CN101618067A - 独一味巴布剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种独一味巴布剂及其制备方法，它包括独一味提取物与合适的基质和辅料。该巴布剂具有良好的清热消肿、活血止痛疗效，无任何不良反应。

Description

独一味巴布剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种独一味的巴布剂及其制备方法，该制剂可用于预防和治疗多种外科手术的刀口疼痛、出血、外伤骨折、软组织扭挫伤、风湿痹痛、颈椎病等。

背景技术

独一味Lamiophlomis rotata(Benthl)Kudo为唇形科独一味属植物，该属仅一种，又名独步通，藏语称“大巴”、“打布巴”，生长于海拔3000m以上的碎石滩中，分布在甘肃、青海、四川、云南、西藏等地。其根及全草入药，是我国藏、蒙、纳西等民族民间常用药之一。具有镇痛、抗炎、止血、抗菌、提高免疫力、抗肿瘤等作用。小鼠灌胃给药，LD₅₀为13.5g/kg，家兔、狗灌胃给药，LD₅₀分别为0.1及0.5g/kg；多次给药，每天一次，连续21天，各脏器均未见明显异常。

独一味药材资源丰富，且具有广泛的生物活性，具有止痛止血、活血化淤、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。临床用于多种外科手术的刀口疼痛、出血、外伤骨折、软组织扭挫伤、风湿痹痛等，还应用于治疗顽同性细菌性阴道病、联合治疗过敏性紫癜、治疗视网膜阻塞、挫伤性前房积水、根型颈椎病等。

近年来独一味的研究十分活跃，已上市的产品包括独一味的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等，其中片剂和胶囊剂已被中华人民共和国药典收载。但是上述产品也存在一些问题，如生物利用度不高，稳定性不好，口服糖衣片崩解时间长，溶出缓慢，服用量大等缺点。上述的独一味临床适用的一些病症也可以通过外用透皮给药的方式进行治疗，使活性成分更易于到达病灶部位，有利于药效的发挥，既可以降低给药剂量，减少不良反应发生率，又可以减少给药次数，提高病人的顺应性。因此，有必要提供一种独一味的外用透皮制剂。

巴布剂是以水溶性高分子材料为主要基质，加入药物，经炼合、涂布、剪切等工艺制成的外用制剂，临床已广泛应用于头痛、挫伤、肌肉疼痛、关节酸痛和风湿痛等疾病。巴布剂由于给药剂量准确、吸收面积小、血药浓度稳定、使用舒适方便等优点，在日本深受患者的欢迎，并于20世纪80年代成功打入欧美市场。

巴布剂作为药物透皮制剂的一种，具有此类制剂的所有优势：1)生物利用度高，可避免胃肠道中pH及酶等因素对药物造成的降解和肝脏的首过效应，减少由此引起的个体差异；2)使用方法简单方便，可随时使用或停止药物治疗，较适用于由于各种原因不易口服给药的患者或口服给药作用不明显的病症；3)一次用药可使药物长时间以恒定速率进入体内，起到长效、缓释作用；4)控制药物进入体内的速率，维持平稳的血药浓度，避免其他给药方式引起的血药浓度“峰谷”现象，降低毒副作用；5)穴位经络吸收，可疏通经络脏腑，在全身起作用。

此外，巴布剂与橡胶膏剂、软膏剂等帖膏剂相比具备独特的优势。首先，巴布剂的水溶性基质与水溶性、脂溶性药物相容性好，基质载药量大，非常适合中药多组分、大剂量的用药特点；其次，巴布剂较橡胶膏剂更易使皮肤角质层软化。另外，巴布剂透气性好、对皮肤黏着性、保湿性均明显优于传统的橡胶膏剂，因而具有使用舒适、对皮肤刺激性小、可反复揭扯和敷贴、不污染衣物、无残留、使用后揭扯无痛感等优点。除此之外，巴布剂生产过程中不使用汽油和其他有机溶剂，既避免了中药中挥发性成分在生产过程中的损失，保证了药效，又避免了汽油等溶剂对环境的污染。基于上述优点，巴布剂被认为是一种很有发展前途的外用新剂型。

本发明的目的在于，提供一种无刺激、无过敏的外用中药巴布剂基质及其制备工艺，该基质具有持久的粘性，不背染，保湿、透气，配方成分简单，载药量大，性质稳定，不与主药发生反应。具有较好的镇痛效果，皮肤不良反应率低，安全性好。

发明内容

本发明的独一味巴布剂，是将活性成分独一味的提取物与合适的基质和辅料制成的药剂学所述的巴布剂。

本发明的独一味巴布剂，其组成中的活性成份独一味提取物是采用唇型科独一味属植物独一味药材为原料制成的。

本发明的独一味巴布剂，其组成中的活性成份独一味提取物的制备方法指任何药剂学所述的提取方法和溶媒，最佳溶媒及提取方法为水加热煎煮提取制得。

本发明的独一味巴布剂的制备方法，具体步骤如下：

1.称取经粗碎后的独一味药材，分别加10，8，8倍量的水煎煮三次，每次一小时，合并煎煮液，常压浓缩至50℃时得相对密度为1.10～1.40的清膏；

2.所得的清膏中还可以加入以下油脂和渗透促进剂等膏药常用物质，这些物质是指：薄荷油、薄荷醇、冰片、月桂氮卓酮、油酸、吐温80、蓖麻油中的一种或几种物质，用以提高巴布剂的柔软性、耐寒性或起渗透促进作用。

3.最后所得清膏再与基质按1∶4～10的比例混合，搅拌20～50分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。这些基质由下述天然及合成的高分子聚合物按重量比混合而成：

聚丙烯酸钠1～11份    聚乙烯醇1～17份    羧甲基纤维素钠1～7份

明胶1～11份          氧化锌1～20份      丙二醇4～20份     山梨醇4～11份

本发明的巴布剂基质的制备工艺如下：

1.将明胶加水8～16份，在40℃～60℃下溶解，然后加入氧化锌。

2.将聚丙烯酸钠分散于山梨醇和丙二醇中，然后加水10～20份，使溶解成透明胶体。

3.聚乙烯醇加水10～20份，加热至62℃～78℃溶解后，加入羧甲基纤维素钠，搅拌均匀。

4.将步骤1和步骤3所得组分在40℃～65℃下混合，搅拌均匀，再加入步骤2所得组分，在40℃～65℃下混合，搅拌均匀，即得巴布剂基质。

本发明的优点在于：水溶性基质与药物相容性好，基质载药量大，适合中药大剂量、多组分的特点；透气性、粘着性、保湿性能好，具有贴敷舒适、对皮肤刺激小、可反复揭贴、不污染衣物、无残留、使用后揭扯无痛感等优点；且生产工艺简单，适合工业化、自动化生产，生产过程中无三废问题。

以下实施例用于进一步详细说明本发明，但绝对不是对本发明范围的限制。

具体实施方式

实施例1

按下述方法制备独一味清膏：

称取足量独一味药材，粗碎，加水煎煮三次，加水量分别为10倍，8倍，8倍量，每次一小时，合并得到药液；将所得药液滤过，滤液常压浓缩至50℃时得相对密度为1.30的清膏。

再按下述方法制备基质：

将明胶加水8～16份，在50℃下搅拌溶解，加入10份氧化锌，得组分一。

将8份聚丙烯酸钠分散于15份山梨醇和5份丙二醇中，加水20份，使溶解成为澄明的胶体溶液，得组分二。

取2份聚乙烯醇加水15份，加热至70℃，搅拌使之溶解，然后加入3份羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，得组分三。

将组分一和组分三在50℃条件下混合，搅拌均匀，再加组分二，同样温度下搅拌均匀即得巴布剂基质。

取1份上述清膏，加入0.05倍量的月桂氮卓酮，搅拌均匀，加5份按上述方法制备好的基质，搅拌20分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。

试验例1镇痛作用实验

1.本发明所述的独一味巴布剂对热板法致痛小鼠的镇痛作用

方法：取试验用雌性小鼠，放入55±0.5℃热板水浴中，以舔后足作为疼痛反应指标，预测小鼠痛阈值以＞5s、＜30s视为合格小鼠，给药后超过60s者以60s计。将痛阈合格的50只小鼠随机分为五组，第一组为实施例1等剂量的空白基质巴布剂对照组；第二组为阳性对照药阿斯匹林组，ig0.2g/kg，每天给药一次，连续给药6d；第三组为实施例1高剂量组，0.15g/kg；第四组为实施例1中剂量组0.1g/kg；第五组为实施例1低剂量组0.05g/kg。巴布剂的给药方法为：将其贴于小鼠尾部，面积为1cm²，以不致敏胶布固定，每天给药一次，连续给药6d。各组均于末次给药后0.5h，1h，1.5h，2h，3h，4h分别测定痛阈值，结果见表1。

表1独一味巴布剂对热板法致痛小鼠的镇痛作用结果(n＝10，x±SD)

注：与基质组比较，^**P＜0.01，^*P＜0.05

结果表明：本发明所述的独一味巴布剂低、中、高剂量组均能显著提高小鼠痛阈值，具有明显的镇痛作用。

2.本发明所述的独一味巴布剂对醋酸所致小鼠扭体反应的影响

方法：取试验用小鼠50只，雄性，体重20g-22g，随机分为5组，即模型对照组、阳性对照组和药物组低、中、高剂量组，每组10只，各组小鼠背部以8％硫化钠溶液脱毛约2cm×3cm，脱毛24h后开始给药，模型对照组在其背部脱毛区给予空白基质巴布剂5cm²/只；实施例1低、中、高剂量组分别在其背部脱毛区给予独一味巴布剂5cm²/只，每日给药一次，用药后用医用橡皮膏固定6h，连续给药3日；阳性对照组仅给药一次，在腹腔注射醋酸溶液前60min，灌胃给予4％的阿司匹林0.2ml/10g。各组小鼠分别于末次给药后60min，腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，记录注射后小鼠扭体反应潜伏期(第一次出现扭体的时间)和15min内小鼠发生扭体反应的次数作为疼痛的定量指标，未出现扭体反应的小鼠潜伏期按15min计。

结果见表2。

表2.独一味巴布剂对醋酸所致小鼠扭体反应的影响

组别	扭体反应次数	抑制率(％)
			模型对照组	35.3±2.6	--
阳性对照组	5.1±1.8***	85.6
			实施例1低剂量组	12.2±6.2**	65.4
实施例1中剂量组	5.9±3.6***	83.8
			实施例1高剂量组	4.7±5.6***	86.7

与模型对照组比较：^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001

结果表明：独一味巴布剂的三个剂量组均能降低小鼠的扭体反应次数，其抑制率分别为65.4％、83.8％及86.7％。说明该巴布剂具有明显的镇痛作用。

试验例2安全性实验

1.独一味巴布剂单次给药皮肤刺激性试验

方法：取试验用家兔6只，于给药前24h以8％硫化钠溶液将动物脊柱两侧脱毛，每侧各60cm²，脱毛后将动物分为两组，即完整皮肤组和破损皮肤组，破损皮肤组于给药前用消毒的16号针头将脱毛区皮肤划破，划成井字型破口，以渗血为度，左右两侧皮肤破损程度基本一致。给药方法：试验采用同体左右侧自身对比，左侧脱毛区(涂药物区)给予实施例1巴布剂60cm²，右侧脱毛区给予空白基质巴布剂，用医用橡皮膏封闭、固定。每只动物分笼饲养，给药24h后，去掉覆盖物，用温水擦洗掉残留药物，分别于1h、24h、48h和72h后观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况和时间。按表3、

表4评分并进行刺激强度评价。

表3皮肤刺激性反应评分标准

表4皮肤刺激强度评价

结果：在上述观察时间内，6只家兔左右侧涂抹区均未见红斑和水肿形成，评分均为0(结果见表5)。结果表明独一味巴布剂单次用药对受试动物皮肤无刺激性。

表5独一味巴布剂单次给药家兔皮肤刺激反应结果

2.独一味巴布剂多次给药皮肤刺激性试验

方法：取试验用家兔6只，脱毛、分组、皮肤破损方法同单次给药，按上述给药方法分别给予实施例1巴布剂和生理盐水7天，每次给药后23h去除残留药物，1h后观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，并重复给药一次。于末次给药24h后，去掉覆盖物，用温水擦洗掉残留药物，分别于1h、24h、48h和72h后观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况和时间，按表1、表2评分并进行刺激强度评价。同时观察涂抹部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况。

结果：给药期间，每日观察6只家兔左右侧涂抹区均未见红斑和水肿形成，给药结束后观察至72h，6只家兔左右侧涂抹区均未见红斑和水肿形成，评分均为0(结果见表6)；也无色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况发生。结果表明独一味巴布剂多次用药对受试动物皮肤无刺激性。

表6独一味巴布剂多次给药家兔皮肤刺激反应结果

3.独一味巴布剂皮肤过敏试验

方法：取试验用豚鼠30只，于给药前24h以8％硫化钠溶液将动物脊柱两侧脱毛，脱毛面积每侧各为3×3cm²，脱毛后将动物分为3组，即药物组、阴性对照组和阳性物对照组。药物组给予实施例1巴布剂，阴性对照组给予空白基质巴布剂，阳性物对照组给予阳性致敏物2，4-二硝基氯代苯。

致敏接触：各组动物左侧脱毛区分别涂药物、生理盐水和1％的2，4-二硝基氯代苯0.2ml，给药后用一层油纸及两层纱布覆盖，再用医用橡皮膏封闭、固定。给药6h后，去掉覆盖物，用温水擦洗掉残留药物。第7和第14天，以同样的方法各重复一次。激发接触：于末次致敏接触后14天，分别将药物、生理盐水和0.5％的2，4-二硝基氯代苯0.2ml涂于各组动物右侧脱毛区，给药后按上述方法覆盖、固定，给药6h后，去掉覆盖物，用温水擦洗掉残留药物。即刻观察，然后于24h，48h，72h再次观察皮肤过敏反应情况，按表7评分，计算平均分值和致敏率(致敏率以四次观察出现皮肤红斑或水肿动物例数最多的一次计算)。结果：阳性物对照组10只豚鼠去除受试物后即刻观察，皮肤均出现不同程度的红斑，未出现水肿，反应平均分值见表6，致敏率为100％，此后逐渐减轻，至72h皮肤多数恢复正常。阴性对照组、药物组豚鼠在观察期内未出现红斑或水肿，致敏率为0％。

表7致敏率分类

表8独一味巴布剂皮肤过敏反应平均分值及致敏率

注：致敏率为四次观察的最高结果

虽然已利用上述具体的实施方案对本发明进行了描述，但应认识到，本领域的技术人员还可以进行各种的改进或改变，而且它们也应在如权利要求中限定的本发明范围内。

Claims (10)

1.一种活性成分为独一味的巴布剂，其特征在于：它是用独一味提取物与合适的基质和辅料制成。

2.如权利要求1所述的独一味巴布剂，其特征在于所使用的辅料或基质可以为药剂学所述的制备巴布剂的任何辅料或基质。

3.如权利要求1所述的独一味巴布剂，其特征在于所述的独一味提取物是采用唇型科独一味属植物独一味药材为原料。

4.如权利要求1所述的独一味巴布剂，其特征在于所述的独一味提取物的制备方法可以为任何药剂学所述的制备方法。

5.如权利要求1所述的独一味巴布剂，其特征在于所述的独一味提取物的提取方法是采用水加热煎煮提取制得。

6.如权利要求1所述的独一味巴布剂，其特征在于它是采用如下步骤制成的任何药剂学所述的巴布剂：

步骤一：将独一味药材粗碎，加水煎煮三次，加水量分别为10倍，8倍，8倍量，每次一小时，合并得到药液；

步骤二：将所得药液滤过，将滤液常压浓缩成50℃相对密度为1.10～1.40的清膏；

步骤三：步骤二所得清膏中还可以加入油脂和渗透促进剂等膏药常用物质；

步骤四：将步骤二或三所得清膏与基质按1∶4～10的比例混合，搅拌20～50分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。

7.如权利要求6所述的独一味巴布剂，其特征在于步骤三所述油脂和渗透促进剂等膏药常用物质是指：薄荷油、薄荷醇、冰片、月桂氮卓酮、油酸、吐温80、蓖麻油中的一种或几种物质，用以提高巴布剂的柔软性、耐寒性或起渗透促进作用。

8.如权利要求6所述的一种独一味巴布剂，其特征在于步骤四所述基质是由含有下述天然及合成的高分子聚合物按重量比混合而成的：

聚丙烯酸钠1～11份  聚乙烯醇1～17份  羧甲基纤维素钠1～7份

明胶1～11份        氧化锌1～20份    丙二醇4～20份  山梨醇4～11份

9.如权利要求8所述的巴布剂的基质的制备工艺，其特征在于：

步骤一：将明胶加水8～16份，在40℃～60℃下溶解，然后加入氧化锌。

步骤二：将聚丙烯酸钠分散于山梨醇和丙二醇中，然后加水10～20份，使溶解成透明胶体。

步骤三：聚乙烯醇加水10～20份，加热至62℃～78℃溶解后，加入羧甲基纤维素钠，搅拌均匀。

步骤四：将步骤一和步骤三所得组分在40℃～65℃下混合，搅拌均匀，再加入步骤二所得组分，在40℃～65℃下混合，搅拌均匀，即得巴布剂基质。

10.如权利要求1所述的独一味巴布剂，其特征在于所述的巴布剂具有止痛止血、活血化淤等功效，可用于治疗多种外科手术的刀口疼痛、出血、外伤骨折、软组织扭挫伤、风湿痹痛、颈椎病等。

匀。

步骤四：将步骤一和步骤三所得组分在40℃～65℃下混合，搅拌均匀，再加入步骤二所得组分，在40℃～65℃下混合，搅拌均匀，即得巴布剂基质。

10.如权利要求1所述的独一味巴布剂，其特征在于所述的巴布剂具有止痛止血、活血化淤等功效，可用于治疗多种外科手术的刀口疼痛、出血、外伤骨折、软组织扭挫伤、风湿痹痛、颈椎病等。