署知情同意书。

二、病例概况

此次临床试验均按以下诊断标准进行病症选择，共选择100例患者，年龄为18～65岁，平均32.9岁。

排除标准：

凡是符合以下状况之一的受试者，都不能入选试验：

1、年龄<18岁，年龄＞65岁；

2、妊娠及哺乳期妇女和近期有妊娠计划者；

3、近两周内予以局部外用治疗患者或4周内使用普通药物全身治疗或半年内使用异维A酸治疗；

4、合并有鼻部增生肥大的玫瑰痤疮患者。

三、资料均衡性检验

将上述病例随机分为2组，即治疗组和对照组。每组各50例。男女不限，试验组及对照组的年龄、病情程度大致匹配，具有可比性。

四、研究方法

随机、对照研究。并按下述疗效标准进行统计研究结果。

疗效标准：

1、显效：持续性红斑，丘疹脓疱，刺痛和灼热感大部分消退，消退率>75％，症状明显减轻；

2、有效：持续性红斑，丘疹脓疱，刺痛和灼热感大部分消退，消退率25-75％，症状有所改善；

3、无效：皮损消退不明显或者加重，消退率＜25％，症状未见变化。

五、治疗方法

治疗组患者给予本发明乳膏剂(实施例1)，每天2次，每次适量，外涂患处，4周为1个疗程。对照组患者给予单用医用凡士林作为对照，每天2次，每次适量，外涂患处，4周为1个疗程。治疗期间两组患者均不再使用其他任何药物。

六、结果

2、治疗组与对照组临床疗效比较情况见表一。

表二、治疗组与对照组临床疗效比较表

(P<0.01，差异有非常显著性)

从上表可以看出，本发明的显效率达50％，有效率达90％，对照组的有效率达40％，说明本发明有效率明显高于对照组，且效果显著。

2、不良反应情况

治疗组中尚未发现有明显不良反应者，对照组中2例出现不同程度出现显著的发红、脱屑或皮肤不适。

经临床验证，本发明药物组合物在治疗玫瑰痤疮方面有显著疗效。

综上所述，鼠尾草酸是一种治疗玫瑰痤疮及银屑病等皮肤疾病的潜在新药，其有效成分不同于现有的抗炎药物，涉及天然小分子化合物领域，鼠尾草酸在治疗皮肤疾病尤其是玫瑰痤疮及银屑病中的应用更好。

实施例1、本发明乳膏剂

称取鼠尾草酸粉末20g溶于无水乙醇500ml中，再加入1000g医用凡士林室温下充分混匀，灌装，即得本发明鼠尾草酸乳膏100支。

实施例2、本发明散剂

称取鼠尾草酸粉末10g加入乳糖800g，磷酸钙90g和糊精100g，混合均匀，粉碎，过筛100目，分装成，即得本发明散剂1000包。

实施例3、本发明凝胶剂

将卡波姆10g撒于适量的蒸馏水中，充分溶胀，加入甘油适量，再加入丙二醇80g，月桂氮卓酮5g研磨使润湿，再加三乙醇胺20g研磨成透明凝胶基质，水浴至70℃。另称取鼠尾草酸粉末50g、丁二醇300g和吐温-80适量混合加热溶解后加入基质中，慢加快搅，加蒸馏水至l000g，继续搅拌均匀，倒入灌装机包装，即得本发明凝胶剂100管。

实施例4、本发明乳膏剂

称取鼠尾草酸粉末5g溶于无水乙醇500ml中，再加入1000g医用凡士林室温下充分混匀，灌装，即得本发明鼠尾草酸乳膏100支。

实施例5本发明乳膏剂

称取鼠尾草酸粉末50g溶于无水乙醇500ml中，再加入1000g医用凡士林室温下充分混匀，灌装，即得本发明鼠尾草酸乳膏100支。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种用于治疗皮肤疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物由活性成份鼠尾草酸和必要药用辅料组成。

2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述组合物由0.5～10％活性成份鼠尾草酸和90～99.5％必要药用辅料组成。

3.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述组合物由1～5％活性成份鼠尾草酸和95～99％必要药用辅料组成。

4.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述组合物由2％活性成份鼠尾草酸和98％必要药用辅料组成。

5.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述组合物是外用制剂。

6.根据权利要求5所述的一种药物组合物，其特征在于所述外用制剂是乳膏剂。

7.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于所述乳膏剂是由下述方法制备的：称取鼠尾草酸粉末适量溶于无水乙醇中，再加入适量医用凡士林室温下充分混匀，制成0.5～10％鼠尾草酸乳膏，于2～8℃保存。

8.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于所述乳膏剂是由下述方法制备的：称取鼠尾草酸粉末20g溶于无水乙醇500ml中，再加入1000g医用凡士林室温下充分混匀，制成鼠尾草酸乳膏1000支，于2～8℃保存。

9.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物用于治疗痤疮。

10.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物用于治疗银屑病。

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