CN101658555B - 一种风湿跌打透皮贴剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种风湿跌打透皮贴剂，由原料药紫金龙、苦树皮、徐长卿和水三七经过提取精制其有效部位后，加入透皮贴剂赋形剂制备而成，本发明所得的透皮贴剂，便于携带使用，透皮吸收率高，有效成分高治疗效果更强的特点。

Description

一种风湿跌打透皮贴剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种风湿跌打透皮贴剂，具体涉及一种由治疗有效量的原料药紫金龙、苦树皮、徐长卿和水三七经提取精制活性部位而制备成的透皮贴剂，属于药物制剂领域。

背景技术

风湿跌打酊收载与《国家中成药标准汇编》骨科分册，具有祛风除湿、活血化瘀、消肿止痛的功效，是治疗风湿关节痛、跌打损伤、扭伤挫伤所引起的腰腿、关节、筋肌疼痛的中药制剂，由紫金龙、苦树皮、徐长卿和水三七四味药组成，方中紫金龙镇痛止血；苦树皮清热燥湿、解毒；徐长卿祛风化湿、止痛止痒；水三七止血散瘀、解毒消肿。诸药合用，共奏祛风除湿、活血化瘀、消肿止痛之功效，该药经多年临床验证，疗效确切，无明显毒副作用。

风湿跌打酊为液体制剂，在用药部位容易流失，局部滞留时间短，不利于药物发挥最佳疗效，而且使用、贮藏、运输也不方便。中国专利CN1883565A公开了一种治疗风湿关节痛、跌打扭伤的凝胶制剂，该制剂是有风湿跌打酊改制而成，为一种外用的凝胶型涂布剂，用时将含药胶剂均匀涂抹患处，但容易沾染到衣被上，不尽污染衣被，而且被衣被站上后，涂抹于患处的实际量要减少，影响药物疗效，且凝胶剂的实际透皮吸收效率也不佳，因为涂抹于患处后，凝胶剂在空气中失水变干燥，药物透皮率降低。

透皮贴剂是一种携带方便，并且合适的处方配置可以让药物透皮吸收率显著增加，但是，透皮贴剂由于本身载药量小，当用风湿跌打酊标准中的工艺去制备透皮贴剂的活性成分部位时，制得的透皮贴剂效果不佳，单位有效成分含量明显要小。因此，要制备一种合适的风湿跌打透皮贴剂，需要在保证药效的基础上，对其有效部位的提取精制做出改进，以便制备出单位制剂有效成分量更高、疗效更佳的透皮贴剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种风湿跌打透皮贴剂，本发明透皮贴剂具有携带使用方便、药物透皮吸收率高、有效成分含量更高药效更强的特点。

本发明风湿跌打透皮贴剂是由《国家中成药标准汇编》中风湿跌打酊改制而成，但若采用标准中的工艺制备原料药材有效部位，由于标准中工艺单一，制备所得的有效部位中杂质更多，如一些多糖、杂蛋白以及一些高脂溶性的杂质成分，这样制得的有效部位去制备透皮贴剂，所得的贴剂会因杂质成分的存在而降低其对有效成分的载药量，且在使用中存在对皮肤过敏的问题。因此，本发明的再一目的在于，提供一种制备本发明风湿跌打透皮贴剂所用有效部位的制备方法。

本发明风湿跌打透皮贴剂，包括原料药紫金龙、苦树皮、徐长卿和水三七，四种原料药的重量份为紫金龙100-200份，苦树皮100-200份，徐长卿10-50份，水三七10-50份，风湿跌打透皮贴剂是由上述四种原料药经提取制备的活性成分制成的，其中原料药活性成分提取物的制备方法包括：

(a)取药材紫金龙，粉碎成细粉，以10％-50％的pH为1-4的酸性乙醇浸泡提取24-72小时，滤取浸出液，滤液减压回收乙醇至药液相对密度为1.00～1.20的浓缩液，浓缩液用石油醚萃取，萃取后的浓缩液加碱调pH至8-11，调碱后的药液用乙酸乙酯萃取至萃取层无生物碱反应，合并乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯液再用水反萃1-3次，弃水层，乙酸乙酯层减压浓缩，干燥，得紫金龙活性部位；

(b)苦树皮、徐长卿和水三七依次粉碎成粗粉，合并，用40％-60％的乙醇浸泡后渗漉提取，至渗过液颜色变淡，合并渗漉提取液，提取液减压浓缩至相对密度为1.05-1.25，加乙醇使药液含醇为50％-60％，进行醇沉，醇沉液室温静置过夜，离心，取上清液，上清液浓缩至相对密度为1.05-1.25，重复上述醇沉步骤，离心后的上清液浓缩，干燥，得枯树皮、徐长卿和水三七的活性提取物；

(c)合并上述步骤(a)和步骤(b)的活性提取物，得风湿跌打透皮贴剂的原料药活性提取物。

本发明中，原料药的重量份优选为：紫金龙为120-160重量份，苦树皮120-160重量份，徐长卿20-30重量份，水三七20-30重量份，更优选为紫金龙为150重量份，苦树皮150重量份，徐长卿25重量份，水三七25重量份。

本发明中，所用的调节药液至碱性所用的碱为为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种，优选为碳酸氢钠。

本发明中，透皮贴剂每单位贴剂所含原料药活性成分提取物的量为10-150mg，其余为药物上可接受的载体。

所用的载体可以是压敏胶、透皮促进剂、增粘剂、增塑剂、抗氧剂中的任意一种或多种。

本发明中，合适的压敏胶可以是丙烯酸树脂压敏胶或硅氧烷压敏胶，合适的透皮促进剂可以是氮酮、薄荷脑、月桂醇或丙二醇中的任意一种，合适的增粘剂可以是松香树脂醇、多帖树脂或石油树脂；合适的增塑剂为矿物油，合适的抗氧剂为N、N-二丁基氨基二硫代甲酸锌。

具体地，制备本发明所述的风湿跌打透皮贴剂500贴的处方可以为：

原料药活性成分提取物22g，

丙烯酸树脂压敏胶220g，

枸橼酸三酯180g，

氮酮22g，松香5g，

70％的乙醇500ml

其透皮贴剂的制备工艺为：将丙烯酸树脂压敏胶、枸橼酸三酯溶于400ml 70％的乙醇中，制成胶体溶液，再将氮酮、松香分别加入到胶体溶液中，使充分溶解，制成胶体溶液，备用；取活性提取物，粉碎，以70％的乙醇溶解，将药液加入到上述胶体溶液中，搅拌制成均匀液体，将药液均匀胶液于涂布机上涂布，40℃烘干后，覆盖背衬层，切割，包装即得。

具体实施例

以下从本发明制备实施例来进一步说明本发明的实施方式，需要指出的是，所列举的实施方式并不是为了限制本发明的实施方案，从本发明允许的范围内，作出简单的配比改变，也属于本发明的范围。

实施例1

原料药有效部位成分的制备

取药材紫金龙200g，粉碎成粗粉，以10％的pH为2.0的乙醇浸泡24小时，滤取浸泡液，药渣继续用10％的pH为2.0的乙醇水溶液浸泡24小时，过滤，取滤液，合并两次滤液，滤液于60℃下减压浓缩至相对密度为1.05，无醇味，室温冷却，浓缩药液用10％的碳酸氢钠调pH至8.0，以乙酸乙酯萃取碱化后的药液，至乙酸乙酯萃取层生物碱反应呈阴性，合并乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液用蒸馏水萃取2次，弃水层，乙酸乙酯层降压浓缩，干燥，得紫金龙提取物1.20g，备用；

苦树皮200g、徐长卿50g、水三七50g，分别粉碎成粗粉，合并粗粉，用40％的乙醇浸泡48小时，再进行渗漉提取，至渗出液颜色变淡，合并渗出液，减压浓缩至相对密度为1.10的药液，加乙醇调使药液乙醇含量为60％，室温静置过夜，过滤，滤液继续减压浓缩至相对密度为1.20的药液，药液加乙醇使药液含醇量为50％，室温静置过夜，过滤，取滤液，滤液减压浓缩，干燥，得苦树皮、徐长卿和水三七提取物9.38g，备用；

将上述所得提取物合并，混匀，即得本发明活性提取物12.58g。

实施例2

原料药有效部位成分的制备

取药材紫金龙1500g，粉碎成粗粉，以50％的pH为3.0的乙醇浸泡48小时，滤取浸泡液，药渣继续用50％的pH为3.0的乙醇水溶液浸泡24小时，过滤，取滤液，合并两次滤液，滤液于60℃下减压浓缩至相对密度为1.10，无醇味，室温冷却，浓缩药液用5％的碳酸钠调pH至9.0，以乙酸乙酯萃取碱化后的药液，至乙酸乙酯萃取层生物碱反应呈阴性，合并乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液用蒸馏水萃取2次，弃水层，乙酸乙酯层降压浓缩，干燥，得紫金龙提取物12.5g，备用；

苦树皮1500g、徐长卿250g、水三七250g，分别粉碎成粗粉，合并粗粉，用50％的乙醇浸泡48小时，再进行渗漉提取，至渗出液颜色变淡，合并渗出液，减压浓缩至相对密度为1.10的药液，加乙醇调使药液乙醇含量为60％，室温静置过夜，过滤，滤液继续减压浓缩至相对密度为1.20的药液，药液加乙醇使药液含醇量为50％，室温静置过夜，过滤，取滤液，滤液减压浓缩，干燥，得苦树皮、徐长卿和水三七提取物89.52g，备用；

将上述所得提取物合并，混匀，即得本发明活性提取物102.02g。

实施例3

原料药有效部位成分的制备

取药材紫金龙1000g，粉碎成粗粉，以30％的pH为4.0的乙醇浸泡48小时，滤取浸泡液，药渣继续用30％的pH为4.0的乙醇水溶液浸泡24小时，过滤，取滤液，合并两次滤液，滤液于60℃下减压浓缩至相对密度为1.10，无醇味，室温冷却，浓缩药液用1％的氢氧化钠调pH至11.0，以乙酸乙酯萃取碱化后的药液，至乙酸乙酯萃取层生物碱反应呈阴性，合并乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液用蒸馏水萃取2次，弃水层，乙酸乙酯层降压浓缩，干燥，得紫金龙提取物5.87g，备用；

苦树皮1000g、徐长卿100g、水三七100g，分别粉碎成粗粉，合并粗粉，用60％的乙醇浸泡48小时，再进行渗漉提取，至渗出液颜色变淡，合并渗出液，减压浓缩至相对密度为1.10的药液，加乙醇调使药液乙醇含量为60％，室温静置过夜，过滤，滤液继续减压浓缩至相对密度为1.20的药液，药液加乙醇使药液含醇量为50％，室温静置过夜，过滤，取滤液，滤液减压浓缩，干燥，得苦树皮、徐长卿和水三七提取物42.95，备用；

将上述所得提取物合并，混匀，即得本发明活性提取物48.82g。

实施例4

透皮贴剂的制备

500片透皮贴剂处方

原料药活性成分提取物22g(实施例2所得)

丙烯酸树脂压敏胶220g，

枸橼酸三酯180g，

氮酮22g，松香5g，

70％的乙醇500ml

工艺：将处方量的丙烯酸树脂压敏胶、枸橼酸三酯溶于400ml 70％的乙醇中，制成胶体溶液，再将氮酮、松香分别加入到胶体溶液中，使充分溶解，备用；取活性提取物，以70％的乙醇溶解，将药液加入到上述胶体溶液中，搅拌制成均匀液体，将药液均匀胶液于涂布机上涂布，40℃烘干后，覆盖背衬层，切割，包装即得。

实施例5

500片透皮贴剂处方

原料药活性成分提取物40g(实施例2所得)

硅氧烷压敏胶240g，

枸橼酸三酯160g，

薄荷脑22g，松香5g，

70％的乙醇500ml

工艺：将处方量的丙烯酸树脂压敏胶、枸橼酸三酯溶于400ml 70％的乙醇中，制成胶体溶液，再将薄荷脑、松香分别加入到胶体溶液中，使充分溶解，备用；取活性提取物，以70％的乙醇溶解，将药液加入到上述胶体溶液中，搅拌制成均匀液体，将药液均匀胶液于涂布机上涂布，40℃烘干后，覆盖背衬层，切割，包装即得。

为更进一步说明本发明的有益效果，以下从药理药效具体实施方式来说明本发明。

一、经皮渗透试验

用戊巴比妥麻醉无毛大鼠(体重200g)，除去腹毛后，切下腹部皮肤样本，将每一种这样的皮肤样本置于一种Franz扩散池中(有效渗透面积：2.83cm²，池容积：16ml)，并将本发明风湿跌打透皮贴剂贴在皮肤样本上；另取风湿跌打透皮凝胶剂(依据专利CN1883565公开的方法制备)(以有效成分丹皮酚的量计)置于供给室内，池内装接收液为50％的甲醇氯化钠溶液，注意排空池内气泡，使皮肤与接收液的接触间无气泡。随后，在37℃下恒温加热测定池的同时，通过一种电磁搅拌器搅拌此池中接受器的液体，以恒定的时间间隔(4、8、12、16、20、24h)，多次对接受器液体部分进行取样(0.5ml，同时补充相应体积的新鲜液体)，并测定此液体部分丹皮酚的含量。结果见表1

表1风湿跌打贴剂各时间点丹皮酚的经皮透过累计百分率(％)

                              不同时间累计透过率(％)

制剂

                  4        8        12       16       20       24

本发明透皮贴剂    19.56    40.39    61.75    72.19    83.25    88.78

凝胶剂            13.74    29.69    40.18    54.76    62.35    69.27

从上表结果可以看出，本发明透皮贴剂各时间点丹皮酚的经皮累计透过百分率均高于凝胶剂组，且丹皮酚总的经皮透过率也高于凝胶剂，说明本发明风湿跌打透皮贴剂，在使用时，有效成分的利用率更高。

二急性皮肤刺激性试验  选用健康大白兔4只，试验前24小时将动物背部脊柱两侧毛剪掉，剪毛时不可损伤表皮，去毛范围左右各约2cm×3cm。试验时，取本发明风湿跌打透皮贴剂，然后用二层纱布(2.5cm×2.5cm)和一层硫酸纸覆盖，再用无刺激性胶布封闭、固定4h，左侧脱毛区为对照，去除本发明透皮贴剂后1h、24h、48h和72h观察受试侧皮肤反应。皮肤刺激性评分表见表2

表2皮肤刺激反应评分表

刺激反应                     分值

红斑

无红斑                        0

勉强可见                      1

中度红斑                      2

严重红斑                      3

紫红色红斑并有焦痂形成        4

水肿

无水肿                        0

勉强可见                      1

皮肤隆起轮廓清晰              2

水肿隆起约1mm并范围扩大       4

总分                          8

每只动物按表2进行刺激反应评分，计算出平均值，按表3进行刺激强度评价。

表3皮肤刺激强度评价

强度                   分值

无刺激性               0-0.49

轻度刺激性             0.5-2.99

中度刺激性             3-5.99

强刺激性               6-8

试验结果：

结果表明：去除透皮贴剂后，动物受试部位皮肤未出现红斑、水肿，24h、48h、72h平均最高积分均值均小于0.40，本发明透皮贴剂对家兔急性皮肤刺激性为无刺激性。

三、对佐剂性关节炎的治疗作用

动物：SD大鼠，均为雄性，体重220-250g，购于沈阳药科大学试验动物中心。

试剂：卡介苗(中国生物制品鉴定中心)、羊毛脂(沈阳普瑞兴精细化工有限公司)、液体石蜡(沈阳化工股份有限公司产品)。

佐剂的制备：将液体石蜡和羊毛脂按2∶1的比例于70℃下供热充分混匀，高压灭菌，然后每ml加入卡介苗6mg充分研磨混合均匀，制成完全佐剂。

关节炎模型的建立：每只大鼠右后足跖皮下注射上述佐剂0.1ml，诱导关节炎的发生，每隔一天观察一次，直至关节炎完全形成，注射佐剂一侧足跖从第一天起持续肿胀4天，而后开始消肿，于第8天起再次持续肿胀，第16天达到高峰，尾部、耳部继发性反应于第12天起发生，主要表现为注射佐剂对侧(左后肢)足跖肿胀，尾部、耳部及前肢关节也不同程度肿胀，按下列标准给各组大鼠左后肢病变程度评分：0分：无红肿；1分：小趾关节肿胀；2分：趾关节和足跖肿胀；3分：踝关节一下的足爪肿胀；4分：包括踝关节在内的全部足爪肿胀。

分组及给药：注射佐剂后第19天，关节炎大鼠继发性反应趋于稳定，全身病变也较明显。将上述大鼠随机分为5组，每组10只，第一组为基质对照组，贴敷不含药物的贴剂，第二组为风湿跌打凝胶组(按中国专利CN1883565中公开的方法制备)，摸敷凝胶剂，第3-5组为本发明贴剂组(实施例2的基质，贴敷剂量为5、10、20mg/kg)，每天涂敷或更换贴剂一次，连续7天，于第7天测量左后足跖厚度，结果见表4。

表4风湿跌打透皮贴剂对佐剂性关节炎左后足肿胀的影响

与对照组相比：^*P＜0.05，^**P＜0.01；与软膏剂组相比：^#P＜0.05。

上表结果表明，风湿跌打凝胶剂和透皮贴剂对佐剂性关节炎左后足肿胀有明显的改善作用，差异具有显著性好(P＜0.05)，其中本发明透皮贴剂中、高剂量组差异更为显著(P＜0.01)；本发明中、高剂量组与软膏剂组相比，其改善作用明显强于软膏剂组(P＜0.05)。

Claims (1)

1.一种风湿跌打透皮贴剂，其特征在于按照以下方法制备：

(1)原料药有效部位成分的制备

取药材紫金龙1500g，粉碎成粗粉，以50％的pH为3.0的乙醇浸泡48小时，滤取浸泡液，药渣继续用50％的pH为3.0的乙醇水溶液浸泡24小时，过滤，取滤液，合并两次滤液，滤液于60℃下减压浓缩至相对密度为1.10，无醇味，室温冷却，浓缩药液用5％的碳酸钠调pH至9.0，以乙酸乙酯萃取碱化后的药液，至乙酸乙酯萃取层生物碱反应呈阴性，合并乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液用蒸馏水萃取2次，弃水层，乙酸乙酯层降压浓缩，干燥，得紫金龙提取物12.5g，备用；

苦树皮1500g、徐长卿250g、水三七250g，分别粉碎成粗粉，合并粗粉，用50％的乙醇浸泡48小时，再进行渗漉提取，至渗出液颜色变淡，合并渗出液，减压浓缩至相对密度为1.10的药液，加乙醇调使药液乙醇含量为60％，室温静置过夜，过滤，滤液继续减压浓缩至相对密度为1.20的药液，药液加乙醇使药液含醇量为50％，室温静置过夜，过滤，取滤液，滤液减压浓缩，干燥，得苦树皮、徐长卿和水三七提取物89.52g，备用；

将上述所得提取物合并，混匀，即得活性提取物102.02g；

(2)透皮贴剂的制备

500片透皮贴剂处方：

活性提取物22g，

丙烯酸树脂压敏胶220g，

枸橼酸三酯180g，

氮酮22g，松香5g，

70％的乙醇500ml，

工艺：将处方量的丙烯酸树脂压敏胶、枸橼酸三酯溶于400ml 70％的乙醇中，制成胶体溶液，再将氮酮、松香分别加入到胶体溶液中，使充分溶解，备用；取活性提取物，以70％的乙醇溶解，将药液加入到上述胶体溶液中，搅拌制成均匀液体，于涂布机上均匀涂布，40℃烘干后，覆盖背衬层，切割，包装即得。