CN101288711A - 一种治疗关节炎的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗关节炎的中药组合物，该中药组合物主要由包含以下重量份的原料药制成：延胡索20～200，川芎10～160，威灵仙10～160，防风20～200，花椒20～200，牛膝10～160。本发明还公开了上述药物制备成外用制剂和口服制剂的方法。经药效实验证明，本发明的组合物具有较强的镇痛效果，能够减轻炎症反应强度，减轻膝骨性关节炎软骨损伤的作用。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域，具体涉及一种对关节炎有治疗作用的中药组合物及其制备方法。
背景技术
现代医学将骨性关节炎分为两大类：一类是中老年期与内分泌紊乱有关的原发性骨性关节炎；另一类是关节局部损伤、炎症或慢性劳损所造成的继发性关节炎。二者均以关节软骨退化变性，关节边缘形成骨质增生，以关节疼痛、活动受限，僵硬变形等为主要临床特征。
中医认为骨性关节炎的发病机理主要有以下2种模式：(1)因虚致病：患者禀赋虚弱，或年老或大病后，致精气亏损，肾气不足，骨骼失充；精气亏损，腠理空虚，骨节失密，风寒湿邪入侵而致气滞血瘀寒凝，筋脉失和，关节痹阻，发为骨痹。(2)因病致虚：跌扑闪挫或风寒湿邪外侵，皆致气血瘀滞，经络不通，瘀血归肝，肝阴暗耗；肝肾同源，久则肝肾同虚，不荣筋主骨，筋骨痿挛，虚实夹杂，痹阻骨节筋脉而为病。
现今治疗骨性关节炎的方法主要分西医治疗、中医治疗和中西医结合治疗几大类。由于对骨性关节炎的发病机理不甚清晰，西医在防治，治疗措施上显得较为无力。临床上主要以缓解患者关节疼痛，改善受损的软骨及骨结构为目的的各种治疗方法，包括药物治疗和手术治疗等。多使用以抗炎镇痛药和非甾体固醇类药，其副作用大，有较多禁忌症，病人难以长期服用和耐受。
中医在临床上治疗骨性关节炎的方法较多，并收到较好的效果。针对不同证型的病症内服各种汤药是中医治疗最传统的方法，外用疗法常见的有熨烫法、熏洗法、外敷法、中药离子导入法等，其他还有推拿手法、拔罐、针刺、艾灸、小金刀等。
中西医结合治疗膝骨性关节炎取得了良好的效果。治疗方法大多是膝关节腔内注射玻璃酸钠注射液，减少组织摩擦，增加关节活动力，可发挥其弹性作用，缓解关节软骨的损害等；同时用中药外敷内服，较多使用独活寄生汤为基础方，功在滋补肝肾，活血化瘀，舒筋活络，宣痹止痛，还有配合中药离子导入法以直达病所，增强行气活血、温经通络、祛风镇痛的作用，且直流电可促进局部血液循环，达到消肿止痛的目的。也有配合中药局部熏蒸的方法，以缓解肌肉痉挛、松懈关节囊和韧带的挛缩，对改善关节功能有积极作用，同时可取其温热效应，使局部毛细血管扩张，促进血液循环和淋巴循环、减轻骨内压、促进关节液的分泌和循环，增强关节自身的新陈代谢。以上这些方法结合使用，在临床上取得了良好的治疗效果。
由于骨性关节炎发病机理分内因外因，治疗时也就需要兼顾考虑之。既需祛风寒湿邪，通络舒筋，也应重视补肝肾亏虚，调气养血。本发明所采用的处方中伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、威灵仙有祛风除湿，舒筋活络或相似功效，添加延胡索，增加止痛的功效，也加入了补肝肾、强筋骨的牛膝，活血行气的川芎，祛风止痉的防风，温中止痛的花椒，加入薄荷脑、冰片增加清热止痛兼有促进皮肤吸收的效果。
现代社会，人们越来越重视生活质量的提高，而骨性关节炎，也就是俗称的骨质增生却困扰着大多数的中老年人，给他们的晚年生活带来了无尽的苦恼。因此，开发高效、低毒的治疗骨性关节炎药物有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于根据中药原理，提供一种对关节炎有治疗作用的中药组合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述中药组合物凝胶制剂的制备方法。
本发明还有一目的在于提供一种上述中药组合物口服制剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种新的上述中药组合物口服制剂的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种治疗关节炎的中药组合物，该中药组合物主要由包含以下重量份的原料药制成：
组合物1：
延胡索20～200 川芎10～160 威灵仙10～160
防风20～200 花椒20～200 牛膝10～160；
组合物2：
上述配方(组合物1)中还可以加入包含以下重量份的原料药：
伸筋草20～200 透骨草20～200 路路通10～160
海桐皮20～200 薄荷脑1～10 冰片2～15。
组合物3：
本发明的药物组合物优选主要由包含以下重量份的原料药制成：
延胡索107.5 川芎86 威灵仙86
防风107.5 花椒107.5 牛膝86；
组合物4：
上述药物组合物3还可加入包含以下重量份的原料药：
伸筋草107.5 透骨草107.5 路路通86
海桐皮107.5 薄荷脑3.6 冰片7.2。
一种制备上述中药组合物1或组合物3的方法，将花椒、川芎、防风中加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的水，蒸馏提取挥发油5小时以上(优选5～9小时)，收集蒸馏后的水溶液和药渣；药渣加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的水提取0.5小时以上(优选0.5～2小时)，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；将剩余的原料药加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的50％～90％(优选70％)乙醇，加热回流提取(优选2次，每次0.5～2小时)得提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.00～1.40(25℃，优选1.20～1.25)的浸膏；将挥发油、浸膏，与药学上可接受的辅料制成外用制剂，例如软膏剂、凝胶剂、橡胶膏剂、巴布膏剂等。
在外用制剂中优选凝胶制剂，具体制备方法为：在按上述方法制得浸膏后，取卡波姆溶解于水中，让其充分溶胀均匀，依次加入三乙醇胺、甘油搅拌均匀，再依次加入挥发油、浸膏液及水，混合均匀，得到凝胶制剂。
另一种制备上述中药组合物1或组合物3的方法，将花椒、川芎、防风中加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的水，蒸馏提取挥发油5小时以上(优选7～9小时)，收集蒸馏后的水溶液和药渣；药渣加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的水提取0.5小时以上(优选0.5～2小时)，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；将剩余的原料药加入6倍质量以上(优选6～11倍)质量的50％～90％(优选70％)乙醇，加热回流提取(优选2次，每次0.5～2小时)得提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.00～1.40(25℃，优选1.20～1.25)的浸膏；将挥发油、浸膏混合均匀，加入药学上可接受的辅料制成口服制剂，例如丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂等。
还有一种制备中药组合物1或组合物3的方法，将所有的原料药加50％～90％(优选60％～80％)的乙醇6倍质量以上(优选6～11倍)回流提取(优选2次，每次1～2小时)得醇提液，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.00～1.40(优选1.20～1.25)的浸膏；药渣加水6倍质量以上(优选6～11倍量)加热回流提取(优选2次，每次1～2小时)得提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.00～1.40(优选1.10～1.20)的溶液，加入乙醇使醇浓度至50％～90％(优选50％～80％)，静置(优选12～36h)，取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.00～1.40(25℃，优选1.20～1.25)的浸膏；将上述两种浸膏加入药学上可接受的辅料制成口服制剂，例如丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂等。
一种制备上述中药组合物2或组合物4的方法，其特征在于将花椒、川芎、防风中加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的水，蒸馏提取挥发油5小时以上(优选5～9小时)，收集蒸馏后的水溶液和药渣；药渣加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的水提取0.5小时以上(优选0.5～2小时)，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的50％～90％(优选70％)乙醇，加热回流提取(优选2次，每次0.5～2小时)得提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.00～1.40(25℃，优选1.20～1.25)的浸膏；将挥发油、浸膏，加入研磨至共熔后的薄荷脑和冰片，再加入药学上可接受的辅料制成外用制剂，例如软膏剂、凝胶剂、橡胶膏剂、巴布膏剂等。
在外用制剂中优选凝胶制剂，具体制备方法为：在按上述方法制得浸膏后，取卡波姆溶解于适量水中，让其充分溶胀均匀，依次加入三乙醇胺、甘油搅拌均匀，再依次加入研磨至共熔后的薄荷脑和冰片、挥发油、浸膏及适量水，混合均匀，得到凝胶制剂。
另一种一种制备上述中药组合物2或组合物4的方法，其特征在于将花椒、川芎、防风中加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的水，蒸馏提取挥发油5小时以上(优选5～9小时)，收集蒸馏后的水溶液和药渣；药渣加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的水提取0.5小时以上(优选0.5～2小时)，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加入6倍质量以上(优选6～11倍质量)的50％～90％(优选70％)乙醇，加热回流提取(优选2次，每次0.5～2小时)得提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.00～1.40(25℃，优选1.20～1.25)的浸膏；将薄荷脑和冰片、挥发油、浸膏混合均匀，加入药学上可接受的辅料制成口服制剂，例如丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂等。
还有一种制备上述中药组合物2或组合物4的方法，其特征在于将花椒、川芎、防风、延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙混合加50％～90％(优选60％～80％)的乙醇6倍质量以上(优选6～11倍)回流提取(优选2次，每次1～2小时)得醇提液，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.00～1.40(优选1.20～1.25)的浸膏；药渣加水6倍质量以上(优选6～11倍量)加热回流提取(优选2次，每次1～2小时)得提取液，滤过，浓缩至相对密度1.00～1.40(优选1.10～1.20)的溶液，加入乙醇使醇浓度至50％～90％(优选50％～80％)，静置(优选12～36h)，取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.00～1.40(25℃，优选1.20～1.25)的浸膏；将薄荷脑、冰片、上述两种浸膏混合均匀，加入药学上可接受的辅料制成口服制剂，例如丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂等。
本发明所采用的处方中伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、威灵仙有祛风除湿，舒筋活络或相似功效，添加延胡索，增加止痛的功效，也加入了补肝肾、强筋骨的牛膝，活血行气的川芎，祛风止痉的防风，温中止痛的花椒，加入薄荷脑、冰片增加清热止痛兼有促进皮肤吸收的效果。
经药效实验证明，本发明的组合物具有较强的镇痛效果，能够减轻炎症反应强度，减轻膝骨性关节炎软骨损伤的作用。
具体实施方式
实施例1软膏剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g 卡波姆20g 三乙醇胺16g 甘油100g
【制法】花椒、川芎、防风加水10倍量蒸馏提取挥发油8小时，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水10倍量提取1小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、牛膝、威灵仙加70％乙醇10倍量加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。
将挥发油、浸膏混合均匀，得到混合浸膏，向混合浸膏中加入适量甘油、三乙醇胺及液体石蜡至1000g，混合均匀，分装，即得。
实施例2凝胶剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 伸筋草107.5g 透骨草107.5g路路通86g 海桐皮107.5g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g 薄荷脑3.6g 冰片7.2g 卡波姆20g 三乙醇胺16g 甘油100g
【制法】花椒、川芎、防风加水10倍量蒸馏提取挥发油8小时，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水10倍量提取1小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加70％乙醇10倍量加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。
取卡波姆溶解于适量蒸馏水中，让其充分溶胀均匀，依次加入三乙醇胺、甘油搅拌均匀，再依次加入研磨至共熔后的薄荷脑和冰片、挥发油、浸膏及适量蒸馏水至1000g，研磨均匀，分装，即得。
实施例3片剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g
【制法】以上六味，加60％乙醇10倍量回流提取2次，每次1-2小时，醇提液合并，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏备用；药渣加水10倍量加热回流提取2次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.10～1.20(25℃)的溶液，加入乙醇使醇浓度至80％，静置12～36h，分取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。将两份浸膏合并，得到混合浸膏，向混合浸膏中加适量的淀粉至500g，混匀，制粒，压片，包衣，制成1000片。
实施例4片剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 伸筋草107.5g透骨草107.5g 路路通86g 海桐皮107.5g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g薄荷脑3.6g 冰片7.2g
【制法】以上十味(除薄荷脑和冰片)，加70％乙醇10倍量回流提取2次，每次1-2小时，醇提液合并，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏备用；药渣加水8倍量加热回流提取2次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.10～1.20(25℃)的溶液，加入乙醇使醇浓度至80％，静置12～36h，分取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。两部分浸膏合并，将浸膏与研细后的冰片和薄荷脑三者混合均匀，得到混合浸膏，向混合浸膏中加适量的淀粉至500g，混匀，制粒，压片，包衣，制成1000片。
实施例5片剂
【处方】延胡索30g 川芎150g 威灵仙150g 防风180g 花椒180g 牛膝160g
【制法】花椒、川芎、防风加水6倍量蒸馏提取挥发油5小时，得挥发油备用，蒸馏后的水溶液另器收集备用；药渣加水10倍量提取1小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、牛膝、威灵仙加70％乙醇10倍量加热回流提取2次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。将浸膏喷入挥发油，得到混合浸膏，向混合浸膏中加适量的淀粉至500g，制粒，混合均匀，压片，包衣，制成1000片。
实施例6颗粒剂
【处方】延胡索180g 川芎20g 威灵仙150g 防风180g 花椒180g 牛膝20g
【制法】花椒、川芎、防风加水10倍量蒸馏提取挥发油8小时，得挥发油备用，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水10倍量提取1小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、牛膝、威灵仙加70％乙醇10倍量加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。将浸膏喷入挥发油，得到混合浸膏，向混合浸膏中混合加适量的淀粉至1000g，混合均匀，制成颗粒，分装，制成100袋。
实施例7胶囊剂
【处方】延胡索180g 川芎150g 威灵仙20g 防风180g 花椒30g 牛膝150g
【制法】以上六味，加80％乙醇10倍量回流提取2次，每次1-2小时，醇提液合并，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏备用；药渣加水10倍量加热回流提取2次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.10～1.20(25℃)的溶液，加入乙醇使醇浓度至70％，静置12～36h，分取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。将两份浸膏合并，得到混合浸膏，向混合浸膏中加适量的淀粉至500g，混匀，制成颗粒，分装，制成1000粒胶囊。
实施例8颗粒剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g
【制法】以上六味，加60％乙醇10倍量回流提取2次，每次1-2小时，醇提液合并，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏备用；药渣加水10倍量加热回流提取2次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.10～1.20(25℃)的溶液，加入乙醇使醇浓度至50％，静置12～36h，分取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。将两份浸膏合并，得到混合浸膏，向混合浸膏中加适量的淀粉至1000g，混匀，制成颗粒，分装，制成100袋。
实施例9合剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g
【制法】以上六味，加70％乙醇10倍量回流提取2次，每次1-2小时，醇提液合并，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏备用；药渣加水10倍量加热回流提取2次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.10～1.20(25℃)的溶液，加入乙醇使醇浓度至75％，静置12～36h，分取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。将两份浸膏合并，得到混合浸膏，向混合浸膏中加入糖浆100g，加水至1000ml，煮沸，冷却，冷藏，滤过离心，取离心液，加水至1000ml，混合均匀，分装，制成口服液100支。
实施例10胶囊剂
【处方】延胡索30g 川芎150.5g 威灵仙150g 伸筋草20g 透骨草180.5g 路路通150.5g海桐皮180.5g 防风30.5g 花椒180g 牛膝150g 薄荷脑10g 冰片15g
【制法】花椒、川芎、防风加水6倍量蒸馏提取挥发油8小时，得挥发油备用，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水6倍量提取1小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加70％乙醇6倍量加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.10～1.30(25℃)的浸膏。将浸膏与研细后的冰片和薄荷脑三者混合均匀，喷入挥发油，得到混合浸膏，向混合浸膏中再加适量的淀粉至500g，，混合均匀，制成颗粒，分装，制成1000粒胶囊。
实施例11颗粒剂
【处方】延胡索180.5g 川芎20g 威灵仙10.5g 伸筋草180g 透骨草30g路路通15.5g 海桐皮25g 防风180.5g 花椒25.5g 牛膝20g 薄荷脑1.5g冰片2.5g
【制法】花椒、川芎、防风加水6倍量蒸馏提取挥发油8小时，得挥发油备用，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水6倍量提取1小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加70％乙醇6倍量加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。将浸膏与研细后的冰片和薄荷脑三者混合均匀，喷入挥发油，得到混合浸膏，向混合浸膏中再加适量的淀粉至1000g，混合均匀，制成颗粒，分装，制成100袋。
实施例12合剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 伸筋草107.5g
透骨草107.5g 路路通86g 海桐皮107.5g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g薄荷脑3.6g 冰片7.2g
【制法】花椒、川芎、防风加水10倍量蒸馏提取挥发油8小时，得挥发油备用，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水10倍量提取1小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加70％乙醇10倍量加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。将浸膏加入糖浆100g，加水至1000ml，煮沸，冷却，冷藏，滤过离心，取小一部分离心液加入挥发油、薄荷脑、冰片，加入适量吐温-80助溶，制成乳剂，与大部分离心液合并，得到混合浸膏液，向混合浸膏液中加水至1000ml，混合均匀，分装，制成口服液100支。
实施例13颗粒剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 伸筋草107.5g透骨草107.5g 路路通86g 海桐皮107.5g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g薄荷脑3.6g 冰片7.2g
【制法】以上十味(除薄荷脑和冰片)，加65％乙醇10倍量回流提取2次，每次1-2小时，醇提液合并，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏备用；药渣加水10倍量加热回流提取2次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.10～1.20(25℃)的溶液，加入乙醇使醇浓度至50％-80％，静置12-36h，分取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。两部分浸膏合并，将浸膏与研细后的冰片和薄荷脑三者混合均匀，得到混合浸膏，向混合浸膏中加适量的淀粉至1000g，混匀，制成颗粒，分装，制成100袋。
实施例14合剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 伸筋草107.5g透骨草107.5g 路路通86g 海桐皮107.5g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g薄荷脑3.6g 冰片7.2g
【制法】以上十味(除薄荷脑和冰片)，加80％乙醇10倍量回流提取2次，每次1～2小时，醇提液合并，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏备用；药渣加水10倍量加热回流提取2次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.10～1.20(25℃)的溶液，加入乙醇使醇浓度至80％，静置12～36h，分取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。两部分浸膏合并，将浸膏加入糖浆100g，加水至1000ml，煮沸，冷却，冷藏，滤过离心，取小一部分离心液加入挥发油、薄荷脑、冰片，加入适量吐温-80助溶，制成乳剂，与大部分离心液合并，得到混合浸膏液，向混合浸膏液中加水至1000ml，混合均匀，分装，制成口服液100支。
实施例15凝胶剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙86g 防风107.5g 花椒107.5g 牛膝86g 卡波姆20g 三乙醇胺16g 甘油100g
【制法】花椒、川芎、防风加水10倍量蒸馏提取挥发油8小时，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水10倍量提取1小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、牛膝、威灵仙加70％乙醇10倍量加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。
取卡波姆溶解于适量蒸馏水中，让其充分溶胀均匀，依次加入三乙醇胺、甘油搅拌均匀，再依次加入挥发油、浸膏液及适量蒸馏水至1000g，研磨均匀，分装，即得。
实施例16橡胶膏剂
【处方】延胡索30g 川芎86g 威灵仙100g 防风30g花椒180g 牛膝86g
【制法】将花椒、川芎、防风中加入9倍质量的水，蒸馏提取挥发油7小时，收集蒸馏后的水溶液和药渣；药渣加入9倍质量的水提取2小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；将剩余的原料药加入9倍质量的70％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时，得提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20～1.25的浸膏(25℃)；将挥发油、浸膏混合均匀，得到混合浸膏，向混合浸膏中加入适量由橡胶、松香、氧化锌、凡士林和羊毛脂制成的基质，制成涂料，进行涂膏，切段，盖衬，切成小块，即得。
实施例17巴布膏剂
【处方】延胡索107.5g 川芎86g 威灵仙30g 伸筋草107.5g透骨草107.5g 路路通86g 海桐皮107.5g 防风107.5g 花椒30g 牛膝120g薄荷脑3.6g 冰片7.2g
【制法】花椒、川芎、防风加水10倍量蒸馏提取挥发油8小时，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣加水10倍量提取2小时，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加70％乙醇10倍量加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20～1.25(25℃)的浸膏。将挥发油、浸膏混合均匀，依次加入研磨至共熔后的薄荷脑和冰片，再加入适量聚丙烯酸钠，少量聚乙二醇和二氧化钛，再加适量水，混合均匀，涂布于无纺纤维布上，盖上防黏层，切成小块，即得。
药效实验部分：
外用制剂药效实验：
一、试验材料
(一)药物
1、受试药物：发明组合物：实施例1、实施例2、实施例16、实施例17。
2、对照药物：
扶他林乳胶剂，北京诺华制药有限公司，批号：04282。
青鹏膏剂，西藏林芝奇正藏药厂，批号：050504。
马来酸氯苯那敏片(扑尔敏)北京太平洋药业有限公司，批号：050211。
3、试剂及其它：
生理盐水，山东临淄制药厂，批号：04042312。
巴豆油，取自中国医学科学院天坛药物研究所。
无水乙醇，北京化工厂，批号：990521。
乙醚，北京化学试剂公司，批号：040824。
丙酮，北京化工厂，批号：990702等。
角叉菜胶(进口分装)，北京化学试剂公司，批号：881226。
佐剂用卡介苗，北京生物制品研究所，批号：20051011
液体石蜡，北京化学试剂公司，批号：041215等。
伊文思蓝，中国医药公司北京采购供应站，批号：871225。
磷酸组胺，上海丽珠东风生物技术有限公司，批号：040602。
(二)动物
1、ICR小鼠，SPF级，体重20g±2g，雌雄都有，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证编号：SCXK(京)2002-0003。
2、Wistar、SD大鼠，SPF级，体重180g～200g，雌雄各半，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证编号：SCXK(京)2002-0003/1。
二、试验方法
(一)发明组合物软膏剂和凝胶剂镇痛作用实验
对热板法引起小鼠疼痛的影响
试验步骤：
1.动物准备：所有试验雌性小鼠，采用适量脱毛剂脱毛。方法：在小鼠背部涂上适量脱毛剂(硫化钡、面粉加水适量)3-4分钟后用温水洗净，待毛干后进行随机分组。
2.痛阈的测定：依据文献及预试验，设定热板温度为55℃，超级衡温水浴控制，试验前进行动物痛阈筛选，以在5秒～30秒内出现舔左或右后足的为合格，入选试验。
3.分组：将经过痛阈筛选合格的小鼠随机分为六组，：赋型剂对照组、扶他林乳胶剂组、青鹏膏剂组、发明组合物大剂量组、发明组合物中剂量组、发明组合物小剂量组，每组10只。
4.给药剂量：扶他林乳胶组，按1.0g/kg，0.01g/10g小鼠体重；青鹏膏剂组：按4.0g膏重/kg，0.04g/10g小鼠体重；发明组合物大剂量组：按4.20g生药/kg，0.042g/10g小鼠体重；发明组合物中剂量组，按2.10g生药/kg，0.021g/10g小鼠体重；发明组合物小剂量组类推，按1.05g生药/kg，0.01g/10g小鼠体重；各给药组连续五天定量外涂，背部面积约2×3cm，自然干燥，赋型剂对照组给等量赋型剂(0.042g/10g)。
5.测定指标及统计处理：试验当天在最后一次给药(包括左右后足部位)，30分钟后，进行痛阈测定。以试验动物开始接触热板计时，以出现舔左或右后足时为止的时间做为该试验动物的痛阈，计算各组动物的痛阈值。将各给药组与赋型剂对照组进行比较，作各组均数的方差分析检验。
分两批分别对实施例1和实施例2按上述步骤进行平行试验，其结果分别见表1-1和表1-2。
表1-1对照组及实施例1对热板法引起小鼠疼痛的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物大、中剂量组与小剂量组比较
表1-2对照组及实施例2对热板法引起小鼠疼痛的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物大、中剂量组与小剂量组比较
结论
由表1-1和表1-2看出：
1.西药对照药扶他林具有较明显的镇痛作用，试验表明它与赋型剂对照组有非常显著差异(p＜0.01)，这与文献报道相一致，证明本实验模型的可靠。
2.受试药物与西药对照药扶他林、中药对照药青鹏膏剂有一致的药效作用，痛阈值增高。
3.受试药物大、中剂量组与赋型剂对照组相比较均有统计学差异，并且大、中剂量组与小剂量组之间也有统计学差异；但小剂量组的作用强度与赋型剂对照组之间无统计学差异，仅有趋势。
上述3点表明本药物组合物软膏剂和凝胶剂具有较强的提高小鼠热痛阈的作用，且有一定的量效关系。
(二)发明组合物软膏剂和凝胶剂抗炎作用实验
对巴豆油引起小鼠耳肿胀的影响
试验步骤：
1.动物准备：所有试验小鼠雌雄各半，采用适量脱毛剂脱毛。方法：在小鼠背部涂上适量脱毛剂(同前)3-4分钟后用温水洗净，待毛干后进行随机分组。
2.配制混合致炎液：依据文献及预试验，组成2％巴豆油，5％蒸馏水，20％无水乙醇，73％乙醚，现用现配。
3.分组：将小鼠按体重随机分为六组：赋型剂对照组、扶他林乳胶组、青鹏膏剂组、发明组合物大剂量组、发明组合物中剂量组、发明组合物小剂量组，每组10只，雌雄各半。
4.给药剂量：扶他林乳胶组，按1.0g/kg，0.01g/10g小鼠体重；青鹏膏剂组：按4.0g膏重/kg，0.04g/10g小鼠体重；发明组合物大剂量组：按4.20g生药/kg，0.042g/10g小鼠体重；发明组合物中剂量组，按2.10g生药/kg，0.021g/10g小鼠体重；发明组合物小剂量组按1.05g生药/kg，0.01g/10g小鼠体重；各给药组连续五天定量外涂，背部面积约2×3cm，自然干燥，赋型剂对照组给等量赋型剂(0.042g/10g)。
5.动物致炎：在最后一次外涂给药30分钟后，在每只小鼠右耳前后面均涂混合致炎液0.1ml。等待30分钟后，在小鼠右耳前后局部再外涂受试药物一次。
6.观察指标及统计处理：间隔4小时，将小鼠颈椎脱臼致死，沿耳廓基线剪下左、右两耳，用9mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，电子天平称重。每鼠右耳片重量减去左耳片重量即为肿胀度。将各给药组与赋型剂对照组进行比较，作各组均数的方差分析检验。
分两批分别对实施例1和实施例2按上述步骤进行平行试验，其结果分别见表2-1和表2-2。
表2-1对照组及实施例1对巴豆油引起小鼠耳肿胀的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
表2-2对照组及实施例2对巴豆油引起小鼠耳肿胀的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
结论
由表2-1和表2-2看出：
1.西药对照药扶他林作用明显，与文献报道相一致，证明了本实验模型的可靠性。
2.受试药物与西药对照药扶他林作用一致但略弱，与中药对照药青鹏膏剂比较，各剂量组作用强度与之相当，说明本次试验药物剂量选择的比较合适。
3.受试药物大、中剂量组与赋型剂对照组间有显著的统计学差异(p＜0.01)，小剂量组为统计学差异(p＜0.05)。但大、中、小剂量组间无量效差异。
上述3点表明发明组合物软膏剂和凝胶剂具有抑制巴豆油引起小鼠耳肿胀急性炎症的作用。
(三)发明组合物软膏剂和凝胶剂对佐剂性关节炎的抑制作用实验
试验步骤
1.动物准备：所有试验大鼠雌雄各半，先用电动剪子去长毛，再用适量脱毛剂脱毛。方法，在大鼠背部涂上适量脱毛剂(同前)3-4分钟后用温水洗净，待毛干后进行随机分组。试验中每3-5天左右电动剪子去毛一次，保证药物吸收。
2.配制Freund’s完全佐剂：将购买的卡介苗预先60℃1小时灭活，置入液体石蜡中(已高压灭菌)，配成10mg/ml浓度，置4℃冰箱保存备用。
3.分组：将大鼠随机分为六组：赋型剂对照组、扶他林组、青鹏膏剂组、发明组合物大剂量组、发明组合物中剂量组、发明组合物小剂量组，每组10只，雌雄各半。
4.给药剂量：扶他林乳胶组，按1.00g/kg，约0.1g/100g大鼠体重；青鹏膏剂组：按3.00g膏/kg，约0.3g/100g大鼠体重；发明组合物大剂量组：按3.00g生药/kg，约0.3g/100g大鼠体重；发明组合物中剂量组，按1.50g生药/kg，约0.15g/100g大鼠体重；发明组合物小剂量组按0.75g生药/kg，约0.075g/100g大鼠体重；赋型剂对照组给等量赋型剂(0.3g/100g)。
5.给药方案：试验采用预防给药，于注射当日开始定量外涂，背部面积约3×4cm，及左后足跖局部，自然干燥，连续21天。停药3天，脱颈杀死动物，结束试验。
6.诱导方法：每鼠右后足跖皮内注射上述佐剂，0.05ml/只致炎，诱导急性和继发性大鼠足跖肿胀发生。
7.大鼠足跖体积的测定：使用大鼠足跖容积测定仪，标定试验中大鼠左、右后足跖体积的变化，依据试验安排分次测定。
8.观测指标：
观察药物对原发病变的影响：
于注射前、8h、24h分别测定每鼠右后侧足跖体积的变化。
观察药物对继发病变的影响：
①于注射前、7天、14天、21天、24天分别测定每鼠左、右双后侧足跖体积的变化。
②记录注射前、7天、14天、21天、24天体重。
③记录注射后、14天、21天、24天时，前足、耳、尾部病变的发生率与严重程度。
④在24天(即停药3天)杀死动物时，称取胸腺、脾、肾上腺重量。
9.资料处理
9.1对原发病变的影响：计算试验大鼠8h、24h时每鼠右后侧足跖肿胀度。其肿胀度的计算方法同角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀方法。
9.2对继发病变的影响：
①：计算试验大鼠7天、14天、21天时，每鼠右或左后侧足跖肿胀度。
②：计算试验大鼠注射前、14天、21天、24天时体重变化情况。
③：计算试验大鼠注射后14天、21天、24天时，前足、耳、尾部病变的发生率与严重程度，依据严重程度分为0～4共五级评分。
④：计算试验大鼠脾、胸腺、肾上腺重量变化情况。
10.统计分析：
试验资料按统计性质，分别进行计量资料的各组均数的方差分析检验和计数资料的Ridit分析检验，依此作出药效评判。
分两批分别对实施例1和实施例2按上述步骤进行平行试验，其结果分别见下表。
表3-1-1对照组及实施例1对佐剂诱发大鼠急性足跖肿胀度的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-2-1对照组及实施例1对佐剂诱发大鼠继发性足跖肿胀度的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-3-1对照组及实施例1对佐剂诱发大鼠多发性关节炎时体重的影响(X±S)
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-4-1对照组及实施例1对佐剂诱发大鼠多发性关节炎时免疫器官重量的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-5-1对照组及实施例1对佐剂诱发大鼠多发性关节炎时周身病变发生程度的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-6-1对照组及实施例1对佐剂诱发大鼠多发性关节炎关节病理损伤的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-1-2对照组及实施例2对佐剂诱发大鼠急性足跖肿胀度的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-2-2对照组及实施例2对佐剂诱发大鼠继发性足跖肿胀度的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-3-2对照组及实施例2对佐剂诱发大鼠多发性关节炎时体重的影响(X±S)
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-4-2对照组及实施例2对佐剂诱发大鼠多发性关节炎时免疫器官重量的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-5-2对照组及实施例2对佐剂诱发大鼠多发性关节炎时周身病变发生程度的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
表3-6-2对照组及实施例2对佐剂诱发大鼠多发性关节炎关节病理损伤的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
发明组合物不同剂量组间比较
结论
由表3-1-1和3-1-2看出：
1.西药对照药扶他林乳胶具有较明显的抑制佐剂诱发大鼠急性足肿胀度的作用，试验表明它与赋型剂对照组比较有显著统计学差异，这与文献报道相一致，证明本实验模型的可靠。
2.受试药物与西药对照药扶他林有一致的药效作用，而中药对照药青鹏膏剂未观察到阳性药效作用。
3.受试药物大、中剂量组与赋型剂对照组相比较均有统计学差异，且大、中剂量组与小剂量组之间有统计学量效差异。但小剂量组的作用强度与赋型剂对照组之间无差异。
上述3点说明本发明组合物软膏剂和凝胶剂具有抑制佐剂诱发大鼠急性足肿胀度的作用。
由表3-2-1和3-2-2看出：
1.本研究试验的造模方法，所引起的大鼠继发性足肿胀度的变化规律，与文献报道相一致，证明本实验模型的稳定性。
2.受试药物与西药对照药扶他林有一致的药效作用，而中药对照药青鹏膏剂未观察到阳性药效作用，仅有趋势。
3.从试验的第14、21、24天的测量结果表明，受试药物大剂量组从14天开始，与赋型剂对照组比较就有统计学差异，21天、24天时大、中剂量组都具有对大鼠继发性足肿胀度统计学抑制差异，且大、中剂量组与小剂量组之间有统计学量效差异。但小剂量组的作用强度与赋型剂对照组之间无差异。
上述3点说明本发明组合物软膏剂和凝胶剂具有抑制佐剂诱发大鼠继发足肿胀度的作用，且有一定的量效关系。
由表3-3-1、表3-3-2、表3-4-1和表3-4-2看出：
1.在本试验研究中，佐剂引起的大鼠多发性关节炎时，其体重的变化不太明显，仅雄性大剂量组一组有统计学差异，其它各组无明显变化，表明此影响仍未确定。
2.在本试验研究中，受试药物对佐剂诱发大鼠多发性关节炎时，免疫器官重量的变化表明，受试药物大剂量组与西药对照药扶他林有一致的表现，增加了胸腺的重量，其它组都有趋势，似有一定的影响作用。而对脾脏、肾上腺的重量无任何统计学上的影响。由表3-5-1和表3-5-2看出：
1.在本试验研究中，受试药物对佐剂诱发大鼠多发性关节炎的重要表现特征，耳部红斑、前足肿胀、尾部结节的产生，都有一定的减轻作用，并与西药对照药扶他林有一致的表现。且在耳部红斑、尾部结节的比较中，西药对照药扶他林、受试药大、中剂量组与赋型剂对照组均分别有统计学差异。
2.受试药物大、中、小剂量组间虽无统计学减轻差异，但有减轻病变程度的趋势。
由表3-6-1和表3-6-2表明：
经病理切片关节损伤的半定量积分，比较不同组别间的积分差异。显示受试药物大剂量组与西药对照药扶他林有一致的作用，可减轻关节的病理损伤，具有统计学差异。
通过该试验表明，发明组合物软膏剂和凝胶剂具有减轻佐剂引起的大鼠多发性关节炎病变的严重程度。分别表现在具有抑制佐剂诱发的大鼠急性和继发性的足肿胀程度，减轻耳部红斑、前足肿胀、尾部结节的产生，及炎性踝关节病理变化严重程度的改善等作用。
结论
由上述各表可以看出：
1.西药对照药扑尔敏内服和扶他林乳剂外用具有较明显的拮抗组胺引起的小鼠血管通透性增加的作用，试验表明它与赋型剂对照组有非常显著差异(p＜0.01)，这与文献报道相一致，证明本实验模型的可靠。
2.受试药物与西药对照药、中药对照药青鹏膏剂有一致的药效作用，但青鹏膏剂仅有均数趋势，无统计学差异。
3.受试药物大、中、小剂量组与赋型剂对照组相比较均有统计学差异(p＜0.01或p＜0.05)，并且大剂量组与小剂量组之间也有统计学差异(p＜0.05)；说明药效作用明确，具有一定的量效关系。
上述3点表明本发明组合物软膏剂和凝胶剂具有较强的拮抗组胺引起的血管通透性增加，减轻炎症反应强度的作用，且有一定的量效关系。
(四)发明组合物橡胶膏剂和巴布剂镇痛作用实验
对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
1、实验材料：
1.1药物
①实施例16所制成的橡胶膏剂和实施例17所制成的巴布膏剂
②奇正镇痛膏，甘肃奇正药业有限公司生产，批号：20050826
1.2试剂
醋酸，重庆化学试剂厂生产，批号：050317
Na2S，四川新星化工有限公司，批号：060819
聚乙二醇，北京市海淀会友精细化工厂，批号：060629
1.3动物
ICR小鼠，20±2g，雌雄各半，南京军区南京总医院提供，动物合格证号为SCXK(苏)2003-0004。
2、实验方法
2.1实验动物：选取ICR小鼠50只，随机分为五组，每组10只：赋型剂(聚乙二醇)对照组、奇正镇痛膏组、实施例16大剂量组、实施例16中剂量组、实施例16小剂量组。
2.2致痛液：0.7％醋酸，现用现配。
2.3给药剂量：每只小鼠臀背部以10％Na2S脱毛后，脱毛区域的面积均为体表面积的10％，约2.0cm×2.0cm，于脱毛区贴上相应的受试物。奇正镇痛膏组：贴奇正镇痛膏2.0cm×2.0cm(50g/m2)；实施例16高剂量组：贴橡胶膏剂2.0cm×2.0cm(210g生药/m2)；实施例16中剂量组：贴橡胶膏剂2.0cm×2.0cm(105g生药/m2)；实施例16低剂量组：贴橡胶膏剂2.0cm×2.0cm(52.5g生药/m2)；赋型剂(聚乙二醇)对照组：贴仅用水溶性基质(聚乙二醇)涂布于无纺布上的贴剂，2.0cm×2.0cm，按等量赋型剂210g/m2给药。48小时后，腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，计数15min内扭体次数(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)，并计算各药镇痛抑制率。
3、观察指标及统计处理
分两批分别对实施例16和实施例17按上述步骤进行平行试验，其结果分别见表4-1和表4-2。
4、实验结果
表4-1实施例16橡胶膏剂对醋酸致小鼠扭体反应的影响
与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01
表4-2实施例17巴布膏剂对醋酸致小鼠扭体反应的影响
与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01
4、实验结论
由表4-1和表4-2结果可见，与模型对照组比较，发明组合物橡胶膏剂和巴布膏剂高中低三个剂量组均能明显降低小鼠因醋酸刺激引起扭体的发生频率，从而表明发明组合物的橡胶膏剂和巴布膏剂有较强的镇痛效果。
(五)发明组合物橡胶膏剂和巴布剂抗炎作用实验
对巴豆油引起小鼠耳肿胀的影响
1、实验材料：
1.1药物
①实施例16所制成的橡胶膏剂和实施例17所制成的巴布膏剂
②奇正镇痛膏，甘肃奇正药业有限公司生产，批号：20050826
1.2试剂
醋酸，重庆化学试剂厂生产，批号：050317
Na2S，四川新星化工有限公司，批号：060819
聚乙二醇，北京市海淀会友精细化工厂，批号：060629
1.3动物
ICR小鼠，20±2g，雌雄各半，南京军区南京总医院提供，动物合格证号为SCXK(苏)2003-0004。
2、实验方法
2.1实验动物：选取ICR小鼠50只，随机分为五组，每组10只：赋型剂(聚乙二醇)对照组、奇正镇痛膏组、实施例16大剂量组、实施例16中剂量组、实施例16小剂量组。
每只小鼠臀背部以10％Na2S脱毛后，脱毛区域的面积均为体表面积的10％，约2.0cm×2.0cm，于脱毛区贴上相应的受试物。
2.2配制混合致炎液：依据文献及预试验，组成2％巴豆油，5％蒸馏水，20％无水乙醇，73％乙醚，现用现配。
2.3给药剂量：奇正镇痛膏组：贴奇正镇痛膏2.0cm×2.0cm(3g/m2)；实施例16高剂量组：贴橡胶膏剂2.0cm×2.0cm(12.5g生药/m2)；实施例16中剂量组：贴橡胶膏剂2.0cm×2.0cm(6.25g生药/m2)；实施例16低剂量组：贴橡胶膏剂2.0cm×2.0cm(3.125g生药/m2)；赋型剂(聚乙二醇)对照组：贴仅用水溶性基质(聚乙二醇)涂布于无纺布上的贴剂2.0cm×2.0cm，按等量赋型剂12.5g/m2给药。各给药组连续48小时定量外贴。
2.4动物致炎：在最后一次外贴给药30分钟后，在每只小鼠右耳前后面均涂混合致炎液0.1ml。等待30分钟后，将小鼠颈椎脱臼致死，沿耳廓基线剪下左、右两耳，用9mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，电子天平称重。每鼠右耳片重量减去左耳片重量即为肿胀度。将各给药组与赋型剂对照组进行比较，作各组均数的方差分析检验。
3、观察指标及统计处理
分两批分别对实施例16和实施例17按上述步骤进行平行试验，其结果分别见表5-1和表5-2。
表5-1对照组及实施例16对巴豆油引起小鼠耳肿胀的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
表5-2对照组及实施例17对巴豆油引起小鼠耳肿胀的影响
注明：各给药组与赋型剂对照组比较**p＜0.01、*p＜0.05
4、实验结论
由表5-1和表5-2结果可见，与模型对照组比较，发明组合物橡胶膏剂和巴布膏剂高中低三个剂量组均具有抑制巴豆油引起小鼠耳肿胀急性炎症的作用，从而表明发明组合物的橡胶膏剂和巴布膏剂有较强的抗炎效果。
口服制剂药效实验：
一、发明组合物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
1.药物
发明组合物：本发明实施例3和4所制得的混合浸膏；
阿司匹林肠溶片，陕西白鹿制药股份公司生产，批号：20050521
2.试剂
醋酸，重庆化学试剂厂生产，批号：050317。
3.动物
ICR小鼠，20±2g，雌雄各半，南京军区南京总医院提供，动物合格证号为SCXK(苏)2003-0004。
4.方法与结果
取ICR小鼠50只，随机分为5组，即模型对照组(等容积蒸馏水)、发明组合物的混合浸膏高剂量组(按6g生药/kg)、发明组合物的混合浸膏中低剂量组(按3g生药/kg)、发明组合物的混合浸膏低剂量组(按1.5g生药/kg)、阿司匹林组(250mg/kg)，10ml/kg灌胃给药，每日1次，连续4次，末次给药30min后，腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，观察各组动物20min内扭体次数，并计算药物对小鼠扭体反应的抑制率。
分两批分别对实施例3的混合浸膏和实施例4的混合浸膏按上述步骤进行平行试验，其结果分别见表6-1和表6-2。
表6-1对照组和实施例3的混合浸膏对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01
表6-2对照组和实施例4的混合浸膏对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01
由表6-1和表6-2结果可见，与模型对照组比较，发明组合物的混合浸膏高中低三个剂量组均能明显降低小鼠因醋酸刺激引起扭体的发生频率，从而表明发明组合物有较强的镇痛效果。
二、发明组合物制剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响
1.药物
发明组合物：本发明实施例5和实施例10所制得的混合浸膏；
阿司匹林肠溶片，陕西白鹿制药股份公司生产，批号：20050521
2.试剂
二甲苯，北京长海化工厂生产，批号：040528。
3.动物
ICR小鼠，雄性，动物体重、来源同上。
4.方法与结果
取ICR小鼠50只，随机分为5组，即模型对照组(等容积蒸馏水)、发明组合物的混合浸膏高剂量组(按6g生药/kg)、发明组合物的混合浸膏中低剂量组(按3g生药/kg)、发明组合物的混合浸膏低剂量组(按1.5g生药/kg)、阿司匹林组(250mg/kg)，10ml/kg灌胃给药，每日1次，连续4次，末次给药30min后，于小鼠右耳两面涂抹二甲苯0.1ml/只致肿，左耳不涂抹为正常耳，1小时后小鼠颈椎脱臼处死，沿耳廓基线剪下左、右两耳，用直径6mm打孔器分别在同一部位打下圆耳片，电子天平称重。右耳片减去左耳片的重量即为肿胀度。
分两批分别对实施例5和实施例10所制得的混合浸膏按上述步骤进行平行试验，其结果分别见表7-1和表7-2。
表7-1对照组和实施例5的混合浸膏对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响
与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01
表7-2对照组和实施例10的混合浸膏对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响
与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01
由表7-1和表7-2可见，与模型对照组比较，发明组合物的混合浸膏高中低三个剂量组均能明显减轻小鼠耳肿胀，从而表明发明组合物具有抑制二甲苯引起小鼠耳肿胀急性炎症的作用。
三、发明组合物制剂对膝骨性关节炎模型家兔NO和IL-1β水平的影响
1.药物
发明组合物：本发明实施例实施例5和实施例10所制得的混合浸膏；
硫酸氨基葡萄糖，浙江海正药业股份有限公司生产，批号：0504081
2.试剂
NO试剂盒，南京建成生物工程研究所提供，批号200507193。
IL-1β试剂盒，北京华英放射免疫技术研究所提供，批号05-8-1。
3.动物
日本大白兔，雌雄各半，体重2.0～2.5kg，购自南京江宁县汤山青龙山动物繁殖场，合格证：SCXK(苏)2002-0027。
4.方法与结果
4.1模型制备
健康日本大耳兔48只，随机分为6组：正常组、模型组、硫酸氨基葡萄糖组(35mg/kg)、发明组合物的混合浸膏高剂量组(按2g生药/kg)、发明组合物的混合浸膏中剂量组(按1g生药/kg)、发明组合物的混合浸膏低剂量组(按0.5g生药/kg)。实验动物同等条件下稳定饲养一周后，除正常组外以30mg/kg戊巴比妥钠从兔耳缘静脉麻醉后，将兔仰卧捆绑于手术台上，取右膝关节内侧副韧带、前交叉韧带，完整切除内侧半月板，逐层缝合伤口，无菌敷料及绷带包扎固定，注意勿损伤关节软骨。术后青霉素治疗1周(每天每只兔20万U)。
4.2给药及取材
正常与模型组正常饲养，术后1周起对照组给予10ml硫酸氨基葡萄糖灌胃，治疗组分别给予10ml不同浓度发明组合物，连续给药8周。给药结束后取标本：将兔麻醉，去除兔膝关节局部皮肤，暴露完整膝关节腔，取5ml空针抽取生理盐水2ml，缓慢注入关节腔内，待关节腔周围组织膨胀时停止注入，反复抽吸，冲洗关节腔，将冲洗液移至试管内，标号，用硝酸还原酶法测定NO、以放免法测定IL-1β含量。
分两批分别对实施例5和实施例10的混合浸膏按上述步骤进行平行试验，其结果分别见表8-1和表8-2。
表8-1对照组和实施例5的混合浸膏对膝骨性关节炎模型家兔NO和IL-1β水平的影响
与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01
表8-2对照组和实施例10的混合浸膏对膝骨性关节炎模型家兔NO和IL-1β水平的影响
与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01
由表8-1和表8-2可见，与模型对照组比较，发明组合物的混合浸膏高中低三个剂量组均能显著降低膝骨性关节炎模型家兔NO和IL-1β水平，从而表明发明组合物通过抑制关节液中炎性细胞因子和一氧化氮的产生，起到减轻膝骨性关节炎兔软骨损伤的作用。
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Claims (10)
1、一种治疗关节炎的中药组合物，其特征在于该中药组合物主要由包含以下重量份的原料药制成：
延胡索20～200 川芎10～160 威灵仙10～160
防风20～200 花椒20～200 牛膝10～160。
2、根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物中还可加入包含以下重量份的原料药：
伸筋草20～200 透骨草20～200 路路通10～160
海桐皮20～200 薄荷脑1～10 冰片2～15。
3、根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物主要由包含以下重量份的原料药制成：
延胡索107.5 川芎86 威灵仙86
防风107.5 花椒107.5 牛膝86。
4、根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物中还可加入包含以下重量份的原料药：
伸筋草107.5 透骨草107.5 路路通86
海桐皮107.5 薄荷脑3.6 冰片7.2。
5、一种制备权利要求1或3所述的中药组合物的方法，其特征在于将花椒、川芎、防风中加入6～11倍质量的水，蒸馏提取挥发油，收集蒸馏后的水溶液和药渣；药渣加入6～11倍质量的水提取，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；将剩余的原料药加入6～11倍质量的50％～90％乙醇，加热回流提取，将得到的提取液滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.00～1.40的浸膏；将挥发油、浸膏，与药学上可接受的辅料制成外用制剂。
6、一种制备权利要求1或3所述的中药组合物的方法，其特征在于将花椒、川芎、防风中加入6～11倍质量的水，蒸馏提取挥发油，收集蒸馏后的水溶液和药渣；药渣加入6～11倍质量的水提取，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；将剩余的原料药加入6～11倍质量的50％～90％乙醇，加热回流提取，将得到的提取液滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.00～1.40的浸膏；将挥发油、浸膏混合均匀，加入药学上可接受的辅料制成口服制剂。
7、一种制备权利要求1或3所述的中药组合物的方法，其特征在于将所有的原料药加6～11倍质量的50％～90％的乙醇回流提取，得醇提液，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.00～1.40的浸膏；药渣加水6～11倍量加热回流提取，将得到的提取液滤过，浓缩至相对密度1.00～1.40的溶液，加入乙醇使醇浓度至50％～90％，静置，取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.00～1.40的浸膏；将上述两种浸膏加入药学上可接受的辅料制成口服制剂。
8、一种制备权利要求2或4所述的中药组合物的方法，其特征在于将花椒、川芎、防风加入6～11倍质量的水，蒸馏提取挥发油，收集蒸馏后的水溶液和药渣；药渣加入6～11倍质量的水提取，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加6～11倍质量的50％～90％乙醇，加热回流提取，将得到的提取液滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.00～1.40的浸膏；将挥发油、浸膏，加入薄荷脑和冰片，再加入药学上可接受的辅料制成外用制剂。
9、一种制备权利要求2或4所述的中药组合物的方法，其特征在于将花椒、川芎、防风加入6～11倍质量的水，蒸馏提取挥发油，收集蒸馏后的水溶液和药渣；药渣加入6～11倍质量的水提取，提取液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液备用；延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加6～11倍质量的50％～90％乙醇，加热回流提取，将得到的提取液滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.00～1.40的浸膏；将薄荷脑和冰片、挥发油、浸膏混合均匀，加入药学上可接受的辅料制成口服制剂。
10、一种制备权利要求2或4所述的中药组合物的方法，其特征在于将花椒、川芎、防风、延胡索、伸筋草、透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙混合加50％～90％的乙醇6～11倍回流提取醇提液，滤过，回收乙醇，浓缩为相对密度1.00～1.40的浸膏；药渣加水6～11倍量加热回流提取，将得到的提取液滤过，浓缩至相对密度1.00～1.40的溶液，加入乙醇使醇浓度至50％～90％，静置，取醇沉上清液，回收乙醇，浓缩为相对密度1.00～1.40的浸膏；将薄荷脑、冰片、上述两种浸膏混合均匀，加入药学上可接受的辅料制成口服制剂。
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Legal Events
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Application publication date: 20081022 Assignee: Nanxing Pharmaceutical Co., Ltd., Jiangsu Province Assignor: Kangyuan Pharmceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2013320000814 Denomination of invention: Chinese medicinal composition for treating arthritic and its preparation method Granted publication date: 20111019 License type: Exclusive License Record date: 20131210 |
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Change date: 20140403 Contract record no.: 2013320000814 Assignee after: JIANGSU KANION YANGGUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Assignee before: Nanxing Pharmaceutical Co., Ltd., Jiangsu Province |
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