发明内容
为了克服现有辣椒碱经皮给药制剂的缺点,尤其是病人对高剂量辣椒碱耐受时间短、使用顺应性差的问题,本发明提供一种双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
一种双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂,其结构由背衬层、压敏胶贮库层及防粘层组成,其中,所述压敏胶贮库层包含药物、促透剂、粘性聚合物、药物稳定剂和高分子辅料。其特征在于,贴剂的压敏胶贮库层分上、下两层,所述压敏胶贮库层上、下两层所用的药物、促透剂和粘性聚合物的种类和比例不同;所述压敏胶贮库层上层的药物为能优先透过皮肤,与辣椒碱具有协同作用并能消除或减轻辣椒碱局部不适反应的薄荷脑、薄荷油、冰片或非甾体抗炎药中的一种或多种,其含量占所述压敏胶贮库层总重量的0.5-15%(w/w);所述压敏胶贮库层下层的药物为以环糊精包合物形式存在的辣椒碱;所述压敏胶贮库层下层的药物为以环糊精包合物形式存在的辣椒碱;所述的粘性聚合物,上层是亲脂性强的聚丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯,其含量占上层压敏胶贮库层重量的45-75%(w/w),下层是亲水性强的丙烯酸酯类如罗姆Eudragit等,其含量占下层压敏胶贮库层重量的30-60%(w/w),上、下层粘性聚合物的重量比为:1.5-3.5∶1;所述压敏胶贮库层的促透剂,上层促透剂是含脂肪酸促透剂的混合促透剂,下层促透剂是经实验证实在贴剂制备和贮藏过程对辣椒碱包合物的释放不产生影响而能显著促进辣椒碱皮肤吸收的促透剂,选自油酸、月桂酸、月桂氮卓酮、薄荷醇、芳樟醇、油酸乙酯、月桂酸甲酯、吐温-80、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或二种,上、下层促透剂均占压敏胶贮库层总重量的8-40%(w/w),优选量均为10-30%(w/w)。
进一步地,所述药物辣椒碱是辣椒素和/或其类似物二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素及高辣椒素,其含量占所述压敏胶贮库层总重量的0.5-12%(w/w),优选量为2-10%(w/w)。
进一步地,所述的辣椒碱,可以是天然辣椒碱,也可以是人工合成的辣椒碱,天然辣椒碱中包含辣椒素及其类似物二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素等,人工合成的辣椒碱为高纯度辣椒素(壬酸香草酰胺)或其类似物。
进一步地,所述辣椒碱,以环糊精包合物的形式存在,环糊精可以是环糊精/其衍生物如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-β-环糊精。首选羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精和磺酸基-β-环糊精。
进一步地,所述非甾体抗炎药可以是酮洛芬、右旋酮洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、非诺洛芬、乙酰氨基酚、萘普生、萘普酮、吡罗昔康、联苯己酸、噻吩昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮和奥沙普秦中的一种。
进一步地,所述压敏胶贮库层上层含脂肪酸促透剂的混合促透剂,脂肪酸促透剂是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其混合组成,如油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等,优选油酸和月桂酸;除脂肪酸促透剂外包含下述促透剂的一种或二种:月桂氮卓酮,1,2-丙二醇,十六醇,异丙醇,月桂醇,油醇,十二烷基甲基亚砜,二甲基亚砜,辛酸单甘油酯,吐温-80,司盘-20等,脂肪酸促透剂与其它促透剂的重量比例为0.35-1.5∶1。
进一步地,所述高分子辅料位于压敏胶贮库层下层,可以是环糊精/其衍生物、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和纤维素衍生物中的一种或多种,高分子辅料含量占压敏胶贮库层总重量的5-45%(w/w),优选量为10-35%(w/w)。
进一步地,所述药物稳定剂位于压敏胶贮库层上层,可以是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠中的一种或几种的混合,其含量占下层压敏胶贮库层总重量的0.2-2%(w/w)。
本发明的有益效果是,本发明的双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂可以用于治疗疼痛性神经病变、神经痛、骨骼肌肉疼痛及其它浅表性疼痛综合症疾病。贴剂分上、下两层,上层包含薄荷醇、薄荷油、冰片或非甾体抗炎药中的一种或多种药物,它们先于辣椒碱快速渗入皮肤起效,不仅能通过不同的作用机制与辣椒碱发挥协同治疗作用,并持续供药,能消除和减轻辣椒碱使用初期引起的灼烧感等局部不适感。对皮肤有高刺激性的辣椒碱以环糊精包合物的形式存位于贴片下层,避免了大剂量的辣椒碱与皮肤直接接触。贴片使用数小时后吸湿,包合物中的辣椒碱缓慢释放,按预先设计的人体皮肤能耐受的速度控制释放、渗透。本发明通过处方、工艺的合理设计最大限度地降低了辣椒碱对皮肤的刺激性,提高了患者用药的依从性,同时更有有利于药物发挥药效。
具体实施方式
通过大量的制剂处方筛选和志愿者临床试验,证实利用贴剂处方、工艺的合理、巧妙设计,可以最大限度地降低辣椒碱的皮肤刺激性,提高患者用药的顺应性。本发明的具体方案是:将对皮肤有高刺激性的辣椒碱以环糊精包合物的形式存位于贴片下层,避免了大剂量的辣椒碱与皮肤直接接触。而贴剂上层含有包含薄荷醇、薄荷油、冰片或非甾体抗炎药中的一种或多种药物,它们先于辣椒碱快速渗入皮肤起效。实验表明,贴片使用约4-6小时后吸湿充分,包合物中的辣椒碱缓慢释放,按预先设计的人体皮肤能耐受的速度控制释放、渗透进入皮肤而起效。因此这种双控释高剂量辣椒碱复方透皮贴剂减少了辣椒碱的皮肤刺激性,人体皮肤对辣椒碱的耐受时间延长,提高患者用药的顺应性并利于药物发挥最大的药效。
本发明所述除辣椒碱外的药物之一,薄荷脑(又称薄荷醇)或薄荷油,能选择性地刺激人体皮肤或黏膜的冷觉感受器,产生冷觉反射和冷感,引起皮肤黏膜血管和深部组织的血管收缩,并抑制痛觉神经。外用可以止痛、止痒及轻微局麻,可安抚风湿痛、神经痛和肌肉酸痛。由于具有快速渗透的能力,用于疼痛地方,薄荷脑的精细成分能快速进入神经中枢,短暂放缓痛楚接收器的敏感度,它所带来的清凉感觉让疼痛和辣椒碱使用初期引起的灼烧感等不适得以减少。
本发明所述除辣椒碱外的药物之二,冰片(又称龙脑),作为一味常用的药物,具有芳香开窍,醒神清热和止痛的作用。用于治疗糖尿病性周围神经病变、神经性耳聋等与神经有关的疾病的复方中药制剂通常含有冰片。
本发明所述除辣椒碱外的药物之三,非甾体抗炎药,具很强的镇痛作用,临床广泛用于治疗关节炎、类风湿性关节炎及慢性疼痛等。
本发明双控释高剂量低刺激性的辣椒碱复方透皮贴剂由背衬层、治疗有效量的药物溶解于其中的压敏胶贮库层及防粘层构成。其中,所述压敏胶贮库层包含药物、促透剂、粘性聚合物、药物稳定剂和高分子辅料。而压敏胶贮库层分上、下两层,上、下两层所用的药物、促透剂和粘性聚合物的种类和比例不同。上层含有与辣椒碱具有协同作用并能消除或减轻辣椒碱局部不适反应的一种或多种药物,下层含以环糊精包合物形式存在的辣椒碱。
所述药物辣椒碱,是辣椒素和/或其类似物二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素和高辣椒素,可以是天然提取也可以是人工合成,天然辣椒碱包含辣椒素及其类似物,人工合成的辣椒碱为高纯度辣椒素(壬酸香草酰胺)或其类似物。药物含量占压敏胶贮库层总重量的0.5-12%(w/w),优选量为2-10%(w/w)。
所述辣椒碱,以环糊精包合物的形式存在,环糊精可以是环糊精及其衍生物如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-β-环糊精。首选羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精和磺酸基-β-环糊精。
所述药物除辣椒碱外,压敏胶贮库层的上层另含有具有协同作用并能消除或减轻辣椒碱的局部不适反应的薄荷脑、薄荷油、冰片或非甾体抗炎药中的一种或多种药物,其含量占所述压敏胶贮库层总重量的0.5-15%(w/w)。其中非甾体抗炎药其理化性质要适合皮肤给药,可以是酮洛芬、右旋酮洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、非诺洛芬、乙酰氨基酚、萘普生、萘普酮、吡罗昔康、联苯己酸、噻吩昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮和奥沙普秦中的一种。
所述粘性聚合物要求对药物化学惰性,具有药物贮库与粘附二个功能。上层的粘性聚合物可采用聚丙烯酸酯压敏胶、聚异戊二烯或聚异丁烯,最佳是聚丙烯酸酯压敏胶,其含量占上层压敏胶贮库层总重量的45-75%(w/w)。下层的粘性聚合物可采用亲水性强的聚丙烯酸酯,要求与环糊精包合物相容性好,吸水性强,利于药物的释放,其含量占下层压敏胶贮库层总重量的30-60%(w/w)。本发明压敏胶贮库层是以粘性聚合物为控释骨架材料,药物溶解于促透剂以液体微库形式均匀分散于骨架之中,通过改变聚合物中药物含量,液体微库密度,促透剂的含量及比例,可调节贴片的药物释放速率、透皮速率。
所述压敏胶贮库层中的促透剂,上层是含脂肪酸促透剂的混合促透剂,对于本发明中所含的2-芳基类非甾体抗炎药有特别快速的助渗透作用,其中脂肪酸促透剂可以是饱和、不饱和脂肪酸或其混合组成,如油酸、月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸等,优选油酸和月桂酸。除脂肪酸促透剂外,其它促透剂可以是下述促透剂的一种或二种:月桂氮卓酮,1,2-丙二醇,十六醇,异丙醇,月桂醇,油醇,十二烷基甲基亚砜,二甲基亚砜,辛酸单甘油酯,吐温-80,司盘-20等,酸性基团促透剂与其它促透剂的重量比例为0.35-1.5∶1,其中油酸、月桂酸和丙二醇组成的促透剂为优选混合促透剂,混合促透剂含量占上层压敏胶贮库层总重量的8-40%(w/w),优选量为10-30%(w/w)。
所述压敏胶贮库层中的促透剂,下层是经实验证实在贴剂制备和贮藏过程对辣椒碱包合物的释放不产生影响而能显著促进辣椒碱皮肤吸收的促透剂,它们可能是月桂氮卓酮、薄荷醇、芳樟醇、油酸乙酯、油酸、月桂酸、月桂酸甲酯、吐温-80、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或二种,下层的促透剂占下层压敏胶贮库层总重量的8-40%(w/w),优选量为10-30%(w/w)。
所述高分子辅料位于压敏胶贮库层下层,可以是环糊精/其衍生物、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和纤维素衍生物中的一种或多种,其作用是使辣椒碱包封于高分子材料中,避免大量辣椒碱直接接触于皮肤表面,减少刺激性,同时利用高分子辅料的吸水作用调节药物的释放度。高分子辅料含量占压敏胶贮库层总重量的5-45%(w/w),优选量为10-35%(w/w)。
所述药物稳定剂位于压敏胶贮库层上层,对药物起保护作用,使药物质量稳定。它可以是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠一种或几种的混合其含量占下层压敏胶贮库层总重量的0.2-2%(w/w)。
背衬层要求柔韧,贴在皮肤上柔软舒适,起覆盖和保护药物贮库的作用,背衬材料为不透性膜,可用高密度聚乙烯,低密度聚乙烯,聚丙烯,聚氯乙稀,乙烯-酯酸乙烯共聚物,聚酯,吡咯烷酮,聚乙烯醇,聚氨基甲酯,金属铝箔等或前述高聚物与金属铝箔的复合膜,最佳材料是由低密度聚乙烯经真空镀铝制成的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜,低密度聚乙烯及聚氨基甲酯。
防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜或纸。
本发明利用先进的透皮控释技术使与辣椒碱具协同治疗作用并能减轻辣椒碱皮肤刺激性的药物首先快速渗入皮肤起效,而辣椒碱以包合物的形式存在并位于贴片下层,避免与皮肤大量直接接触,贴剂用于皮肤吸水后辣椒碱按设计的速率缓慢释放、渗透,最大限度地降低了辣椒碱的皮肤刺激性,克服了高剂量辣椒碱皮肤给药病人耐受时间短、用药顺应性差的缺点。
下面根据实施例描述本发明,本发明的目的和效果将变得更加明显。
实施例1:
处方(43cm2投料)
上层:
薄荷醇 0.10g
冰片 0.10g
油酸(OA) 0.08g
1,2-丙二醇(PG) 0.20g
二丁基苯酚 0.01g
聚丙烯酸酯(87-2852,美国化学淀粉公司) 0.5g
下层:
辣椒素(天然提取) 27.52mg
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) 0.3g
月桂氮卓酮(Az) 0.10g
罗姆Eudragit E100(德国罗姆公司) 0.4g
制备方法:上层:取处方量的薄荷脑和冰片,加入OA、PG、二丁基苯酚、聚丙烯酸酯和适量乙酸乙酯,搅拌均匀,真空脱气,将上层胶浆在防粘层上涂布成一定厚度的均匀薄层,60℃烘30分钟。下层:取处方量的辣椒素和HP-β-CD,加适量乙醇溶解,超声法包合;另取处方量的罗姆Eudragit E100,加入无水乙醇溶解后,加入Az搅拌均匀;再将辣椒素环糊精包合物加入其中,边加边搅拌,真空脱气。将下层胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度的均匀薄层,40℃烘30分钟。将上层与下层覆合,用切段机切割成规定大小即得,每10cm2贴片含辣椒素6.4mg。
人离体皮肤渗透试验:实施例1处方经Valia-Chien渗透池人离体皮肤渗透试验(实验方法参见文献:叶金翠等,中国药学杂志,2007年,14期,1095-1097),并以上、下层组份混合涂布的透皮贴片(处方成分与实施例1相同,仅不分上、下层涂布)作为对照处方。
人离体皮肤渗透试验结果表明(见图1),贴片分上、下层涂布,辣椒碱按设计的速率经皮渗透,24小时内皮肤渗透速率显著低于不分层涂布的皮肤渗透速率,但24小时内的累积药物渗透量是未经分层涂布贴片的10小时累积药物渗透量的2倍。
图1为实施例1处方和对照处方制备的贴片经人离体皮肤渗透后辣椒碱的皮肤渗透速率-时间曲线(◆实施例1处方,■对照处方)。
释放度试验:取实施例1处方制备的贴片与对照处方(仅不分层涂布,其它与实施例相同)制备的贴片各6片,固定于不锈钢网蝶的两层碟片的中央,照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第三法)测定,以20%聚乙二醇400 900ml为溶剂,转速每分钟50转,恒温32℃±0.5℃,依法操作,经2、6、10、24、48小时取样,补加同温度的上述介质于容器内,样品中辣椒碱的释放量以HPLC法检测。释放度结果见表1,结果表明,辣椒碱以包合物的形式并分上、下层涂布,其在介质中缓慢释放,尤其在10小时前的释放度显著低于对照处方。
表1贴片释放度试验结果
家兔皮肤刺激性试验:新西兰白兔6只,雌3雄3,体重2.25-2.5kg。实验前24小时于白兔背部脊柱两侧各去毛6×8cm一块,于右侧去毛区贴实施例1处方贴片4×4cm,左侧去毛区贴同样大小的空白贴片(除不含辣椒碱外,其余与实施例1相同),盖上二层纱布,以无刺激性胶布固定。经24h后除去贴片,用丙酮洗去残留物。于除去残留物后1、24、48和72小时观察试验部位皮肤反应,记录有无红斑和水肿等情况,并进行刺激反应和刺激强度评价。于除药后1、24、48、72小时检查家兔试验局部皮肤,结果实验例1含药贴片与空白贴片均未见红斑和水肿等症状。
实施例2:
处方(43cm2投料)
上层:
右旋酮洛芬 0.02g
冰片 0.08g
薄荷醇 0.10g
油酸(OA) 0.12g
1,2-丙二醇(PG) 0.25g
培酸丙酯 0.008g
聚丙烯酸酯(87-8525,美国化学淀粉公司) 0.9g
下层:
辣椒素(合成) 27.52mg
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) 0.3g
油酸(OA) 0.12g
二甲基甲酰胺 0.15g
罗姆Eudragit RL100(德国罗姆公司) 0.5g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 0.1g
制备方法:上层:取处方量的右旋酮洛芬、薄荷脑、培酸丙酯和冰片,加入OA、PG、聚丙烯酸酯和适量乙酸乙酯,搅拌均匀,真空脱气,将上层胶浆在防粘层上涂布成一定厚度的均匀薄层,60℃烘30分钟.下层:取处方量的辣椒素和HP-β-CD,加适量乙醇溶解,超声法包合;另取处方量的罗姆Eudragit RL100和PVP K30,加入无水乙醇溶解后,加入OA、二甲基甲酰胺,搅拌均匀;再将辣椒素环糊精包合物加入其中,边加边搅拌,真空脱气。将下层胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度的均匀薄层,40℃烘30分钟。将上层与下层覆合,用切段机切割成规定大小即得,每10cm2贴片含辣椒素6.4mg,含右旋酮洛芬4.65mg、含冰片1.0mg,薄荷脑0.65mg(检测所得,部分冰片、薄荷脑在烘干过程中挥发)。
人离体皮肤渗透试验:该辣椒素环糊精包合物的复方透皮贴剂经Valia-Chien渗透池人离体皮肤渗透试验,药物辣椒素与右旋酮洛芬的皮肤渗透速率-时间曲线见图2,由图可见,右旋酮洛芬和辣椒素分别以不同的速度控制释放,右旋酮洛芬皮肤渗透迅速,在6小时其皮肤渗透速率基本达到平稳,辣椒碱则缓慢渗透,12小时后皮肤渗透速率渐达平稳。
图2为实施例2处方制备的贴剂经人离体皮肤渗透后辣椒碱与右旋酮洛芬的皮肤渗透速率-时间曲线图(◆右旋酮洛芬,■辣椒碱)。
皮肤刺激性耐受试验:招集自愿者20名,年龄33±10.7岁,随机交叉进行贴片的皮肤刺激性耐受试验。根据实施例1处方和实施例2处方制备贴片;另制备对照贴片(对照处方,相比实施例1处方,仅不分层涂布,其余相同)。取上述处方制备的贴片各20cm2贴于自愿者手臂内侧,记录皮肤刺激感觉,并记录当自愿者不能耐受时除去贴片的时间,每一处方贴片同一自愿者重复贴用三次,隔天进行,以三次耐受时间的平均值作为一个自愿者对一个处方的耐受时间。以皮肤能耐受贴片的平均最长时间评价贴片刺激性的大小,结果自愿者使用对照处方、实施例1处方和实施例2处方所制备贴片,皮肤的耐受时间分别为2.55±0.38,8.9±1.99,20.25±4.33。结果表明,贴片分上、下层涂布、且上层含薄荷醇、冰片显著地降低了贴片的皮肤刺激性,使皮肤对贴片的耐受时间显著延长,另贴剂上层含右旋酮洛芬,其快速渗透进入皮肤起效,进一步延长了皮肤对高剂量辣椒碱贴片的耐受时间。
贴片对神经痛治疗效果评价:实施例2的贴片经医院6名糖尿病所致神经痛的患者自愿使用,并以市售辣椒碱软膏(商品名:劲朗,2.5mg/10g)作对照,进行随机,交叉临床治疗评价。根据上述皮肤刺激性耐受试验结果选择贴用的时间,因为人体对刺激性反应的个体差异较大,我们选择统一使用贴片12小时,贴片贴于患处,贴片大小根据患处面积大小而定,但同一患者对实施例2贴片与软膏用药使用面积大小保持一致。在研究2、4、6、10周时分别以医生疼痛评价表(physician′s global evaluation)分等级评估患者疼痛改善情况,并进行不良反应记录,结果实施例2贴片在10周的治疗中对患者神经痛症状明显减轻或消除,减轻程度较对照软膏有显著差异(p=0.0023),各项指标改善明显优于对照软膏。患者在贴片贴用期间均未出现在规定时间点前中止给药。
实施例3:
处方 (43cm2投料)
上层:
氟比洛芬 0.0185g
冰片 0.15g
油酸(OA) 0.10g
1,2-丙二醇(PG) 0.25g
二丁基苯酚 0.02
聚丙烯酸酯(87-2677,美国化学淀粉公司) 1.0g
下层:
二氢辣椒素 21.5mg
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) 0.25g
油酸乙酯 0.06g
吐温-80 0.10g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 0.06g
Eudragit L100(德国罗姆公司) 0.35g
上层:取处方量的氟比洛芬和冰片,加入OA、PG、聚丙烯酸酯、二丁基苯酚和适量乙酸乙酯,搅拌均匀,真空脱气,将上层胶浆在防粘层上涂布成一定厚度的均匀薄层,60℃烘30分钟。下层:取处方量的二氢辣椒素和HP-β-CD,加适量乙醇溶解,超声法包合;另取处方量的Eudragit L100和HPMC,加入无水乙醇溶解后,加入油酸乙酯、吐温-80,搅拌均匀;再将二氢辣椒素环糊精包合物加入其中,边加边搅拌,真空脱气。将下层胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度的均匀薄层,60℃烘30分钟。将上层与下层覆合,用切段机切割成规定大小即得。每10cm2贴片含二氢辣椒素5.0mg,含氟比洛芬4.3mg、含冰片1.9mg。
人离体皮肤渗透试验:该二氢辣椒素环糊精包合物的复方透皮贴剂经Valia-Chien渗透池人离体皮肤渗透试验,药物二氢辣椒素与氟比洛芬的皮肤渗透速率-时间曲线见图3,由图可见,二氢辣椒素和氟比洛芬分别以不同的速度控制释放,氟比洛芬先于二氢辣椒素迅速经皮渗透,在6小时其皮肤渗透速率已基本达到平稳。
图3为实施例3处方制备的贴剂经人离体皮肤渗透后二氢辣椒素与氟比洛芬的皮肤渗透速率-时间曲线图(◆氟比洛芬,■二氢辣椒素)。
实施例4-7
实施例4-7配方见表2,所制贴片均进行了对志愿者神经痛治疗效果和刺激性评价。结果表明,志愿者对实施例4-7所制贴片的耐受时间在15-32小时之间,对志愿者神经痛治疗效果良好。
表2:实施例4-7透皮吸收贴剂配方
注:1.以上为43cm2贴剂投料量。
2.缩写HP-β-CD:羟丙基-β-环糊精;1,2-PG:1,2-丙二醇;PVP:聚乙烯吡咯烷酮;Az:月桂氮卓酮。
本发明通过以上描述和实施例进行了说明,以上描述为非限制性的,并不限制本发明的权利要求范围。