CN112521389A - 用于促进伤口愈合的药物及方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于促进伤口愈合的药物及方法，其为来源于胆木提取物的生物碱，对于糖尿病伤口有促进愈合的效果，与未治疗和未正确治疗相比，存在显著性差异。因此，其特别合适用于伤口特别是糖尿病伤口的治疗。

Description

用于促进伤口愈合的药物及方法

技术领域

本发明涉及天然药物领域，具体而言，本发明涉及一种从中药中提取的可用于促进伤口愈合的生物碱，还涉及所述生物碱用于促进伤口愈合的方法。

背景技术

糖尿病是最常见的慢性病之一，早在18年，我国糖尿病的患病率的高达10.4％，高于世界平均水平。除疾病自身的危害外，糖尿病还可引起许多种并发症，如肾脏疾病、心脑血管和周围血管受损、神经病变、眼睛疾病、代谢紊乱、伤口受损难以愈合等。其中，糖尿病患者皮肤伤口难以愈合或愈合延迟是常见并发症之一，并且可导致慢性溃疡等，严重者甚至需要截肢。

糖尿病创面伤口愈合延迟的病因及机制是复杂的，可能涉及众多因素，如白细胞趋化和吞噬作用、细胞因子和生长因子的生产、细胞外基质形成、角化细胞及成纤维细胞迁移和增殖等。近年针对糖尿病创面难愈的机制提出许多新的猜想和学说，其中包括微血管损伤学说，异常炎症反应学说，蛋白质糖基化学说，神经营养因子饥饿学说，修复细胞凋亡学说及表皮干细胞库“干涸”学说等。其中，较为认可的病因包括成纤维细胞异常增殖、炎症反应紊乱、细胞功能紊乱(巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞功能失常)、血管受损以及神经病变等。

随着技术的发展，虽然出现了各种各样糖尿病伤口的治疗方法，包括采用合成小肽、蛋白质、合成药物、天然提取物、生物碱等进行治疗。其中，采用天然来源的提取物、活性化合物等进行治疗越来越受到欢迎。例如，Shukla等人将积雪草提取物用于糖尿病伤口的修复，效果较好；资元堂生物发现了去甲猪毛菜碱在促进糖尿病伤口愈合方面的作用；皖南医学院李伟采用牛磺酸以辅助促进糖尿病大鼠伤口愈合；广东药科大学罗晓春发现了黄芪甲苷在促糖尿病伤口愈合上作用。但是，现有药物的治疗效果仍非常有限，亟需研发更多有良好治疗作用的化合物。

胆木Nauclea offcinalis Pierrc ex Pitard为茜草科(Rubiaceae)乌檀属Nauclea L.乔木，又名乌檀、山熊胆、熊胆木、黄羊木等，在我国海南有大面积种植栽培。胆木干燥的茎枝及皮入药，味苦，性寒，具有清热解毒、消肿止痛之功效，南方民间常用于感冒发热、肺炎、肠炎、痢疾、湿疹、皮疹、脓疡等多种感染和炎症疾病的治疗。国内以胆木生产的中药制剂包括胆木注射液、胆木浸膏片及胆木浸膏糖浆等，为清热解毒、抗菌消炎药，疗效明确。胆木中化学成分主要有生物碱及三萜等，但其活性物质尚不明确。CN108358921A公开了一种源自胆木枝叶的吲哚生物碱类化合物nauclofficine：

该化合物具有显著的体外抗肿瘤活性，具有对蛋白酪氨酸激酶的抑制活性，有望开发成以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物。本发明人出乎意料地发现该化合物对伤口愈合特别是糖尿病伤口愈合是有效的，进而提出了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于促进伤口愈合的药物，所述药物为从胆木中提取分离得到的化合物nauclofficine：

本发明的另一个目的在于提供一种nauclofficine在制备促进伤口愈合的药物中的应用。

本发明的又一目的在于提供一种促进伤口愈合的方法，包括向有需要的患者提供治疗有效量的nauclofficine。

本发明的还一目的在于提供一种用于促进伤口愈合的药物组合物，其包含nauclofficine，以及药学上可接受的载体。

本发明的这些及其它方面可由优选具体实施例的以下描述及附图而进一步阐明。尽管其中可存在变化或修改，其将不背离本发明中所揭示的新颖构想的精神及范畴。

附图说明

图1：各组创面愈合率比较图。

具体实施方式

除非另外定义，本文所用之所有技术及科学术语具有本领域技术人员普遍了解的相同意义。

如本文所用，术语“伤口”是指机体组织连接的中断，伴或不伴物质的损失，由机械或物理原因造成的细胞损坏，可为机械伤口、热伤口、化学伤口以及辐射伤口等由外在因素造成的损伤，例如割伤、擦伤、刺伤、撕裂伤、咬伤、叮伤、抓伤、冻伤及烫伤等，以及充血相关的伤口、注射处或手术伤口、糖尿病、口腔溃疡。

如本文所用，所述伤口包括糖尿病伤口。术语“糖尿病伤口”是指发生在糖尿病患者中的慢性伤口。术语“慢性”是指由于糖尿病对周围血管的损害，从而导致血液循环障碍，延迟伤口愈合。在本发明中，糖尿病伤口包括糖尿病足溃疡，糖尿病性血管病，糖尿病足感染等。

如本文所用，术语“促进伤口愈合”是指提高、改善、增加或诱导伤口的闭合、愈合或修复。

如本文所用，术语“患者”是指患有或者有潜势患有本文所描述的疾病的温血的人或动物，诸如哺乳动物，优选人类或人类小孩。本领域技术人员在其能力和知识范围内，完全能够确定需要接受本文所述疾病和症状治疗的那些对象。本领域的医师或兽医通过使用临床测试、身体检查、药物史或家族史、生物和诊断测试能够容易地确定那些需要这种治疗的对象。

如本文中所使用的表述“治疗有效量”或“药学上的有效量”是指对有需要的患者给药时，根据本发明的化合物的量足以有效地治疗疾病状态、症状或失调，从而化合物具有有效性。这种量将足以引起组织系统或者患者的生物学响应或药物响应，这是研究者或临床医师所追求的。称之为“治疗有效量”的根据本发明的化合物的量可变化，尤其取决于化合物自身及其生物学活性、用于施用的组合物、施用的时间、施用的途径、化合物的排泄率、治疗的持续时间、在治疗的疾病状态或失调的类型及其严重性、与根据本发明的化合物组合使用或一同使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。本领域的普通技术人员可通过其自身知识和本公开来确定该“治疗有效量”。

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于促进伤口愈合的化合物，其为nauclofficine，结构式如下所示：

在一个实施方案中，本发明提供了一种nauclofficine在制备促进伤口愈合的药物中的应用。

在一个实施方案中，本发明提供了一种促进伤口愈合的方法，包括向有需要的患者提供治疗有效量的nauclofficine。

在一个实施方案中，所述伤口包括机械伤口、热伤口、化学伤口、辐射伤口、手术伤口、糖尿病伤口。

在一个优选的实施方案中，所述伤口优选为糖尿病伤口。

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于促进伤口愈合的药物组合物，其包含nauclofficine，以及药学上可接受的媒介物或载体。

本发明的药物组合物适于局部、皮下、真皮内、真皮下、皮下和透真皮施用。局部施用涉及将所述药物组合物施用至皮肤伤口以发挥局部作用，也就是通过将所述药物组合物与待治疗的皮肤表面，例如面部、颈部、手臂、腿部、躯干等部位的皮肤表面直接接触而外部施用。

根据本发明，本发明所述化合物可调配成医药领域中熟知或常用的任何形式的药物，并可根据任何医药领域中熟知技术制备成一组合物，其包含与常用载体或医药上可接受的载体结合的治疗有效剂量的该化合物。所述药物的形式诸如溶液、酊剂、醑剂、粉剂、洗剂、油剂、乳剂、软膏、糊剂、硬膏、凝胶、气雾剂等。根据一个实施方案，组合物包括皮肤相容的媒介物或载体。所述组合物还可还可包含皮肤相容的防腐剂、表面活性剂、着色剂等。

本发明化合物可与其他药剂组合或组合使用，所述其他药剂可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况。所述药剂的实例包括：抗蜂窝炎剂、麻醉剂、抗痒剂、抗炎剂、抗疤痕剂、血管收缩剂、血管扩张剂、移除色素沉淀的药剂、保湿剂、脱皮剂、抗痤疮剂或张力剂；但不限于此。

在根据本发明的药物组合物中，nauclofficine的量可以占组合物总重量的0.01％到50％，优选0.1％到10％，更优选0.5％至5％，最优选1％至2％。

本发明药物组合物一周可施用1至7天，施用的时间段可以是数天至数月，以达到促进伤口愈合的效果。药物组合物一天可施用一次或更多次诸如2、3、4或更多次。

根据本发明所公开，nauclofficine对于糖尿病伤口有促进愈合的效果，与未治疗和未正确治疗相比，存在显著性差异。因此，其特别合适用于糖尿病伤口的治疗。

实施例

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

实施例1：nauclofficine对链脲霉素(Streptozotocin，STZ)诱导的糖尿病大鼠皮肤损伤的促愈合作用

1.1试剂配置

将0.1g、0.3g及1.0g的nauclofficine溶解在2.0mL的甘油中，加上0.8mL的吐温80(Sigma-Aldrich)及足量的蒸馏水补充至20g，分别地制备5mg/g(0.5wt％)、15mg/g(1.5wt％)及50mg/g(5wt％)的nauclofficine软膏。相应地，配置不含nauclofficine的载剂作为对照。

STZ溶液配制:STZ临用前用枸橼酸钠缓冲液(0.1mol/L，pH 4.5)配制成1％浓度，用滤菌器过滤除菌后10min内用完。

1.2 STZ诱导糖尿病大鼠皮肤损伤模型的建立

四周SD大鼠适应性饲养7天后禁食一晚，取空腹血糖<6.1mmol/L的大鼠。每天以75mg/Kg体重的剂量腹膜内注射STZ一次。一周后，具有高于250mg/dL血糖浓度的大鼠视作STZ诱发SD糖尿病大鼠并用于实验。

将SD糖尿病大鼠麻醉，备皮，于双耳连线中间向下大约8cm处，以脊柱为中线各切除2cm×2cm的正方形全层皮肤，深至肌层，用无菌纱布覆盖创面，医用胶带固定。术后动物单笼饲养，避免互相撕咬扩大伤口。

1.3有效性评价

将大鼠随机分成5组(每一组n＝8)如下，分别为未治疗的STZ诱发糖尿病大鼠(未治疗组)、仅以载剂治疗的STZ诱发糖尿病大鼠(载剂组)、以nauclofficine治疗的STZ诱发糖尿病大鼠(治疗低、中、高浓度组)，nauclofficine的浓度分别为5mg/g、15mg/g及50mg/g。除未治疗组外，这些组每天以相同量(0.2g)施用一次且在第3天、第5天、第7天、第10天及第16天拍摄伤口并使用Visual Basic 6.0分析伤口尺寸。将实验时间点的伤口闭合计算为初始伤口面积百分比，称为“创面愈合率”。

创面愈合率＝(创面原始面积－创面未愈合面积)/创面原始面积×100％

统计学分析：以SPSS 22.0软件进行统计学分析，实验结果以

表示，独立样本t检验进行统计学分析，P<0.05表示结果有显著的统计学差异，P<0.01表示结果有极显著的统计学差异。将所得结果绘制成图，如图1所示。

从实验结果可以看出，nauclofficine加速了STZ诱发糖尿病大鼠伤口的愈合速度。另外，在第3天、第5天、第7天、第10天，与未治疗组和载剂组相比，治疗组(5mg/g、15mg/g及50mg/g)的治疗效果均有极显著性差异(P<0.01)；在第16天，与未治疗组和载剂组相比，治疗组(5mg/g、15mg/g及50mg/g)的治疗效果均有显著性差异(P<0.05)。这说明nauclofficine确实能够促进糖尿病伤口的愈合，可作为促进糖尿病伤口愈合的药物。从浓度上看，高浓度的nauclofficine在短时间内能够快速促进糖尿病伤口愈合，但随着时间的延长效果逐渐下降，并趋于与低浓度的nauclofficine一致。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (9)

1.一种用于促进伤口愈合的化合物，其为nauclofficine，结构如下所示：

2.一种促进伤口愈合的方法，包括向有需要的患者提供治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。

3.根据权利要求1所述的化合物在制备促进伤口愈合的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物包含根据权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的媒介物或载体。

5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述药物选自溶液、酊剂、醑剂、粉剂、洗剂、油剂、乳剂、软膏、糊剂、硬膏、凝胶或气雾剂。

6.根据前述权利要求任一项所述的化合物、方法或者应用，其特征在于，所述伤口包括机械伤口、热伤口、化学伤口、辐射伤口、手术伤口、糖尿病伤口。

7.一种用于促进伤口愈合的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的媒介物或载体。

8.根据权利要求7所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自溶液、酊剂、醑剂、粉剂、洗剂、油剂、乳剂、软膏、糊剂、硬膏、凝胶或气雾剂。

9.一种用于促进伤口愈合的药物组合，其特征在于，所述药物组合包含根据权利要求1所述的化合物或者根据权利要求7所述的药物组合物，以及选自以下至少一种的治疗剂：抗蜂窝炎剂、麻醉剂、抗痒剂、抗炎剂、抗疤痕剂、血管收缩剂、血管扩张剂、移除色素沉淀的药剂、保湿剂、脱皮剂、抗痤疮剂、张力剂。

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