CN102579696B - 治疗输液静脉炎的中药复方制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗输液静脉炎的中药复方制剂，包括有效部位和辅料，其有效部位是由下列重量份的原料制得的：连翘5-60份、地丁5-60份、赤芍5-60份。本发明组方简洁、合理，药效显著，无不良反应。方中连翘的挥发油既是输液静脉炎的有效部位，也是上述三种中药提取物的透皮吸收促进剂。本发明先提取各药物的有效成分，再制备成性质稳定、使用方便的外用剂型，所制备的制剂能快速、有效的治疗输液静脉炎。

Description

治疗输液静脉炎的中药复方制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种中药复方外用制剂，特别是一种治疗输液静脉炎的中药复方外用制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

输液静脉炎是临床静脉输液治疗过程中最常见的并发症之一。临床主要表现为局部肿胀疼痛、液体外渗、皮下瘀血、血管弹性减退或呈条索状。临床上接受输液治疗的患者发病率高，不仅增加了病人的痛苦，而且增加了护理人员以后静脉穿刺的难度，影响治疗，甚至延误病情。迄今为止，临床上无针对输液静脉炎的治疗药物。

依据输液性静脉炎的发病过程及临床表现，在中医上可归入丹毒的范畴。丹毒发病，可因外感毒邪，侵犯肌肤，或因肌肤破损，感染毒邪，毒邪乘隙而入，郁蒸血分于肌肤，气滞血瘀，经络不通，在外则现赤如丹涂之色，在内或见口干便秘、烦躁等症。虽因发病部位不同其临床表现有别，但以局部红肿灼热，舌质，红苔薄黄，脉数为特征，其病例机制为风湿热诸邪化火，火毒内炽而成。治疗应疏风清热，活血解毒，提毒外出为原则。

发明内容

本发明的目的是提供安全、高效、临床上使用方便的治疗静脉输液炎的中药复方制剂及其制备方法和用途。

本发明的实现过程如下：

 一种治疗输液静脉炎的中药复方外用制剂，包括组方的有效部位和辅料，其特征在于所述有效部位是由下列重量份的原料制得的：连翘5-60份、地丁5-60份、赤芍5-60份，优选为连翘10-50份、地丁10-50份、赤芍10-50份，更优选为连翘15-40份、地丁15-40份、赤芍15-40份，最优选为连翘30份、地丁30份、赤芍20份。

上述复方外用制剂为乳膏剂、巴布剂或涂膜剂，复方外用制剂中有效部位的质量百分含量为0.5% - 10%。

上述复方外用制剂的制备方法，其中有效部位的制备方法包括如下步骤：

(1)连翘粉碎成10-60目粉末，采用CO₂超临界萃取、或水蒸气蒸馏法，或用3 -15倍量正己烷或石油醚分3-5次浸提连翘挥发油；

(2)提取连翘挥发油后所剩药渣与地丁、赤芍用5 ~ 20倍重量水或5 ~ 20倍重量20% ~ 95%乙醇，分3-5次煎煮，分离煎煮液，浓缩；

(3)混合步骤( 1 )和( 2)提取的活性部位。

为了实现本发明目的，本发明连翘辛凉，辛能透邪，凉能清热，有“疮家圣药”之称，在本方中疏风清热解毒为君药。地丁性寒味苦，清热利湿，解毒消肿 ，“主治一切痈疽发背，疔肿瘰疬，无名肿毒，恶疮。”助连翘解毒消肿，为臣药；赤芍苦寒，既能清热凉血，更能活血散瘀止痛，为佐药。热毒之邪清除则红肿热痛缓解；淤血消去则经络通畅，三药合用，获清热解毒，消肿止痛之效。全方性寒清热之性中有透邪外出之力，又有活血散瘀无寒凝血滞之弊。现代药理研究表明：为该方药理学作用提供了佐证。

本发明的优点与积极效果：（1）本发明方中连翘的挥发油既是输液静脉炎的有效部位，也是上述三种中药提取物的透皮吸收促进剂，有效成分皮肤透过性好；（2）连翘、地丁及赤芍为常用中药，市场供应充足，组方合理，以该复方为基础所制备的制剂药效显著，毒性作用小，直接作用于静脉炎发病部位，使用方便，患者顺应性高；（3）采用现代工艺高效提取复方中有效部位，并将其制备成适合于治疗静脉输液炎的剂型，生产过程环境友好，成本低廉，科技含量高、产品稳定性得到保证，具有良好的经济效益和社会效益。

具体实施方式

一种治疗静脉输液炎的中药复方外用制剂，其中有效部位是由下列重量份的原料制得：连翘30份、地丁30份、赤芍20份，具体制备方法详述如下。 

中药复方活性部位的提取

 (1)取连翘300克，粉碎成40目粉末，加600 mL石油醚（60℃-90℃），浸泡2小时后，分离浸提液，浸提3-5次，合并提取液，低温减压回收石油醚，得连翘活性部位备用；

(2) 分别取地丁300g、赤芍200g粉碎成40目粉末，合并上述石油醚浸提过的连翘粉末，加75%乙醇3200 mL，浸泡2小时，煎煮1.5小时，过滤，收集煎煮液，同法提取2次，合并提取液，减压回收乙醇，得有效部位；

（3）按照上述组方合并步骤（1）和（2）的提取物，得中药复方有效部位。

乳膏剂的制备

称取上述制备的有效部位5.0g，辅料液体石蜡6.0g、十六醇2.0g、甲基硅油2.0g、平平加O 1.0g、甘油3.0g、三乙醇胺适量、蒸馏水加至100g。

将油相成分（有效部位、液体石蜡、十六醇、甲基硅油）与水相成分（平平加O、甘油、蒸馏水）分别加热至80℃，将油相加入水相中，边加边搅拌，三乙醇胺调pH 至6.8，搅拌至冷，即为含5.0%中药复方有效成分的乳膏剂。

巴布剂的制备

按处方量将卡波姆加适量水静置，使其充分溶胀，作为I相。取处方量聚乙烯醇加适量水，90℃水浴溶解，过滤，向滤液中加入处方量明胶，自然溶胀，60℃水浴加热溶解，再加入处方量聚乙烯吡咯烷酮，混匀，作为Ⅱ相。取处方量甘油、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、氧化锌，磁力搅拌器搅匀后备用，作为                                                相。I相与相先混匀，再加入Ⅱ相搅匀后，加入上述复方活性部位，用三乙醇胺调pH6 ~ 8，低速搅匀，在水浴加热条件下搅拌炼和，快速放入干燥箱 25℃烘干后涂布。

本发明中药复方制剂的皮肤刺激性及药效学实验：

一、皮肤刺激性试验

1.上述制备的乳膏剂单次给药皮肤刺激性实验

健康新西兰兔8只，给药24小时前用电动推剪将兔背部脊柱两侧去毛，两侧均约为5 cm ×10 cm。实验采用同体自身对比，左侧脱毛区为完整皮肤受试区，左前为给药区给药1.0 g 组方一乳膏剂，左后为对照区给予乳膏剂空白基质；右侧脱毛区为损伤皮肤受试区，给药前用无菌7号注射针头在皮肤上划出“ # ”形伤口，伤口长2 cm ，伤口间隔1 cm ，以划伤表皮、不伤真皮、有轻度渗血为度。右前为给药区，右后为对照区，给药方法同前。以上4个区域给药后均用1 层保鲜膜覆盖，再用胶布固定。给药6h后，用消毒纱布蘸生理盐水洗去受试物，分别记录去除受试物后1 、24 、48、72 h后给药部位出现红斑和水肿的情况，以及上述变化的恢复情况，按皮肤剌激性反应评分标准进行评分。

单次给药后，空白基质对完整和破损皮肤均未导致红斑及水肿，结果见表1。

按照组方所制备的其他制剂的单次给药皮肤刺激性实验结果基本相同，表明本发明组方制备的制剂单次给药无刺激性。

制备的乳膏剂多次给药皮肤刺激性实验

选用体重为2. 0 ~ 2. 5 kg的成年健康新西兰兔8只，分组、模型制作方法、给药量和评分标准同前。多次给药组每天给药3次，连续7 d，于末次给药后24 h用温水洗去残留的药物和空白基质，观察除去受试物后0、24、48、72 h给药部位有无红斑和水肿现象，以及上述变化的恢复情况和恢复时间。

多次给药后兔完整皮肤未见红斑和水肿，破损皮肤0h有3只动物出现轻度红斑，2h全部消退，无一只出现水肿。结果见表2。

按照组方制备的其他制剂的多次给药皮肤刺激性实验结果基本相同，表明本发明组方制备的制剂多次给药的皮肤刺激性很小。

二、乳膏剂对SD 大鼠皮肤的急性毒性实验

健康SD大鼠32 只，于给药前24h将脊柱两侧用8%硫化钠水溶液脱毛，面积约3. 0 cm ×4. 0 cm，随机分为3组，每组8只，雌雄各半。即5.0%、10.0%组方的乳膏剂试验组和空白基质对照组，每日皮肤给药3 次，每次1.0g，连续给药2 周。按常规方法饲养，观察大鼠全身表现和中毒死亡情况，包括动物的体重、脱毛区皮肤红肿程度、毛发、眼睛和黏膜的变化，呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等的变化。

另取32只大鼠，同上法脱毛分组后，用细砂纸(400 # ) 在脱毛部位造成擦伤，使皮肤出现密集出血点，立即在擦伤部位给药，观察指标同上。

5.0%、10.0%组方的乳膏剂应用时对正常皮肤大鼠的行为活动、皮毛光泽度、饮食、体重等均无影响；在2 周内观察无任何急性毒性反应，无大鼠死亡。表明组方的5.0%、10.0%乳膏剂对大鼠完整皮肤和破损皮肤均不产生任何急性毒性反应。

按照组方所制备的其他制剂的皮肤急性毒性试验结果相同，表明按照本发明组方制备的制剂对大鼠完整皮肤和破损皮肤均不产生任何急性毒性反应。

三、乳膏剂对皮肤过敏性试验

健康豚鼠40 只，按体重随机分为4 组，每组10 只，雌雄各半。分别为中药复方乳膏剂空白基质对照组、组方制备的5.0%、10.0%乳膏剂2个实验组和1%  2,4 - 二硝基氯苯阳性对照组。于给药前24h将豚鼠背部脊柱两侧毛脱掉，去毛区范围每侧约为3cm×3cm，用温水轻轻擦拭干净。

分别取5.0%、10.0%乳膏剂0.5 g、空白基质0.5 g、1% 2 ,4 - 二硝基氯苯0.2 mL 涂于各组动物左侧脱毛区，用纱布固定，持续6 h后，用温水洗去残留物。第7 d 和第14 d以同样方法重试一次，共计3次。于末次给受试物致敏后14d ，分别取5.0%、10.0%乳膏剂0.5g、乳膏剂空白基质0.5g、1% 2 ,4- 二硝基氯苯0. 2 mL 给予各组动物右侧脱毛区，6h 后去掉受试物，即刻观察，然后于24 、48 、72 h 再次观察皮肤过敏反应情况。

评价标准及试验结果按文献皮肤过敏反应程度的评分标准和皮肤致敏性评价标准进行评分和皮肤致敏性评价，同时观察动物是否有哮喘，站立不稳或休克等严重的全身性过敏反应，试验完后，称取体质量。

药物试验组、阴性组动物在激发给药后的观察期内，皮肤反应正常，无红斑、水肿，致敏率为0 ，按标准判定为无致敏性物质，动物也无哮喘、站立不稳及休克等现象，各动物体质量增加明显；阳性组动物在各规定时间点，均表现有明显红斑、水肿等过敏反应，反应率为100%，个别豚鼠有哮喘现象。结果见表3。

按照组方制备的其他制剂的皮肤过敏性试验结果相同，表明本发明组方制备的制剂对不会引起皮肤过敏。

应用实施例

制备的复方巴布剂剂对兔耳缘静脉输液静脉炎模型的治疗作用

实验方法：分别采用甘露醇注射液、化疗药物酒石酸长春瑞滨注射液或氟尿嘧啶注射液制备兔耳缘输液性静脉炎动物模型24只，随机分为模型组、硫酸镁对照组(对照组)、复方巴布剂实验组(实验组)，每组8只。在静脉推注射液前5min分别用硫酸镁涂抹耳缘静脉的局部皮肤、巴布剂贴附于耳缘静脉的局部皮肤，静脉推注后于0、0.5、1、2、3h沿静脉走向涂抹硫酸镁或贴附巴布剂。以静脉穿刺点及距穿刺点2c m为中心，各切下面积为1cm² 的耳廓组织，10%福尔马林固定24 h后做病理切片，进行病理组织观察。

评分标准： ①血管壁损伤程度：正常为0分；损伤范围占血管周径25 % 以下为 1分；损伤范围占血管周径26% ~ 50%为2分；损伤范围占血管周径 50%以上为3分。②血管周围出血：正常为0分；血管周围小灶性出血为1分；血管周围片状出血为2分；血管周围弥漫性出血为3分。③炎细胞浸润程度：正常为0分；仅见血管周围结缔组织充血水肿，血管周围结缔组织见淋巴细胞、浆细胞浸润为；血管周围结缔组织及血管壁各层有淋巴细胞、浆细胞及少许中性粒细胞浸润为2分；血管周围结缔组织、血管壁各层及血管腔可见弥漫性淋巴细胞、中性粒细胞浸润，血管腔可见较多的渗出物及坏死的细胞碎片为3分。④循环障碍程度：偶或少见纤维素，无淤血或血栓为0分， 轻至中度淤血或血栓形成、中度纤维素渗出 (<1／2管腔面积) 为1分； 严重淤血，血栓形成，重度纤维素渗出(>1／2管腔面积) 为 2分。  

结果：实验组及对照组兔耳缘静脉血管周围出血、炎细胞浸润、循环障碍程度明显轻于模型组(P< 0.05 ) ， 实验组轻于对照组( P < 0.05) 。表明复方制备的巴布剂能有效地防治兔耳缘静脉输液静脉炎的发生，制备的其他不同组成的制剂也具有相同的治疗效果。

Claims (5)

1.一种治疗输液静脉炎的中药复方外用制剂，包括组方的有效部位和辅料，其特征在于所述有效部位是由下列重量份的原料制得的：连翘30份、地丁30份、赤芍20份，

所述有效部位的制备方法包括如下步骤：

(1)连翘粉碎成10-60目粉末，采用CO₂超临界萃取、或水蒸气蒸馏法，或用3 -15倍量正己烷或石油醚分3-5次浸提连翘挥发油；

(2)提取连翘挥发油后所剩药渣与地丁、赤芍用5 ~ 20倍重量水或5 ~ 20倍重量20% ~ 95%乙醇，分3-5次煎煮，分离煎煮液，浓缩；

(3)混合步骤( 1 )和( 2)提取的活性部位。

2.根据权利要求1所述的治疗输液静脉炎的中药复方外用制剂，其特征在于所述复方外用制剂为乳膏剂、巴布剂或涂膜剂。

3.根据权利要求2所述的治疗输液静脉炎的中药复方外用制剂，其特征在于：复方外用制剂中有效部位的质量百分含量为0.5% - 10%。

4.权利要求1所述的治疗输液静脉炎的中药复方外用制剂的制备方法，其特征在于所述有效部位的制备方法包括如下步骤：

(1)连翘粉碎成10-60目粉末，采用CO₂超临界萃取、或水蒸气蒸馏法，或用3 -15倍量正己烷或石油醚分3-5次浸提连翘挥发油；

(2)提取连翘挥发油后所剩药渣与地丁、赤芍用5 ~ 20倍重量水或5 ~ 20倍重量20% ~ 95%乙醇，分3-5次煎煮，分离煎煮液，浓缩；

(3)混合步骤( 1 )和( 2)提取的活性部位。

5.权利要求1所述的中药复方外用制剂在制备治疗输液静脉炎的药物中的应用。