CN110151853B - 一种中药组合物在制备治疗静脉炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种中药组合物在制备治疗静脉炎药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物包括下述重量份比例的原料药：醋延胡索20‑200份、川芎10‑160份、威灵仙10‑160份、防风20‑200份、花椒20‑200份、牛膝10‑160份、伸筋草20‑200份、东北透骨草20‑200份、路路通10‑160份、海桐皮20‑200份、薄荷脑1‑10份、冰片2‑15份。本发明以β‑7叶皂苷钠造家兔静脉炎模型以及酒石酸长春瑞滨注射液造小鼠静脉炎模型，研究了中药组合物对家兔静脉炎以及小鼠静脉炎的影响。实验结果表明，本发明提出的中药组合物对家兔实验性静脉炎以及小鼠化疗性静脉炎均具有良好的保护作用。而且，临床试验表明本发明中药组合物均能够安全有效地治疗留置PICC合并静脉炎患者。

Description

一种中药组合物在制备治疗静脉炎药物中的应用
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种中药组合物在制备治疗静脉炎药物中的应用。
背景技术
静脉炎是血栓性静脉炎的简称，指静脉血管的急性无菌性炎症，属于临床常见病和多发病。根其病理变化为血管内膜增生，管腔变窄，血流缓慢。临床可见患处局部(周围)疼痛、皮肤呈现充血性红斑(红肿)或静脉索状硬条或串珠状硬结等表现，少数患者可有浑身发热、白细胞总数增高等，患者常常陈诉疼痛肿胀。引起静脉血栓形成的病因很多，如创伤、手术、妊娠、分娩、心脏病、恶性肿瘤、口服避孕药及长期站立、下蹲、久坐、久卧等，较常见的是外科手术后引发本病。
现代医学认为血栓性浅静脉炎的发病多与下肢静脉压力升高、静脉导管留置及长期化学激惹有关，治疗以抗感染、溶栓等方法为主，存在易出血等并发症。
根据静脉炎的临床表现，在中医中属于“恶脉”“脉痹”“青毒蛇”等范畴，《备急千金要方》中指出，“恶脉病，身中忽有赤络脉起如蚓状、皮肉卒肿起狭长赤痛名蹁”。本病多由湿热蕴结、寒湿凝滞、痰浊瘀阻、脾虚失运、外伤血脉等因素致气血运行不畅，留滞脉中而发病。初期即急性期者，多由湿邪为患，与热蕴结，是病之标；经脉受损，气血不畅，络道瘀阻，为病之本，故立清热利湿、活血化瘀为治疗本病早期之大法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药组合物在制备治疗静脉炎药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物包括下述重量份比例的原料药：醋延胡索20-200份、川芎10-160份、威灵仙10-160份、防风20-200份、花椒20-200份、牛膝10-160份、伸筋草20-200份、东北透骨草20-200份、路路通10-160份、海桐皮20-200份、薄荷脑1-10份、冰片2-15份。其中，所述原料药可以直接研磨成粉，也可以是经过常规手段制得的提取物或其它形态等。
进一步地，所述中药组合物包括下述重量份比例的原料药：醋延胡索70-107.5份、川芎65-86份、威灵仙80-86份、防风107.5-120份、花椒107.5-130份、牛膝60-86份、伸筋草75-107.5份、东北透骨草107.5-110份、路路通40-86份、海桐皮90-107.5份、薄荷脑3.6-7份、冰片7.2-10份；或者，醋延胡索100-120份、川芎80-90份、威灵仙80-90份、防风100-120份、花椒100-120份、牛膝80-90份、伸筋草100-120份、东北透骨草100-120份、路路通80-90份、海桐皮100-120份、薄荷脑3-4份、冰片7-8份。
优选地，所述中药组合物包括下述重量份比例的原料药：醋延胡索107.5份、川芎86份、威灵仙86份、防风107.5份、花椒107.5份、牛膝86份、伸筋草107.5份、东北透骨草107.5份、路路通86份、海桐皮107.5份、薄荷脑3.6份、冰片7.2份。
具体地，所述治疗静脉炎药物选自口服给药剂型、注射给药剂型或外用给药制剂。
具体地，所述治疗静脉炎药物选自汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂、注射剂。
进一步地，前述中药组合物制备方法可以为：
将花椒、川芎、防风水蒸气蒸馏提取挥发油、收集挥发油；药渣加入6-20倍量水提取，提取液滤过，滤液备用；醋延胡索、伸筋草、东北透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加6-20倍量50％-90％乙醇，加热回流提取，将得到的提取液滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为浸膏；将挥发油、浸膏合并后加入薄荷脑和冰片。
本发明以β-7叶皂苷钠造家兔静脉炎模型以及酒石酸长春瑞滨注射液造小鼠静脉炎模型，研究了中药组合物对家兔静脉炎以及小鼠静脉炎的影响。实验结果表明，本发明提出的中药组合物对家兔实验性静脉炎以及小鼠化疗性静脉炎均具有良好的保护作用。而且，临床试验表明本发明中药组合物均能够安全有效地治疗留置PICC合并静脉炎患者。
具体实施方式
如前所述，本发明旨在公开一种中药组合物在治疗静脉炎药物中的应用，以下将结合实验例的内容进行具体描述。
特别需要指出的是，针对本发明所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
本发明如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1中药组合物软膏剂的制备
本实施例中药组合物由以下原料药制成：醋延胡索107.5g、川芎86g、威灵仙86g、防风107.5g、花椒107.5g、牛膝86g、卡波姆20g、三乙醇胺16g、甘油100g。
花椒、川芎、防风水蒸气蒸馏提取挥发油8小时，收集挥发油；药渣加入10倍量水提取1小时，提取液滤过，滤液备用；醋延胡索、牛膝、威灵仙加入10倍量70％乙醇，加热回流提取2次(1小时/次)，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20-1.25(50℃)的浸膏；
将挥发油、浸膏混合均匀，向混合浸膏中加入适量甘油、三乙醇胺及液体石蜡至1000g，混合均匀，分装即得。
实施例2中药组合物凝胶剂的制备
本实施例中药组合物由以下原料药制成：醋延胡索107.5g、川芎86g、威灵仙86g、防风107.5g、花椒107.5g、牛膝86g、伸筋草107.5g、东北透骨草107.5g、路路通86g、海桐皮107.5g、薄荷脑3.6g、冰片7.2g、卡波姆20g、三乙醇胺16g、甘油100g。
花椒、川芎、防风水蒸气蒸馏提取挥发油6小时，收集挥发油；药渣加入12倍量水提取2小时，提取液滤过，滤液备用；醋延胡索、伸筋草、东北透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加入12倍量60％乙醇，加热回流提取2次(1.5小时/次)，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20-1.25(50℃)的浸膏；
取卡波姆溶解于适量蒸馏水中，让其充分溶胀均匀，依次加入三乙醇胺、甘油搅拌均匀，再依次加入研磨至共熔后的薄荷脑和冰片、挥发油、浸膏及适量蒸馏水至1000g，研磨均匀，分装即得。
实施例3中药组合物凝胶剂的制备
本实施例中药组合物由以下原料药制成：醋延胡索107.5g、川芎86g、威灵仙86g、防风107.5g、花椒107.5g、牛膝86g、伸筋草107.5g、东北透骨草107.5g、路路通86g、海桐皮107.5g、薄荷脑3.6g、冰片7.2g、卡波姆20g、三乙醇胺16g、甘油100g。
花椒、川芎、防风水蒸气蒸馏提取挥发油8小时，收集挥发油；药渣加入15倍量水提取1.5小时，提取液滤过，滤液备用；醋延胡索、伸筋草、东北透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加入12倍量70％乙醇，加热回流提取2次(2小时/次)，合并提取液，滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为相对密度1.20-1.30(50℃)的浸膏；
取卡波姆溶解于适量蒸馏水中，让其充分溶胀均匀，依次加入三乙醇胺、甘油搅拌均匀，再依次加入研磨至共熔后的薄荷脑和冰片、挥发油、浸膏及适量蒸馏水至1000g，研磨均匀，分装即得。
实验例4本发明中药组合物对家兔静脉炎的影响
1、实验材料
1.1药物及试剂
中药组合物一，按照实施例1的方法制备，规格1g生药/g软膏；
中药组合物二，按照实施例2的方法制备，规格1g生药/g凝胶；
中药组合物三，按照实施例3的方法制备，规格1g生药/g凝胶；
多磺酸粘多糖乳膏，德国Mobilat Produktions GmbH，规格40g/支；
β-7叶皂苷钠，武汉爱民制药厂，规格10mg/瓶；
0.9％NaCl，山东科伦药业有限公司，规格：250mL：2.25g。
1.2动物
新西兰家兔，体重2.4～2.6kg，雌雄各半，由南京市浦口区莱芙养殖场提供，合格证号：SCXK(苏)2014-0004。
1.3仪器
电子天平，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司。
2、实验方法
2.1分组
新西兰大白兔48只，体重2.5～3.0kg，随机分为六组：分别为空白对照组、模型组、阳性对照多磺酸粘多糖乳膏组(0.8g/kg)、中药组合物一组(0.8g生药/kg)、中药组合物二组(0.8g生药/kg)、中药组合物三组(0.8g生药/kg)，每组8只，雌雄各半。
2.2造模给药与取材
除空白对照组外，寻找最明显的兔耳静脉，每侧1根，局部备皮、消毒。将1.2mg的β-7叶皂苷钠用0.9％NaCl稀释至12ml，分别注射在已准备好的兔双侧耳静脉内，给药剂量为0.4mg/kg体重以建立静脉炎及周围组织损伤模型。第2～5天开始在静脉炎处，按给药剂量阳性对照组给予多磺酸粘多糖乳膏，中药组合物一、二、三组分别给予相应的药物外敷，1次/d；模型组和空白对照组给予赋形剂。期间观察静脉及其周围组织的皮肤颜色及血管硬变演变情况，第5天取局部组织进行组织病理学观察。
2.3观察指标
2.3.1每日观察家兔耳静脉及其周围组织的皮肤颜色及血管硬变演变情况，并进行评分：0级：正常0分；Ⅰ级：患肢肿胀青紫1分；Ⅱ级：患肢肿胀足趾变黑2分；Ⅲ级：患肢肿胀足爪紫黑3分；Ⅳ级：患肢肿胀全黑坏疽4分。
2.3.2病理组织学检查实验结束时,取家兔耳部局部组织进行HE染色，光镜下检查。
3、结果
3.1中药组合物对家兔静脉炎模型的影响
表1中药组合物对家兔静脉炎模型的影响(x±s)
Figure BDA0002002843120000061
与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。
表1结果表明，给予β-7叶皂苷钠之后兔耳静脉及其周围组织发红并伴有硬变、淤血，说明造模成功。与模型组比较，中药组合物一、二、三均能明显改善家兔静脉炎模型静脉及其周围组织的发红及硬变的症状，有统计学意义(P<0.05)。
3.2组织学病理
镜下观察显示：空白对照组家兔血管壁正常,血管周围组织正常；模型组家兔耳缘静脉有明显局部淤血，血管壁增厚，周围组织有少量纤维组织增生；多磺酸粘多糖乳膏组家兔耳缘静脉周围组织有少量纤维组织增生及轻微淤血，无水肿，未见血管壁增厚；中药组合物一、二、三组家兔耳缘静脉有轻度局部淤血，血管壁略有增厚，周围组织有少量纤维组织增生。
本实验以β-7叶皂苷钠造家兔静脉炎模型，研究了中药组合物对家兔静脉炎的影响。实验结果表明，三个中药组合物对家兔实验性静脉炎均具有良好的保护作用。
实验例5中药组合物对小鼠化疗性静脉炎的影响
1、实验材料
1.1药物及试剂
中药组合物一，按照实施例1的方法制备，规格1g生药/g软膏；
中药组合物二，按照实施例2的方法制备，规格1g生药/g凝胶；
中药组合物三，按照实施例3的方法制备，规格1g生药/g凝胶；
多磺酸粘多糖乳膏，德国Mobilat Produktions GmbH，规格40g/支；
酒石酸长春瑞滨注射液，江苏豪森药业集团有限公司，规格1ml:10mg；
0.9％NaCl，山东科伦药业有限公司，批号：D171130072，规格：250mL：2.25g。
1.2动物
ICR小鼠，SPF级，雌雄各半，体重22～28g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号：SCXK(京)2016-0011。
2、实验方法
2.1造模
将健康ICR小鼠尾巴常规消毒备皮，微量注射器接4号针头抽取少量生理盐水，于近、中1/3处向近心端穿刺成功后(穿刺尽量一次成功，避免针头探找损伤静脉)。空白对照组按5mL/kg给予0.9％氯化钠注射液注射，其余5组均予10mg/mL酒石酸长春瑞滨注射液静脉注射，给药量为56.25mg/kg。注射完成后检查血管，疑有外渗者废弃另取小鼠重新造模。
2.2分组、给药与取材
除空白对照组10只外，另取造模成功的小鼠50只，随机分为5组：分别为模型组、阳性对照多磺酸粘多糖乳膏组(2.1g/kg)、中药组合物一组(2.1g生药/kg)、中药组合物二组(2.1g生药/kg)、中药组合物三组(2.1g生药/kg)，每组10只。
造模72小时后，阳性组、中药组合物各组小鼠尾静脉自根部至尾端外涂相应药物，模型组和空白对照组给予赋形剂，每日1次，连续敷药6天。每次涂药前生理盐水清洁尾部，然后将药膏均匀涂于鼠尾四周，涂药后尾部用抗敏胶带包扎，保证药物在局部停留6小时，以利于药物吸收，实验用药6天结束后，小鼠脱臼处死，取鼠尾自尾端2cm以上截取2cm，用10％甲醛固定，常规石蜡包埋。
2.3观察指标
2.3.1静脉炎分级记录动物整体情况、静脉颜色改变、局部组织肿胀及消退情况。0级为正常无静脉炎发生；Ⅰ级为穿刺点出现红斑和或水肿，静脉无条索状改变，未触及硬结；Ⅱ级为穿刺点出现红斑和/或水肿，沿静脉出现条索状改变(肿胀、变红)，未触及硬结；Ⅲ级为穿刺点红斑和/或水肿，静脉有条索状改变，可触及硬结或出现溃烂。
2.3.2病理组织学检查局部组织进行HE染色，光镜下检查。
3、结果
3.1中药组合物对小鼠静脉炎模型的影响
表2中药组合物对小鼠静脉炎模型的影响(x±s)
Figure BDA0002002843120000081
Figure BDA0002002843120000091
与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
表2结果表明，给予酒石酸长春瑞滨注射液之后小鼠尾静脉及其周围组织出现红斑、硬结等，说明造模成功。与模型组比较,中药组合物一、二、三均能明显改善小鼠静脉炎模型静脉及其周围组织的红斑、硬结等症状，有统计学意义(P<0.05)。
3.2组织学病理
镜下观察显示：空白对照组小鼠血管壁正常，血管周围组织正常；模型组小鼠受损静脉淤血，血管腔扩大，内皮层不完整，内膜脱落；血管壁全层及周围结缔组织内可见较多炎细胞浸润；血管周围组织水肿，组织间隙增大，有少量出血；多磺酸粘多糖乳膏组部分小鼠有轻微炎性改变，内皮层不完整，有个别可见血管周围组织水肿，组织间隙增大，有少量出血；三个中药组合物组部分小鼠可见受损静脉淤血，血管腔扩大，内皮层不完整，内膜可脱落；有个别可见血管周围组织水肿，组织间隙增大，有少量出血。
本实验以酒石酸长春瑞滨注射液造小鼠静脉炎模型，研究了中药组合物对小鼠静脉炎的影响。实验结果表明，三个中药组合物对小鼠化疗性静脉炎均具有较好的治疗作用。
实验例6中药组合物的临床实验
1、一般资料
发明人于2016年3月～2018年9月间共收集120例留置PICC合并静脉炎患者。PICC性静脉炎诊断标准；中心静脉置管伤口及手臂处出现红、肿、热、痛、活动障碍；患者伴有低热无寒战，外周血象白细胞正常；皮温高，触及疼痛性条索状静脉。随机分为：中药组合物一组30例，中药组合物二组30例，中药组合物三组30例，另有对照组30例。两组年龄、病情等资料无显著性差异，具有可比性。
2、实验方法
各组患者按组别组分别外敷患处，6～12小时换药1次；每天1次，连续用药7天，每次根据患处面积大小，涂敷区域由患处面积向外侧延伸1.5～2.5厘米，对照组以50％硫酸镁湿敷((取制备的50％硫酸镁溶液加热至40℃左右,浸泡纱布块,取出后稍拧干(以不滴水为度),敷盖在患处))。
3、疗效标准与治疗结果
3.1疗效标准
临床治愈：临床症状和体征消失；中心静脉置管伤口及手臂红、肿、热、痛、活动障碍消失；
有效：中心静脉置管伤口及手臂红、肿、热、痛、活动障碍程度明显减轻；
无效：临床症状无明显减轻，中心静脉置管伤口及手臂红、肿、热、痛、活动障碍无显著变化者。
3.2治疗统计结果
PICC合并静脉炎患者经过中药组合物一、中药组合物二、中药组合物三外敷治疗后总有效率分别为83.3％、86.7％、83.3％，对照组总有效率为63.3％，中药组合物各组与对照组总有效率比较差异明显，且常规化验未见异常。具体见表3。
表3中药组合物的疗效比较
Figure BDA0002002843120000101
由此可见，三个中药组合物均能够安全有效地治疗留置PICC合并静脉炎患者。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种中药组合物在制备治疗静脉炎药物中的应用，所述治疗静脉炎药物为外用给药制剂，其特征在于，所述中药组合物包括下述重量份比例的原料药：醋延胡索20-200份、川芎10-160份、威灵仙10-160份、防风20-200份、花椒20-200份、牛膝10-160份、伸筋草20-200份、东北透骨草20-200份、路路通10-160份、海桐皮20-200份、薄荷脑1-10份、冰片2-15份。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述中药组合物包括下述重量份比例的原料药：醋延胡索70-107.5份、川芎65-86份、威灵仙80-86份、防风107.5-120份、花椒107.5-130份、牛膝60-86份、伸筋草75-107.5份、东北透骨草107.5-110份、路路通40-86份、海桐皮90-107.5份、薄荷脑3.6-7份、冰片7.2-10份。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述中药组合物包括下述重量份比例的原料药：醋延胡索107.5份、川芎86份、威灵仙86份、防风107.5份、花椒107.5份、牛膝86份、伸筋草107.5份、东北透骨草107.5份、路路通86份、海桐皮107.5份、薄荷脑3.6份、冰片7.2份。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述治疗静脉炎药物选自软膏剂和凝胶剂。
5.根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的制备方法如下：
将花椒、川芎、防风水蒸气蒸馏提取挥发油、收集挥发油；药渣加入6-20倍量水提取，提取液滤过，滤液备用；醋延胡索、伸筋草、东北透骨草、路路通、海桐皮、牛膝、威灵仙加6-20倍量50%-90%乙醇，加热回流提取，将得到的提取液滤过，回收乙醇，与上述水提取部分滤液合并，浓缩为浸膏；将挥发油、浸膏合并后加入薄荷脑和冰片。
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