CN103110668A - 一种经皮缓释给药系统及制备应用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种以水溶性高分子材料为基质的经皮给药缓释系统配方与制备方法及其制剂应用，该基质由聚乙烯醇、明胶、羧甲基纤维素钠、山梨醇、甘油、聚丙烯酸钠、蓖麻油、水混合构成。该基质的载药量大；与多种药物：包括中药提取物、化学药物的亲和力好；缓释经皮释药，透皮效果好；透气，皮肤贴敷舒适度高；基本无皮肤刺激及过敏反应；可反复揭贴，是理想的经皮给药传送平台。并且与多种药物组合，能够制备多种缓释经皮给药制剂。

Description

一种经皮缓释给药系统及制备应用方法

技术领域

本发明属于经皮给药缓释系统技术领域，尤其涉及一种以水溶性高分子材料为基质的经皮缓释给药系统的制备方法及其制剂应用。

背景技术

经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems，TDDS）是指能促进具治疗量的药物透过皮肤，进入体循环发挥系统作用的控释药物系统经皮给药系统可避免胃肠道pH、酶、食物及其他药物的相互作用而引起的胃肠道吸收困难；可避免首过效应；还可避免注射给药带来的不便；延长单次给药后的疗效；通过药物贮库和控释特性控制半衰期短的药物的治疗时间；并可随时撕下以中止用药；且可用于紧急情况下无应答、无知觉的昏迷患者。经皮给药系统虽然是现代药剂学研究的热点，但也有它的缺点，比如由于皮肤的不透过性等。在进行经皮给药系统的研究时，应综合考虑各相关因素，选择合适的药物和辅料才能完成。

中药经皮吸收制剂中药经皮吸收制剂的研究，分为三类：（1）中药复方制剂：正在研究的有复方骨质增生贴剂、止咳平喘膜剂、心安康贴剂等一批复方制剂。（2）中药中提取的有效成分制成的制剂：如青藤碱、磷酸川芎嗪、丹参素、丹参酮、阿魏酸、雷公藤甲素、麝香酮、脂蟾毒配基、葛根素、全缘千里光碱、黄芩苷等。（3）透皮促进剂：研究较多的为冰片、薄荷醇、桉叶油及其他从中药中提取的精油。冰片可以促进外用皮质激素（曲安缩松）、双氮灭痛、甲硝唑、氟尿嘧啶、水杨酸、川芎嗪、醋酸曲安奈德等药的透皮吸收；薄荷醇可增加一些药物的经皮吸收，在离体裸鼠皮肤上，薄荷醇可明显增加水杨酸和5-氟尿嘧啶的透皮吸收率；在正常人臂内侧皮肤，薄荷醇能使氟轻松和氯氟舒松的经皮吸收增加，并存在明显的量效关系，还可促进水杨酸和扑热息痛的透皮吸收；桉叶油对多种药物有良好的透皮促渗作用，起效时间短，皮肤刺激性小，制成贴剂后仍有很强的透皮吸收促进作用，而且它具有清凉香气，安全系数高，易为患者接受，能杀灭皮肤表面寄生虫、细菌、病毒等。中药经皮给药复方制剂由于中药所含成分复杂，有效成分不明确，多以粗提物入药，制备工艺简单，使得制剂的稳定性、生物利用度等指标难以满足要求。在促进药物经皮渗透方面，应用的主要还是透皮吸收促进剂，而其他方法的应用较少，有待于进一步研究以满足不同药物的需求。另外，经皮渗透的研究往往只是针对单一成分进行，难以反映制剂的内在质量。建议选用方药中两个或多的，且分子的结构类型、理化性质有一定差别的主要有效成分进行经皮渗透实验研究，实验结果综合考虑，以确定制剂处方及制备工艺。经皮给药系统虽然是现代药剂学研究的热点，但也有它的缺点，比如由于皮肤的不透过性，仅有部分活性大的药物合适制成经皮给药制剂，一些患者会在药用部位发生接触性皮炎，无法继续用药等，因此，在进行经皮给药系统的研究时，应综合考虑各种相关因素，选择合适的药物和辅料才能完成。

发明内容

针对上述问题，本发明实施例的目的在于提供一种以水溶性高分子材料为基质的经皮缓释给药系统的制备方法及其制剂应用。

本发明实施例是这样实现的，一种以水溶性高分子材料为基质的经皮给药系统，该给药体系的基础配方由如下所述的辅料按重量份数计制备得到：

聚乙烯醇  2份，     聚丙烯酸钠  1.5份，     明胶  2.5份，

羧甲基纤维素钠  1份，     山梨醇  18份，     甘油  10份，

水  50份，     蓖麻油  0.5份    氮酮  0.05份。

进一步，该由上述给药系统的基础配方为基础，与多种药物组合制备成不同制剂，所涉及的药物按重量份数计由以下成分组成：

血竭  1份，基础配方  20份；

或者  骨保护素  2份，基础配方  20份；

或者  珍珠粉  3份，紫草油  0.5份，基础配方  20份。

本发明实施例的另一目的在于提供一种以水溶性高分子材料为基质的经皮缓释给药系统的制备方法，该制备方法的操作步骤如下：

1）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

2）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤1）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

3）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤2）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

4）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤3）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

5）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤4）的溶液中，搅拌均匀；即成为经皮给药缓释系统。

本发明实施例的另一目的在于提供一种上述制备方法制备的经皮缓释给药系统的应用方法，其特征在于，用于血竭经皮缓释制剂的制备，步骤为：

1）进口血竭，经超微粉碎工艺，粉碎成50-100μm的超细粉，按比例称取超细粉，备用；

2）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

3）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤2）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

4）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤3）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

5）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤4）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

6）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤5）的溶液中，搅拌均匀；

7）取步骤1）的血竭超细粉，加入到步骤6）的混合物中，60-65℃加热搅拌均匀，超声消泡，趁热均匀涂布，冷至室温，覆膜、切割，包装，即得血竭经皮缓释制剂。

进一步，该应用方法进一步包括用于骨保护素经皮缓释制剂的制备，步骤为：

1）按比例称取骨保护素，备用；

2）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

3）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤2）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

4）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤3）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

5）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤4）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

6）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤5）的溶液中，搅拌均匀；

7）取步骤1）的骨保护素，加入到步骤6）的混合物中，60-65℃加热搅拌均匀，超声消泡，趁热均匀涂布，冷至室温，覆膜、切割，包装，即得骨保护素经皮缓释制剂。

进一步，该应用方法进一步包括用于珍珠粉、紫草经皮缓释制剂的制备，步骤为：

1）珍珠粉，经超微粉碎工艺粉碎成50-100μm的超细粉，按比例称取所需用量，备用；

2）紫草，按照2010年版中国药典一部附录水蒸气蒸馏法提取挥发油：加相当于药材质量10倍量的水，保持微沸4h，提取紫草油，分离紫草油，放冷，按比例称取所需用量，备用；

3）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

4）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤3）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

5）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤4）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

6）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤5）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

7）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤6）的溶液中，搅拌均匀；

8）取步骤1）的珍珠粉，步骤2）的紫草油，加入到步骤7）的混合物中，60-65℃加热搅拌均匀，超声消泡，趁热均匀涂布，冷至室温，覆膜、切割，包装，即得珍珠粉、紫草经皮缓释制剂。

本发明提供了一种以水溶性高分子材料为基质的经皮给药缓释系统配方与制备方法及其制剂应用，该基质由聚乙烯醇、明胶、羧甲基纤维素钠、山梨醇、甘油、聚丙烯酸钠、蓖麻油、水混合构成。该基质的载药量大；与多种药物：包括中药提取物、化学药物的亲和力好；缓释经皮释药，透皮效果好；透气，皮肤贴敷舒适度高；基本无皮肤刺激及过敏反应；可反复揭贴，是理想的经皮给药传送平台。与多种药物组合，能够制备多种缓释经皮给药制剂。

附图说明

图1是现有技术提供的大鼠皮肤的累计释放量-时间曲线

图2是本发明实施例提供的血竭经皮缓释制剂对浅表伤口愈合影响图；

图3是本发明实施例提供的血竭经皮缓释制剂对慢性中度伤口愈合影响图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供了一种以水溶性高分子材料为基质的经皮给药系统，该给药体系的基础配方由如下所述的辅料按重量份数计制备得到：

聚乙烯醇  2份，     聚丙烯酸钠  1.5份，     明胶  2.5份，

羧甲基纤维素钠  1份，     山梨醇  18份，     甘油  10份，

水  50份，     蓖麻油  0.5份     氮酮  0.05份

本发明实施例还提供了以水溶性高分子材料为基质的经皮缓释给药系统的制剂应用，其特征在于该由上述给药系统的基础配方为基础，与多种药物组合制备成不同制剂，所涉及的药物按重量份数计由以下成分组成：

血竭  1份，1.所述基础配方  20份

或者  骨保护素  2份，1.所述基础配方  20份

或者  珍珠粉  3份，紫草油  0.5份，1.所述基础配方  20份

操作步骤如下：

1）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

2）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤1）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

3）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤2）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

4）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤3）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

5）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤4）的溶液中，搅拌均匀；即成为经皮给药缓释系统。

制剂应用1、血竭经皮缓释制剂

1）进口血竭，经超微粉碎工艺，粉碎成50-100μm的超细粉，按比例称取超细粉，备用；

2）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

3）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤2）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

4）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤3）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

5）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤4）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

6）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤5）的溶液中，搅拌均匀；

7）取步骤1）的血竭超细粉，加入到步骤6）的混合物中，60-65℃加热搅拌均匀，超声消泡，趁热均匀涂布，冷至室温，覆膜、切割，包装，即得血竭经皮缓释制剂。

制剂应用2、骨保护素经皮缓释制剂

1）按比例称取骨保护素，备用；

2）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

3）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤2）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

4）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤3）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

5）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤4）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

6）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤5）的溶液中，搅拌均匀；

7）取步骤1）的骨保护素，加入到步骤6）的混合物中，60-65℃加热搅拌均匀，超声消泡，趁热均匀涂布，冷至室温，覆膜、切割，包装，即得骨保护素经皮缓释制剂。

制剂应用3、珍珠粉、紫草经皮缓释制剂

1）珍珠粉，经超微粉碎工艺粉碎成50-100μm的超细粉，按比例称取所需用量，备用；

2）紫草，按照2010年版中国药典一部附录水蒸气蒸馏法提取挥发油：加相当于药材质量10倍量的水，保持微沸4h，提取紫草油，分离紫草油，放冷，按比例称取所需用量，备用；

3）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

4）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤3）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

5）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤4）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

6）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤5）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

7）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤6）的溶液中，搅拌均匀；

8）取步骤1）的珍珠粉，步骤2）的紫草油，加入到步骤7）的混合物中，60-65℃加热搅拌均匀，超声消泡，趁热均匀涂布，冷至室温，覆膜、切割，包装，即得珍珠粉、紫草经皮缓释制剂。

以血竭经皮缓释给药制剂为例，采用Franz池，研究制剂的体外经皮渗透行为，血竭缓释制剂经完整大鼠皮肤的经皮累计释放量-时间曲线，经表皮轻微破损（破损面积占给药面积5%），以及经表皮中度破损（破损面积占给药面积15-20%）大鼠皮肤的累计释放量-时间曲线如图1。

血竭经皮缓释制剂应用于骨科、外科皮肤损伤病人，浅表破损以及中重度深部损伤病人各20例，与同类伤口，仅采用常规护理而未经该制剂干预处理的病人对比，破损皮肤促进皮肤愈合情况见图2、3。可见，经血竭制剂干预后，伤口短期内结痂，无需进行临床护理，一般3-7天后伤口结痂自然脱落，显著缩短伤口愈合时间，且极大地减少了临床护理工作量，减少伤口并发症的发生。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种以水溶性高分子材料为基质的经皮给药系统，其特征在于，该给药体系的基础配方由如下所述的辅料按重量份数计制备得到：

聚乙烯醇  2份，     聚丙烯酸钠  1.5份，     明胶  2.5份，

羧甲基纤维素钠  1份，     山梨醇  18份，     甘油  10份，

水  50份，     蓖麻油  0.5份     氮酮  0.05份。

2.如权利要求1所述的以水溶性高分子材料为基质的经皮缓释给药系统，其特征在于，该由上述给药系统的基础配方为基础，与多种药物组合制备成不同制剂，所涉及的药物按重量份数计由以下成分组成：

血竭  1份，基础配方  20份；

或者  骨保护素  2份，基础配方  20份；

或者  珍珠粉  3份，紫草油  0.5份，基础配方  20份。

3.一种以水溶性高分子材料为基质的经皮缓释给药系统的制备方法，其特征在于，该制备方法的操作步骤如下：

1）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

2）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤1）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

3）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤2）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

4）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤3）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

5）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤4）的溶液中，搅拌均匀；即成为经皮给药缓释系统。

4.一种权利要求3所述制备方法制备的经皮缓释给药系统的应用方法，其特征在于，用于血竭经皮缓释制剂的制备，步骤为：

1）进口血竭，经超微粉碎工艺，粉碎成50-100μm的超细粉，按比例称取超细粉，备用；

2）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

3）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤2）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

4）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤3）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

5）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤4）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

6）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤5）的溶液中，搅拌均匀；

7）取步骤1）的血竭超细粉，加入到步骤6）的混合物中，60-65℃加热搅拌均匀，超声消泡，趁热均匀涂布，冷至室温，覆膜、切割，包装，即得血竭经皮缓释制剂。

5.如权利要求4所述的应用方法，其特征在于，该应用方法进一步包括用于骨保护素经皮缓释制剂的制备，步骤为：

1）按比例称取骨保护素，备用；

2）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

3）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤2）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

4）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤3）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

5）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤4）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

6）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤5）的溶液中，搅拌均匀；

7）取步骤1）的骨保护素，加入到步骤6）的混合物中，60-65℃加热搅拌均匀，超声消泡，趁热均匀涂布，冷至室温，覆膜、切割，包装，即得骨保护素经皮缓释制剂。

6.如权利要求4所述的应用方法，其特征在于，该应用方法进一步包括用于珍珠粉、紫草经皮缓释制剂的制备，步骤为：

1）珍珠粉，经超微粉碎工艺粉碎成50-100μm的超细粉，按比例称取所需用量，备用；

2）紫草，按照2010年版中国药典一部附录水蒸气蒸馏法提取挥发油：加相当于药材质量10倍量的水，保持微沸4h，提取紫草油，分离紫草油，放冷，按比例称取所需用量，备用；

3）按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃水浴加热搅拌45min，使聚乙烯醇全溶；

4）按处方比例，称取明胶、羧甲基纤维素钠依次加入到步骤3）的溶液中，60-70℃加热搅拌15min，使加入的辅料完全溶解并混合均匀；

5）按处方比例，称取70%山梨醇，加入到步骤4）的溶液中，60-70℃搅拌均匀；

6）按处方比例，称取聚丙烯酸钠、甘油，将聚丙烯酸钠加入到甘油中，搅拌均匀，并加入到步骤5）的溶液中，70-80℃加热10min，搅拌均匀；

7）按处方比例，称取蓖麻油和氮酮，加入到步骤6）的溶液中，搅拌均匀；

8）取步骤1）的珍珠粉，步骤2）的紫草油，加入到步骤7）的混合物中，60-65℃加热搅拌均匀，超声消泡，趁热均匀涂布，冷至室温，覆膜、切割，包装，即得珍珠粉、紫草经皮缓释制剂。

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