CN101669986A

CN101669986A - 一种含有苦豆子油的复方凝胶制剂

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Publication number: CN101669986A
Application number: CN200810212287A
Authority: CN
Inventors: 周良震
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-09-09
Filing date: 2008-09-09
Publication date: 2010-03-17

Abstract

本发明是一种含有苦豆子油、桉油、冰片、氧化锌的复方凝胶制剂及其制备方法。该制剂用于临床医学上的皮肤瘙痒症的治疗。它包括苦豆子油、桉油、冰片、氧化锌、甘油、聚山梨脂、泊洛沙姆、豆磷脂等药用材料，也可以是以上成分制成的凝胶与其它凝胶基质如HPMC(羟甲基甲基纤维素)、CMC－Na(羧甲基纤维素钠)制备的凝胶剂，为外用涂抹药。

Description

一种含有苦豆子油的复方凝胶制剂

【技术领域】

本发明涉及一种治疗皮肤瘙痒症的药物，特别是涉及一种含有苦豆子油的复方凝胶制剂及其制备方法。

【技术背景】

在皮肤病外用药物领域中，在激素类药物出现前，焦油类药物作为止痒、消炎药在大量地使用着，临床上给予了较高的评价。近几十年来随着激素类药物广泛地使用，焦油类药物使用量已逐渐减少；可悲的是激素类药物本身有许多缺点在使用中逐渐暴露出来，如易反跳、色素沉着、皮肤萎缩、长期应用合并细菌、霉菌、真菌等二重感染，导致临床上治疗矛盾，使治疗陷入新的困境；这个棘手的问题比较突出，已成为临床医学上的共识。由此引起临床医学、药学、药理学等专业方面对焦油类药物的重新认识。

近几年来我国从维吾尔族民间传统药物中发掘出来的苦豆子油也是焦油类药物之一。

苦豆子(Sophora alopecuroides L.)别名：苦豆根、苦甘草(西北)、布亚(维语)；是豆科槐属野生草本植物，广泛分布在我国西北及中亚荒漠地区的药用植物。古代波斯文《买合扎努里.阿迪瓦亚(药物大全)》一书中记载：“布亚性味干寒、具有清热解毒，清除异常粘液质、收敛、消炎、止痛、抗菌等功能”。维吾尔药志所述，其浸膏及生物碱的药理作用包括：平喘、镇咳、驱痰、抗菌、抗肿瘤等。而多年来，维吾尔、哈萨克等少数民族在民间一直利用苦豆子(布亚)治疗皮肤病，疗效显著。

现代医学证明苦豆子，经干馏后得到的干馏油，含10余种生物碱，具有抗炎，抗癌，降血脂及免疫抑制等作用，而皮肤瘙痒症最长见的慢性皮炎、湿疹类等皮肤病的一个共同病理特点是表皮增生、角化过度、棘层肥厚，从理论上讲，具有抗炎、免疫抑制等作用的苦豆子油外用对多种表皮增生为主的皮肤病疗效是肯定的。

2002年我国药监局批准了苦豆子油搽剂[国药准字Z20026077]，[中国药典2005年版；标准编号：WS-10769(ZD-0769)-2002]为临床用药，它是用苦豆子油与辅料做成的皮肤病外用药，该药说明书描述的【功能主治】维医：净化血液质，清除碱性粘液质，解毒止痒。用于治疗皮炎引起的皮肤瘙痒等症。中医：清热燥湿，杀虫止痒。用于湿热蕴肤所致的皮炎引起的皮肤瘙痒等症。按照现代医学诊断的亚急性湿疹，慢性湿疹，银屑病，神经性皮炎等引起的瘙痒症与维医、中医所描述的症状一致。该药为非处方用药(OTC)，国家批准其为非处方用药(OTC)这一点就表明其安全、有效是无可质疑的，可以长期使用。但是它也有如下的缺点：

1.首先看它的成分组方是：苦豆子2800g聚山梨酯₈₀60ml乙醇400ml桂花香精25ml制成1000ml的溶液。

大致的工艺：2800g苦豆子经过高温干馏所得的苦豆子油约400g(按照13-15％产油率)溶解于400ml无水乙醇中(95％乙醇，比重0.8129g/ml)；60ml聚山梨脂溶解在少许蒸馏水后与上述乙醇溶液混合，再添加25ml桂花香精，最后添加蒸馏水至1000ml成的稀薄溶液。

从以上的组方与工艺可以看到作为溶剂的乙醇占到40％的容积，大量的乙醇对皮肤的刺激性太强，皮肤有破损部位不能使用；况且暴露在空气中的乙醇非常容易挥发掉，溶解在其中的药物便失去了给药的载体，失去了给药的持续性。

2.该药物没有采用形成保护膜的辅料，故在皮肤表面上没有形成保护薄膜，难以保证局部有效浓度的药量持续性向皮内渗透；也不具备保湿性，作用时间短，难以通过皮肤达到疾病产生的部位，药效相对减低了；

3.60ml聚山梨脂溶解在1000ml溶液中，含量相对太少，与皮肤的相容性低，药物难以高效渗入皮肤组织各个层面上；

4.剂型的工艺仍然停留在上世纪中期前。

从以上几点可以看出目前临床上使用的苦豆子油搽剂，在剂型的选择、辅料的采用、新技术的应用上已经有待于提高了。

随着科学技术的进步与发展，现代中药制剂在新技术、新设备、新工艺、新理论、新辅料上的应用，已经在很大程度上为解决苦豆子油搽剂工艺单一、辅料落后、技术含量低、疗效低等问题提供了条件。

本发明的解决方案就是基于已有的祖国民族医药对皮肤病治疗的临床实例，结合现代药学研究成果研制而成。

【发明内容】

[发明目的]

本发明的目的就是要开发苦豆子油新型药物制剂，解决苦豆子油搽剂这个药物在剂型上工艺单一、辅料落后、技术含量低，疗效不足的缺点，为皮肤病外用治疗药物的使用上提供新的选择。含有苦豆子油的凝胶制剂国内外并无上市，本发明填补了国内外这方面的空白。

[技术方案]

本发明的目的在于提供一种含有苦豆子油的复方凝胶制剂，制剂中含有苦豆子油、桉油、氧化锌、冰片、甘油、聚山梨脂、泊洛沙姆和豆磷脂。

所述复方凝胶制剂，还可以含有HPMC(羟甲基甲基纤维素)或CMC-Na(羧甲基纤维素钠)凝胶基质。

所述复方凝胶制剂中，每15g含有苦豆子油0.15g～0.30g，桉油0.15g～0.60g，冰片0.05g～0.30g，氧化锌1.0g～5.0g，甘油0.15g～3.0g，聚山梨脂0.15g～1.0g，泊洛沙姆0.9g～3.0g和豆磷脂0.1g～0.5g，余量为蒸馏水。

所用的苦豆子油包括苦豆子馏油、苦豆子馏油通过分子蒸馏后精制的苦豆子馏油、苦豆子馏油通过分子蒸馏除去臭味后的苦豆子馏油。

所用的聚山梨脂包括聚山梨脂20、聚山梨脂40、聚山梨脂60、聚山梨脂65、聚山梨脂80、聚山梨脂85。

所用的泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68。

所用的甘油(丙三醇)包括丙二醇、或者甘油(丙三醇)与丙二醇按比例调和后的混合物。

所用的豆磷脂包括各种纯度的大豆磷脂、卵磷脂。

一种上述复方凝胶制剂制备方法，包含下述步骤：

a)取甘油、聚山梨脂、蒸馏水分散均匀，加热至40～100℃。搅拌下逐渐加入泊洛沙姆后停止加热，静置0.5～2.0h至泊洛沙姆完全分散均匀，溶液澄明，加入豆磷脂，加热至40～100℃，不断搅拌0.5～2.0h至豆磷脂完全均匀分散；

b)将苦豆子油、桉油、冰片溶于乙醇的油相，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀；

c)最后加入氧化锌混和均匀，得灰红色至灰白色凝胶。

上述复方凝胶制备方法还通过以下步骤制备：

a)取甘油、聚山梨脂、泊洛沙姆、豆磷脂以任意顺序溶于蒸馏水中制成胶束溶液；

b)将苦豆子油、桉油、冰片按比例溶于乙醇的油相，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀；

c)最后加入氧化锌混和均匀。得灰红色至灰白色凝胶。

以HPMC(羟甲基甲基纤维素)为凝胶基质的制备方法，将上述两种方法所得的凝胶一种与预先制备好HPMC(羟甲基甲基纤维素)凝胶基质混和均匀，得灰红色至灰白色凝胶。

以CMC-Na(羧甲基纤维素钠)为凝胶基质的制备方法，将上述两种方法所得的凝胶一种与预先制备好CMC-Na(羧甲基纤维素钠)凝基质混和均匀，得灰红色至灰白色凝胶。

上述复方凝胶制剂中各种医用辅料在文献中显示具有如下优点：

其中的聚山梨脂为表面活性剂，能够乳化皮肤表面皮脂，改善药物在皮肤与基质中的分配，既可以增加基质的吸水性、可洗性，帮助药物分散，还可以促进药物的穿透角质层。

其中的甘油或丙二醇为经皮吸收促进剂，作为溶剂、潜熔剂、保湿剂；能与水和常用有机溶剂混溶，可以增加渗透促进剂的溶解度，不挥发，是良好的共溶剂。

其中的泊洛沙姆为乳化剂，同时具有亲油性与亲水性的特点，其亲油极一端与油项药物结合，另一端的亲水极与水相结合，为同时含有油与水的乳化剂型的稳定性提供条件，起到保护膜的作用；其毒性低，对黏膜刺激小，对皮肤无刺激性，不易引起过敏及皮炎；对皲裂的皮肤可能产生的毒性小，作为乳化剂中可以用在外用、口服及注射液中，是比较理想的合成乳化剂。

其中的豆磷脂与皮肤角质层脂质有高度的相似性，能够增加药物在角质层或活性表皮的积累，从而增强了药物对皮肤局部的治疗作用，又减少了由于药物全身吸收而引起的毒副作用。同时又起到抗氧化作用。

其中的氧化锌具有较弱的收敛及抗菌作用以及促进组织修复作用，此时也起到填加剂及赋性剂作用。

其中的冰片外用于局部对感觉神经的刺激很轻，而有某些止痛及温和的防腐作用，较高浓度(0.5％)有抑菌作用。制剂中冰片促进药物透过皮肤，对提高药物疗效具有重要作用。

其中的桉油所含桉叶素抑菌活性较强，用于皮肤瘙痒，神经痛，制剂中可以遮盖苦豆油的部分臭味。

[有益效果]

苦豆子油凝胶是以苦豆子油，桉油，氧化锌及冰片为主要成分制备的凝胶应用于临床中的皮肤瘙痒症的治疗，皮肤瘙痒症多为亚急性、慢性湿疹，银屑病，神经性皮炎引起。

通过制成凝胶制剂，可以使原来苦豆子油搽剂对皮肤的刺激减少，皮肤渗透性加强，易于药物的释放、穿透、吸收、提高疗效；易于涂布分散，易于清洗，增加了患者的使用的顺应性。

本复方凝胶制剂与原液体搽剂相比具有如下优点：

1.本复方凝胶制剂较原液体搽剂中原料药苦豆子油的含量由40％降到20％以下，减少了原料药的使用量，节约了资源，减少了苦豆子经高温蒸馏产生馏油时对空气、水源及土壤的污染。

2.本复方凝胶制剂，经30名患皮肤瘙痒症志愿者分别在皮肤瘙痒部位薄薄涂抹上一层后，迅速止痒，并且凝胶制剂形成的保护膜即与皮肤表面形成的界面膜与皮肤紧密贴附6h以上，保湿性在1～2h，这样可保持药物局部高浓度并且持续性向皮内渗透，大大的提高了疗效。

而原液体搽剂涂抹在皮肤后，其中所含的酒精与空气的接触，在人体皮肤温度加热下迅速蒸发，难以保持持续性给药。

3.复方凝胶制剂的药物存在状态为胶束或膨胀胶束，改变了药物的理化性质，增强了活性成分的皮肤穿透量，提高了疗效。

4.本复方凝胶制剂较原液体搽剂与皮肤有极好的生物相容性，使药物更容易被皮肤相容纳，更好的被吸收，更好的发挥药物的作用。

5.本复方凝胶制剂中辅料与适应症有较好的配合性，泊洛沙姆加速胶质溶解，磷脂促进新皮肤再生，这些都对治疗亚急性、慢性湿疹，银屑病，神经性皮炎的治疗等有协同作用。

6.本复方凝胶制剂酒精含量低(10ml/1000g)，减少了皮肤刺激性，易于水洗，不污染衣被，增加了患者用药的顺应性。

从以上的材料可以看出苦豆子油、桉油、氧化锌、冰片、甘油、聚山梨脂，泊洛沙姆和豆磷脂等药用原料制成的复方凝胶，具有良好的消炎，收敛，止痒，使角质再生作用。可用于治疗亚急性、慢性湿疹，银屑病，神经性皮炎等引起的皮肤瘙痒症。

下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1

以泊洛沙姆为凝胶基质：取甘油100g、聚山梨脂20g、蒸馏水455.5ml分散均匀，加热至50℃，搅拌下逐渐加入泊洛沙姆120g后停止加热，静置2.0h至泊洛沙姆完全均匀分散，溶液澄明，加入豆磷脂16g，加热至50℃，不断搅拌2.0h至完全均匀分散；将溶于10ml乙醇的油相(苦豆子油100g，桉油20g，冰片10g)以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，最后加入氧化锌150g混合至均匀。得灰红色至灰白色凝胶。

实施例2

以泊洛沙姆为凝胶基质：取甘油50g、聚山梨脂50g、蒸馏水455.5ml分散均匀，加热至90℃，搅拌下逐渐加入泊洛沙姆200g后停止加热，静置1.0h至泊洛沙姆完全均匀分散；溶液澄明，加入豆磷脂16g，加热至90℃，不断搅拌1.0h至完全均匀分散；将溶于10ml乙醇的油相(苦豆子油50g、桉油50g、冰片15g)以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，最后加入氧化锌200g混合至均匀，得灰红色至灰白色凝胶。

实施例3

以泊洛沙姆为凝胶基质：取甘油100g、聚山梨脂20g、泊洛沙姆120g、豆磷脂16g以任意顺序溶于蒸馏水455.5ml分散均匀，制成胶束溶液；将溶于10ml乙醇的油相(苦豆子油100g、桉油20g、冰片10g)，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，最后加入氧化锌150g混合至均匀，得灰红色至灰白色凝胶。

实施例4

以羟甲基甲基纤维素为凝胶基质：取甘油100g、聚山梨脂20g，泊洛沙姆60g、豆磷脂16g以任意顺序溶于250ml蒸馏水中制成胶束溶液；并将溶于10ml乙醇的油相(苦豆子油100g、桉油20g、冰片10g)以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，最后加入氧化锌150g混合至均匀。最后与预先制备好的羟甲基甲基纤维素为凝胶基质(140ml蒸馏水加热至80～100℃，搅拌下逐渐加入60g羟甲基甲基纤维素使其充分溶胀，冷却即得透明凝胶)，混和均匀，得灰红色至灰白色凝胶。

实施例5

以羧甲基纤维素钠为凝胶基质：取甘油100g、聚山梨脂20g、蒸馏水250ml分数均匀，加热至60℃，搅拌下逐渐加入泊洛沙姆60g后停止加热，静止1h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂16g，加热至60℃，不断搅拌1h至完全分散，将溶于10ml乙醇的油相(苦豆子油100g、桉油20g、冰片10g)以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，加入氧化锌150g混合至均匀，最后将预先制备好的羧甲基纤维素钠凝胶基质(140ml蒸馏水加热80℃，搅拌下逐渐加入60g羧甲基纤维素钠使其充分溶胀，冷却即得透明凝胶)，混和均匀，得灰红色至灰白色凝胶。

Claims

1.一种含有苦豆子油的复方凝胶制剂，其特征在于所述复方凝胶制剂每15g含有苦豆子油0.15g～0.30g，桉油0.15g～0.60g，冰片0.05g～0.30g，氧化锌1.0g～5.0g，甘油0.15g～3.0g，聚山梨脂0.15g～1.0g，泊洛沙姆0.9g～3.0g，豆磷脂0.1g～0.5g，余量为蒸馏水。

2.根据权利要求1所述的复方凝胶制剂，其特征在于还含有HPMC(羟甲基甲基纤维素)或CMC-Na(羧甲基纤维素钠)凝胶基质。

3.根据权利要求1或2所述的复方凝胶制剂，其中，所用的苦豆子油包括苦豆子馏油、苦豆子馏油通过分子蒸馏精制后不同纯化程度的苦豆子馏油、苦豆子馏油通过分子蒸馏精制纯化除去臭味后的苦豆子馏油。

4.根据权利要求1或2所述的复方凝胶制剂，其中，所用的聚山梨脂包括聚山梨脂20、聚山梨脂40、聚山梨脂60、聚山梨脂65、聚山梨脂80、聚山梨脂85。

5.根据权利要求1或2所述的复方凝胶制剂，其中，所用的泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68。

6.根据权利要求1或2所述的复方凝胶制剂，其中，所用的甘油(丙三醇)包括丙二醇、或者甘油(丙三醇)与丙二醇按比例调和物。

7.根据权利要求1或2所述的复方凝胶制剂，其中，所用的豆磷脂包括各种纯度的大豆磷脂、卵磷脂。

8.一种如权利要求1或2所述的复方凝胶制备方法，其特征在于所述方法包含下述步骤：

a)取甘油、聚山梨脂、蒸馏水分散均匀，加热至40～100℃，搅拌下逐渐加入泊洛沙姆后停止加热，静置0.5～2.0h至泊洛沙姆完全均匀分散，溶液澄明，加入豆磷脂，加热至40～100℃，不断搅拌0.5～2.0h至豆磷脂完全均匀分散；

b)将苦豆子油、桉油、冰片溶于乙醇制备成油相，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀；

c)最后加入氧化锌混和均匀，得灰红色至灰白色凝胶。

9.一种如权利要求1或2所述的复方凝胶制备方法，其特征在于所述方法包含下述步骤：

c)最后加入氧化锌混和至均匀，得灰红色至灰白色凝胶。

10.一种如权利要求8或9所述的复方制备方法，其特征在于该方法还包括将步骤c)所得的凝胶与预先制备好HPMC(羟甲基甲基纤维素)凝胶基质或CMC-Na(羧甲基纤维素钠)凝胶基质混和均匀，得灰红色至灰白色凝胶。