CN101015538A - 辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,含有辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物,其特征在于,所述的辣椒总碱类化合物与β环糊精或β环糊精衍生物的重量比为1∶25~200。优化比例为1∶40~140。优化方案中的药用组合物中还含有药用高分子材料或表面活性剂;药用组合物的凝胶剂,乳剂,软膏制剂中,β-环糊精或β-环糊精衍生物的含量为3~10%。本发明通过优化环糊精与辣椒总碱类化合物的合理配比,进一步提高辣椒总碱的疗效和对生物膜的渗透性,降低刺激性等毒副作用,可以作为各类高效给药体系。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用组合物,具体涉及一种辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,该药用组合物增加药物通过生物膜的转运,降低刺激性,提高药物的疗效。
背景技术
辣椒总碱的主要成分是辣椒碱(capsaicin,分子量305),化学名N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)-甲基-(反)-6-壬烯基酰胺和二氢辣椒碱(dihydrocapsaicin,分子量307),降二氢辣椒碱(Nordihydrocapsaicin,分子量293)、高二氢辣椒碱(Homodihydrocapsaicin,分子量321)等,具有镇痛、抗炎、抗氧化和抑菌等多种药理作用。辣椒碱(Capsaicin,C),二氢辣椒碱(Dihydrocapsaicin,DC),二者约占90%,其它为二者的同系物。按其含量的高低分别为:辣椒碱约69%,二氢辣椒碱约22%,降二氢辣椒碱约7%,高二氢辣椒碱约1%,高辣椒碱约1%。目前美国药典29版的规定为:辣椒总碱(capsaicinoids)中辣椒碱(C18H27NO3)的含量不低于55%,辣椒碱与二氢辣椒碱(C18H29NO3)之和不低于75%,其它生物碱的含量不高于15%。
Capsaicinoid辣椒素类物质
辣椒总碱具有多种复杂的生理药理学活性,对感觉神经系统、心血管、肺功能,体温调节有明显调节影响,具有消炎镇痛,促进脂肪代谢作用。临床上用于疱疹后神经痛和关节肌肉疼痛的对症治疗其镇痛机制是通过影响神经肽P物质的释放合成和贮存而起作用。具有镇痛、消炎、杀菌、治疗肠胃病和血癌等作用。用辣椒总碱制成软膏对慢性风湿性关节炎、跌打损伤等神经痛有显著疗效;从而治疗皮肤炎症、银屑病、皮肤瘙痒等皮肤疾病。综上所述,辣椒总碱对治疗带状疱疹后造成的神经疼,糖尿病性神经疼,银屑病,皮肤瘙痒等皮肤疾病有显著疗效,还能防止癌症,有利于减肥。天然提取的辣椒总碱其含量在95%以上,用其制备的外用乳膏已在国外制药公司生产,临床上用于疱疹后神经痛和关节肌肉疼痛的对症治疗,总有效率(疼痛消失或明显缓解)在80%左右,显示出良好的镇痛效果。辣椒风湿膏功能主治是祛风散寒,舒筋活络,消肿止痛。用于治疗关节疼痛,腰背酸痛,扭伤癖肿及慢性关节炎和未溃破的冻疮。作用类别为急性软组织扭伤挫伤类非处方药药品。
由于辣椒总碱的分子结构特点,辣椒总碱在生物膜的吸收率和透过率较低,用药部位患者有烧灼感,刺痛,瘙痒和皮肤发红等副作用,病人的顺应性差,有许多病人因耐受不了其副作用而放弃治疗,因此限制了辣椒总碱的临床应用的推广。目前已有处方和药物制剂中往往通过加入各种辅料来改善辣椒总碱的透过率和副作用,增强药物疗效。例如,加入按叶油,薄荷油等促渗剂可以有效改善辣椒碱的吸收。从理论上分析,采用环糊精包合辣椒碱化合物,能提高溶解性、增加药物的吸收、降低毒副作用。但有多项研究结果显示在有些条件下处方中的环糊精未能发挥预期的作用。由于在药物溶解和吸收过程中,环糊精是通过与药物形成的超分子体系来发挥作用,该超分子体系是受多个因素影响的动态平衡,因此,对于具体的药物而言,药物/环糊精超分子体系组成设计是药物的溶解和吸收的关键环节,虽然有研究认为将环糊精应用到辣椒总碱制剂中可以改善辣椒总碱的副作用,促进吸收,但不同的辣椒总碱/环糊精超分子体系组成对药物溶解和吸收的效果明显不同。未经优化的辣椒总碱/环糊精组合不利于药物的吸收和药效的发挥,不适合的组合比或影响辣椒总碱的溶解效果,或影响辣椒总碱的吸收,或影响辣椒总碱的药效,甚至完全不起作用。而确定辣椒总碱类化合物与β环糊精或β环糊精衍生物的适当比例不仅涉及配位化学或超分子化学,还涉及到药学、临床医学等多学科的大量实验室和应用技术工作。从配位化学理论上能够形成包合的最佳组合比,并不一定能使辣椒总碱在生物体内达到理想的吸收性能和药理效果。例如,当辣椒总碱类化合物与β环糊精或β环糊精衍生物的摩尔比为1∶1时,从化学角度分析,可以达到分子包合的结果,但对临床疗效却没有改进。所以现有技术没有能够提供由环糊精和辣椒碱类物质组成药用组合物时,辣椒总碱与环糊精的适当比例。
发明内容
本发明的目的是提供一种辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,该药用组合物可以是一种辣椒总碱环糊精的包合物;本发明将确定该药用组合物中能够提高辣椒总碱的较好吸收及药效的辣椒总碱与环糊精的适当比例。本发明还将提供以该辣椒总碱环糊精包合物为主的药用组合物中环糊精、辣椒总碱类化合物以及其他辅料的合理组合,通过优化环糊精与辣椒总碱类化合物的合理配比,进一步提高辣椒总碱在水中的溶解速度和对生物膜的渗透性,降低刺激性等毒副作用,提高药物的疗效,可以作为各类高效给药体系。
本发明的方案是:一种辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,含有辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物,所述的辣椒总碱类化合物与β环糊精或β环糊精衍生物的重量比优化方案是1∶25~200。最佳方案是1∶40~140。
该重量比用摩尔比表示时,是1∶5~50;最佳方案是:1∶9~32。
以上方案中所述的辣椒总碱类化合物是指:辣椒碱,二氢辣椒碱、降二氢辣椒碱、高二氢辣椒碱和/或高辣椒碱中的一种或多种;
所述的β-环糊精或β-环糊精衍生物选择自:β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或SBE-β-环糊精。
本发明的上述药用组合物在制备药物时,可以加入药用辅料,制成凝胶剂,乳剂,软膏的形式,该药用组合物的总重量中,辣椒总碱类化合物含量可为0.075%~0.025%,β环糊精或β环糊精衍生物的浓度的比例的优化方案是1~20%,进一步优化为1~15%,本发明推荐的最佳方案是3~10%。
为了说明辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的不同药用组合物的技术效果,我们进行了以下实验。
研究1,各类环糊精对辣椒总碱的增溶研究。
称取40mg辣椒总碱8份,分别置于50mL量瓶中,加入10mL不同浓度0~0.1mol/L的HP-β-CD溶液。将悬浮液在(25±1)℃,120r/min避光振荡7d,用0.45um微孔滤膜过滤,将滤液用蒸馏水适当稀释,在200nm波长处测定紫外吸收值,计算其溶解度。以HP-β-CD浓度为横坐标,辣椒总碱溶解度为纵坐标,绘制相溶解度曲线。
表1各类环糊精浓度对辣椒总碱溶解性的影响
CD% | 辣椒总碱浓度(%) | ||
β-CD | HP-β-CD | SBE-β-CD | |
0 | 0.0055 | 0.0055 | 0.0055 |
0.1 | 0.0344 | 0.0744 | 0.0844 |
1 | 0.0945 | 0.1645 | 0.1745 |
5 | 0.1367 | 0.3367 | 0.3967 |
10 | 0.4737 | 0.7737 | 0.7937 |
20 | 0.8737 | 1.0898 | 1.201 |
30 | 1.1321 | 1.7421 | 1.7823 |
从结果可知,辣椒总碱与β-环糊精或β-环糊精衍生物的组合摩尔比达到1∶1以上就有可能使辣椒碱溶解,但我们进一步的研究表明,虽然以上组合物可以较好增溶辣椒总碱,但不同组合比的促渗、镇痛的效果差异较大。
研究2,
1.实验动物
昆明种小鼠,体重18~22g,由南京医科大学实验动物中心提供;
Wistar大鼠,体重180~220g,由南京医科大学实验动物中心提供;
2.试药
曲马多针剂,批号:781809B,格兰泰制药厂;
扶他林乳膏,批号:272000,瑞士汽巴嘉基有限公司;
0.5%醋酸,由分析纯冰醋酸配制而成;
辣椒总碱,白色针状晶体,本实验室提取纯化得到,纯度98%以上(辣椒碱57%,二氢辣椒碱35%左右,降二氢辣椒碱5%,高二氢辣椒碱1.3%)。
3.实验方法
3.1辣椒总碱样品的配制
分别称取10mg辣椒总碱置于100mL容量瓶中,加不同重量比的羟丙基β环糊精,加生理盐水使溶解,定容至100mL,抽滤,分装备用,制备辣椒总碱与CD的不同重量比(1∶0.5~1∶300)的供试样品。
3.2辣椒总碱对小鼠扭体反映的影响
取小鼠130只,体重18~22g,雌雄各半,随机分组,以曲马多注射液阳性对照,均皮下注射0.2mL。给药30min后,各鼠均腹腔注射0.5%醋酸0.2mL/只,观察小鼠的扭体反应。统计各组小鼠的扭体次数,结果见表1。
表2辣椒总碱对小鼠扭体反应的影响(X±SE)
组别 | 动物数(n) | 扭体次数 |
生理盐水 | 10 | 38.4±2.93 |
曲马多组 | 10 | 5.2±1.1 |
1∶0.5 | 10 | 33.9±7.78 |
1∶1 | 10 | 34.2±7.78 |
1∶5 | 10 | 33.8±8.49 |
1∶25 | 10 | 8.5±1.23** |
1∶45 | 10 | 4.7±1.3** |
1∶75 | 10 | 7.28±1.28** |
1∶100 | 10 | 2.9±1.56** |
1∶150 | 10 | 6.18±1.31** |
1∶200 | 10 | 4.51±1.72** |
1∶250 | 10 | 38.8±1.14 |
1∶300 | 10 | 35.7±1.67 |
注:与生理盐水组比**P<0.01.
表1结果可以看出,注射后,辣椒总碱∶HP-β-CD=1∶25~200组可极显著降低小鼠扭体次数,较其他组表现出较强的镇痛作用。
3.3辣椒总碱对大鼠痛阈的影响(甩尾方法)
130只大鼠,随机分组,分别为生理盐水组,阳性对照组(曲马多注射液),辣椒总碱与HP-β-CD的不同重量比(1∶25~1∶200)的供试样品组,试验前禁食12h,自由饮水,以55±1℃恒温水浴为热致痛源,大鼠固定后将其尾尖部以上5cm放入热水中,记录大鼠尾部入水到甩出水面的反应时间,间隔3min连测两次皮下注射给药30min后,再分别测定甩尾时间。统计各组大鼠的甩尾时间,结果见表3,结果可以看出,辣椒总碱∶HP-β-CD=1∶40~140组可显著提高大鼠痛阈。
表3辣椒总碱对大鼠痛阈的影响(X±SE)
组别 | 动物个数 | 给药前痛阈(s) | 给药后痛阈(s) |
生理盐水 | 10 | 19.27±1.35 | 19.32±3.57 |
曲马多组 | 10 | 16.18±1.62 | 53.43±3.72 |
1∶25 | 10 | 18.82±1.92 | 17.29±2.51 |
1∶30 | 10 | 18.37±1.16 | 19.28±3.23 |
1∶40 | 10 | 17.38±1.05 | 51.56±3.28**## |
1∶60 | 10 | 19.41±1.52 | 57.94±3.71**## |
1∶80 | 10 | 19.63±1.26 | 55.73±3.62**## |
1∶100 | 10 | 17.99±1.29 | 59.04±3.07**## |
1∶120 | 10 | 19.27±1.35 | 57.24±3.91**## |
1∶140 | 10 | 18.52±1.72 | 60.26±3.10**## |
1∶160 | 10 | 19.28±1.16 | 23.51±2.82 |
1∶180 | 10 | 19.15±1.08 | 27.13±3.61 |
1∶200 | 10 | 17.46±1.19 | 20.73±3.85 |
注:与生理盐水组比**P<0.01;
与注射前相比##P<0.01;
所述的辣椒总碱-β-环糊精药用组合物可以采取凝胶剂,乳剂,软膏的形式,该辣椒总碱-β-环糊精药用组合物中,辣椒总碱类化合物含量可为0.075%或0.05%,本发明推荐的比例为:β环糊精或β环糊精衍生物的浓度优化方案是1~20%,进一步优化为1~15%,最佳方案是3~10%。
为了说明本技术的优势,我们进行了以下实验。
研究3
1.实验动物
昆明种小鼠,体重18~22g,由南京中医药大学实验动物中心提供;
Wistar大鼠,体重180~220g,由南京中医药大学实验动物中心提供
2.试药
曲马多针剂,批号:781809B,格兰泰制药厂;
扶他林乳膏,批号:272000,瑞士汽巴嘉基有限公司;
0.5%醋酸,由分析纯冰醋酸配制而成;
辣椒总碱同上。
3实验方法
制备含不同HP-β-CD含量(0.3~40%)的凝胶供试样品。凝胶中辣椒总碱的含量均为0.05%,分装备用。制备方法见实施例中。
3.1辣椒总碱凝胶对福尔马林炎症痛模型大鼠痛阈的影响
130只大鼠,随机分组,以扶他林为阳性对照组,在大鼠右后肢足掌上分别均匀涂抹1克凝胶,然后将5%福尔马林150ul注射于大鼠右后肢足掌皮下,随即将大鼠放入一个30cm×30cm×30cm的有机玻璃框内,大鼠自由活动60min后再涂抹一次,然后测定痛级。
根据大鼠注射爪与地面的相对位置,将疼痛程度分为4级:0级,两后爪均匀的置于地面,活动无异常; I级,注射爪轻微接触地面,活动时明显跛行;II级,注射爪抬起,不接触地面;III级,大鼠舔咬或摇动注射爪。 痛级(Pain Intensity Scoring,PIS)计算方法,PIS=(T1+2×T2+3×T3)/(10×60)。
观察记录60min,将每30min内各痛级的时间按上面公式相加后,计算痛级分数,结果见表4。
表4辣椒总碱凝胶对福尔马林炎症痛模型大鼠痛阈(s)的影响
组别 | 动物个数 | 30min(s) | 60min(s) |
凝胶基质 | 10 | 10.28±1.62 | 11.28±1.62 |
扶他林 | 10 | 15.41±0.74 | 18.23±1.04 |
0.3% | 10 | 11.15±0.62 | 11.55±0.92 |
0.8% | 10 | 10.28±1.64 | 11.28±1.31 |
1% | 10 | 55.69±0.45*** | 55.21±0.47*** |
3% | 10 | 52.18±1.16*** | 48.28±1.36*** |
8% | 10 | 51.39±1.28*** | 58.28±1.27*** |
11% | 10 | 51.19±0.49*** | 58.28±1.18*** |
15% | 10 | 50.61±1.25*** | 31.28±1.37** |
16% | 10 | 33.39±1.28** | 39.28±1.37** |
18% | 10 | 33.19±0.49** | 25.28±1.37** |
20% | 10 | 36.22±1.01** | 35.28±1.92** |
30% | 10 | 12.47±1.51 | 17.40±1.47 |
40% | 10 | 11.92±1.33 | 17.14±1.31 |
注:与凝胶基质组比,**P<0.01,***P<0.001.
由表4结果可以看出,辣椒总碱软膏对大鼠炎症痛具有显著的镇痛作用,1-15%镇痛效果比较显著,15-20%仍有比较强的镇痛作用,其它浓度镇痛作用不明显。
3.2体内透皮研究:
研究了不同比例的辣椒总碱β-环糊精衍生物二元组合物在体内透皮效果。样品组为1-20%HP-β-CD的凝胶,将大鼠背部皮肤去毛3×3cm2。给药剂量为0.5g,一日2次,用药3天,在最后一次用药1.5、6、12、24小时后,剥离皮肤,采集血样。分离真皮,测定真皮和血液样品中辣椒总碱的含量。结果见表5、表6。
表5用药不同时间后真皮中辣椒总碱的含量(μg/mg)
组别 | 取样时间(h) | ||
1.5 | 12 | 6 | |
对照 | |||
1% | 56.7±236.7 | 20.7±36.8 | 9.6±5.6 |
2% | 56.7±236.7 | 20.7±36.8 | 9.6±5.6 |
3% | 385.2±268.9 | 165.3±56.8 | 80.7±36.8 |
5% | 450.6±165.3 | 229.4±18.7 | 128.6±38.6 |
7% | 256.7±236.7 | 180.7±36.8 | 80.7±36.8 |
10% | 256.7±236.7 | 180.7±36.8 | 80.7±36.8 |
12% | 56.7±236.7 | 20.7±36.8 | 9.6±5.6 |
15% | 55.3±26.6 | 26.7±236.7 | 10.7±36.8 |
20% | 56.7±236.7 | 20.7±36.8 | 9.6±5.6 |
表6用药不同时间后血液中辣椒总碱的含量(μg/ml)
组别 | 取样时间(h) | ||
1.5 | 6 | 12 | |
对照 | |||
1% | 0.102±0.023 | 0.042±0.009 | 未检测到 |
2% | 0.202±0.023 | 0.025±0.005 | 未检测到 |
3% | 1.820±0.052 | 1.320±0.032 | 1.178±0.023 |
5% | 1.820±0.052 | 1.320±0.032 | 1.178±0.023 |
7% | 1.820±0.052 | 1.320±0.032 | 1.178±0.023 |
10% | 1.820±0.052 | 1.320±0.032 | 1.178±0.023 |
12% | 0.102±0.023 | 0.042±0.009 | 未检测到 |
15% | 0.202±0.023 | 0.025±0.005 | 未检测到 |
20% | 0.132±0.023 | 0.032±0.002 | 未检测到 |
可以看出,与其他浓度相比,3%~10%组显著增加真皮和血液中辣椒总碱的含量,增加药物在真皮和血液的滞留时间,有利于药物更好的发挥疗效,减少用药次数,增加病人的顺应性。
辣椒总碱凝胶的制剂刺激性的研究。
自制辣椒总碱凝胶1次性给药后,豚鼠正常皮肤无异常,破损皮肤出现肿胀和紫色红斑;而使用上市凝胶,则豚鼠正常皮肤出现红斑,破损豚鼠皮肤出现肿胀、紫红色斑,并有焦痂形成;提示本品对正常皮肤基本没有刺激性,对破损皮肤有中度刺激性。
1)家兔皮肤刺激性实验
用辣椒碱上市软膏制剂对照,研究了皮肤刺激性。取成年家兔(2kg)四只,用药前24小时将动物脊柱两侧去毛3×4cm2。检查皮肤是否因去毛而受伤,左侧去毛区涂含不同HP-β-CD含量(1~40%)的凝胶1g,右测涂相同量的辣椒总碱软膏1g,规察涂药后动物的反应程度,一日涂药两次,涂敷七天,观察用药期间家兔的挣扎和用药后用药部位是红斑和红肿等情况。从表7可以看出,看出1~20%组凝胶能减低辣椒总碱对家兔皮肤的刺激性,改善皮肤的状态。1-15%组凝胶对正常皮肤的刺激性大大降低,3~10%减缓刺激性的效果最显著。
表7辣椒总碱凝胶的家兔皮肤刺激性考察
家兔 | 涂药后家兔的反应 | 红斑 | 红肿 | 皮肤的粗糙程度 | ||||
凝胶 | 软膏 | 凝胶 | 软膏 | 凝胶 | 软膏 | 凝胶 | 软膏 | |
1% | 挣扎 | 挣扎 | 有 | 严重 | 轻微 | 中度 | 光滑 | 粗糙 |
2% | 挣扎 | 挣扎 | 有 | 中度 | 轻微 | 明显 | 光滑 | 粗糙 |
3% | 轻微 | 挣扎 | 无 | 中度 | 无 | 中度 | 光滑 | 粗糙 |
5% | 轻微 | 挣扎 | 无 | 明显 | 无 | 严重 | 光滑 | 粗糙 |
7% | 轻微 | 挣扎 | 无 | 严重 | 无 | 中度 | 光滑 | 粗糙 |
10% | 轻微 | 挣扎 | 无 | 中度 | 无 | 明显 | 光滑 | 粗糙 |
12% | 轻微 | 挣扎 | 勉强可见 | 中度 | 无 | 中度 | 光滑 | 粗糙 |
15% | 轻微 | 挣扎 | 勉强可见 | 明显 | 无 | 严重 | 光滑 | 粗糙 |
20% | 轻微 | 挣扎 | 勉强可见 | 严重 | 无 | 中度 | 光滑 | 粗糙 |
25% | 挣扎 | 挣扎 | 有 | 中度 | 中度 | 明显 | 粗糙 | 粗糙 |
30% | 挣扎 | 挣扎 | 有 | 中度 | 明显 | 中度 | 粗糙 | 粗糙 |
40% | 挣扎 | 挣扎 | 有 | 明显 | 中度 | 严重 | 粗糙 | 粗糙 |
本发明的进一步改进,有以下优化方案:
所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物中还含有药用高分子材料或表面活性剂。
所述的药用高分子材料是由下述原料按重量比组成:
卡波姆为0.1~5%;最佳0.5~3%;
聚乙二醇为0.1~5%;最佳0.5~2%;
羟丙甲基纤维素为0.5~5%;最佳0.5~3%;
海藻酸钠为0.5~5%;最佳1~3%;
壳聚糖为0.5~5%;最佳1~4%;
甲基纤维素为0.5~6%;最佳2~5%;
羧甲基纤维素为0.5~6%;最佳2~5%。
研究发现辣椒总碱β-环糊精或β-环糊精衍生物与不同高分子材料的一种或几种组合后,有意想不到的效果。以上述辣椒总碱、β-环糊精或β-环糊精衍生物与以上高分子制成辣椒总碱-β-环糊精药用组合物时,更有利于提高水溶性、提高辣椒碱的药效,减小毒副作用,促进药物透过生物膜。
为了说明本优化方案的效果,我们进行了以下实验。
研究4
1.实验动物
昆明种小鼠,体重18~22g,由南京中医药大学实验动物中心提供;
Wistar大鼠,体重180~220g,,由南京中医药大学实验动物中心提供;
2.试药
曲马多针剂,批号:781809B,格兰泰制药厂;
扶他林乳膏,批号:272000,瑞士汽巴嘉基有限公司;
0.5%醋酸,由分析纯冰醋酸配制而成;
辣椒总碱同上。
3实验方法
3.1辣椒总碱样品的配制
分别称取10mg辣椒总碱置于100mL容量瓶中,加5%羟丙基β环糊精及不同比例的药用高分子材料,加生理盐水使溶解,定容至100mL,抽滤,分装成注射液备用。
分别制备含5%羟丙基β环糊精,且不同高分子含量的凝胶供试样品。凝胶中辣椒总碱的含量均为0.075%,分装备用。制备方法见本文中。
3.2辣椒总碱对小鼠痛阈的影响(热板法)
筛选合格小鼠,体重18~22g,雌性,随机分组、曲多注射液为阳性对照组,均皮下注射。给药前,每次一只放在55℃热板上,小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间作为该鼠的痛阈值(秒)。给药30min后,按同样方法再进行测定。从表8结果可以看出,与仅含羟丙基β环糊精相比较,羟丙基β环糊精+高分子组可显著提高小鼠痛阈,与注射前及与对照组相比均具有显著性差异,优化浓度的高分子组效果尤为明显。
表8辣椒总碱对小鼠痛阈的影响(热板实验)(X±SE)
组别 | 动物个数 | 给药前痛阈(s) | 给药后痛阈(s) |
生理盐水 | 10 | 10.28±1.62 | 18.28±1.62 |
5%HP-β-CD组 | 10 | 15.41±0.74 | 48.28±1.36 |
0.1%卡波姆 | 10 | 10.28±1.64 | 57.28±1.64* |
5%卡波姆 | 10 | 10.28±1.64 | 57.28±1.64* |
0.5%卡波姆 | 10 | 11.15±0.62 | 78.15±0.62** |
3%卡波姆 | 10 | 11.15±0.62 | 78.15±0.62** |
0.1%聚乙二醇 | 10 | 10.28±1.62 | 65.69±0.45* |
5%聚乙二醇 | 10 | 10.28±1.62 | 65.69±0.45* |
2%聚乙二醇 | 10 | 15.41±0.74 | 72.18±1.16** |
0.5%聚乙二醇 | 10 | 11.15±0.62 | 81.39±1.28** |
5%羟丙甲基纤维素 | 10 | 10.28±1.64 | 61.19±0.49* |
0.5%羟丙甲基纤维素 | 10 | 10.28±1.62 | 90.61±1.25** |
3%羟丙甲基纤维素 | 10 | 10.28±1.62 | 99.61±1.25** |
0.5%壳聚糖 | 10 | 15.41±0.74 | 66.22±1.01* |
5%壳聚糖 | 10 | 15.41±0.74 | 66.22±1.01* |
1%壳聚糖 | 10 | 11.15±0.62 | 88.47±1.51** |
4%壳聚糖 | 10 | 11.15±0.62 | 88.47±1.51** |
0.5%海藻酸钠 | 10 | 10.28±1.64 | 62.92±1.33* |
5%海藻酸钠 | 10 | 10.28±1.64 | 68.92±1.33* |
1%海藻酸钠 | 10 | 10.28±1.62 | 88.28±1.62** |
3%海藻酸钠 | 10 | 10.28±1.62 | 89.28±1.62** |
0.5%羧甲基纤维素 | 10 | 15.41±0.74 | 68.92±1.33* |
6%羧甲基纤维素 | 10 | 11.15±0.62 | 68.28±1.62* |
2%羧甲基纤维素 | 10 | 11.15±0.62 | 88.28±1.62** |
5%羧甲基纤维素 | 10 | 11.15±0.62 | 88.28±1.62** |
0.5%甲基纤维素 | 10 | 15.41±0.74 | 68.92±1.33* |
6%甲基纤维素 | 10 | 11.15±0.62 | 68.28±1.62* |
2%甲基纤维素 | 10 | 11.15±0.62 | 88.28±1.62** |
5%甲基纤维素 | 10 | 11.15±0.62 | 88.28±1.62** |
注:与5%HP-β-CD组比,*P<0.05,**P<0.01
从表8结果可以看出,与仅含羟丙基β环糊精辣椒总碱凝胶相比较,羟丙基β环糊精+药用高分子材料的辣椒总碱凝胶可显著提高镇痛效果,优化浓度的高分子组效果尤为明显。
本发明研究发现辣椒总碱β-环糊精或β-环糊精衍生物与不同表面活性剂组合后,有意想不到的效果。所述的药用组合物的组成是:辣椒总碱β-环糊精或β-环糊精衍生物的包合物以及一种或一种以上的表面活性剂。
上述辣椒总碱、β-环糊精或β-环糊精衍生物与某些表面活性剂制成辣椒总碱-β-环糊精药用组合物时,更有利于提高水溶性、提高辣椒碱的药效,减小毒副作用,促进药物透过生物膜。所述的表面活性剂是以下的一种或几种,所述的辣椒总碱-β-环糊精药用组合物的特征还在于:表面活性剂以重量计,在药用组合物总量中所占的比例为:
泊洛沙姆为0.05~5%;最佳0.1~1%。
吐温为0.05~5%;最佳0.1~2%。
司盘为0.05~5%;最佳0.5-2%。
甘油5~20%,最佳10~15%
磷脂0.01~20%,最佳0.1~5%。
研究5
3实验方法
3.1辣椒总碱样品的配制
分别称取10mg辣椒总碱置于100mL容量瓶中,加3%羟丙基β环糊精及不同的表面活性剂,加生理盐水使溶解,定容至100mL,抽滤,分装成注射液备用。
分别制备含8%羟丙基β环糊精,且不同表面活性剂含量的凝胶供试样品。凝胶中辣椒总碱的含量均为0.075%,分装备用。制备方法见本文中。
3.3辣椒总碱对大鼠痛阈的影响(甩尾方法)
SD大鼠,随机分组,以曲马多注射液为阳性对照组,试验前禁食12h,自由饮水,以55±1℃恒温水浴为热致痛源,大鼠固定后将其尾尖部以上5cm放入热水中,记录大鼠尾部入水到甩出水面的反应时间,间隔3min连测两次″皮下注射给药30min后,再分别测定甩尾时间。统计各组大鼠的甩尾时间,结果见表10。从结果可以看出,与仅含羟丙基β环糊精的辣椒总碱样品相比较,羟丙基β环糊精+表面活性剂+辣椒总碱可显著提高小鼠痛阈,与注射前及与对照组相比均具有显著性差异,优化浓度的表面活性剂组效果尤为明显。
表10辣椒总碱对大鼠痛阈的影响(X±SE)
组别 | 动物个数 | 给药前痛阈(s) | 给药后痛阈(s) |
生理盐水 | 10 | 17.27±1.35 | 17.32±3.57 |
曲马多组 | 10 | 17.18±1.62 | 53.43±3.72 |
8%HP-β-CD | 10 | 16.18±1.62 | 53.43±3.72 |
0.05%泊洛沙姆 | 10 | 18.82±1.92 | 67.29±2.51*## |
5%泊洛沙姆 | 10 | 18.82±1.92 | 67.29±2.51*## |
0.1%泊洛沙姆 | 10 | 18.37±1.16 | 89.28±3.23**### |
1%泊洛沙姆 | 10 | 18.37±1.16 | 89.28±3.23**### |
0.05%吐温 | 10 | 19.41±1.52 | 67.94±3.71*## |
5%吐温 | 10 | 19.41±1.52 | 67.94±3.71*## |
2%吐温 | 10 | 17.38±1.05 | 81.56±3.28**### |
0.1%吐温 | 10 | 19.41±1.52 | 81.56±3.28**### |
0.05%司盘 | 10 | 17.99±1.29 | 69.04±3.07*## |
5%司盘 | 10 | 17.99±1.29 | 69.04±3.07*## |
0.5%司盘 | 10 | 19.63±1.26 | 95.73±3.62**### |
2%司盘 | 10 | 19.63±1.26 | 95.73±3.62**3### |
5%甘油 | 10 | 19.27±1.35 | 67.24±3.91*## |
20%甘油 | 10 | 19.27±1.35 | 67.24±3.91*## |
10%甘油 | 10 | 18.52±1.72 | 90.26±3.10**### |
15%甘油 | 10 | 18.52±1.72 | 90.26±3.10**### |
0.05%磷脂 | 10 | 19.15±1.08 | 67.13±3.61*## |
20%磷脂 | 10 | 19.15±1.08 | 67.13±3.61*## |
0.1%磷脂 | 10 | 19.28±1.16 | 93.51±2.82**### |
5%磷脂 | 10 | 19.28±1.16 | 93.51±2.82**### |
注:与生理盐水组比##P<0.01,###P<0.001;
与8%HP-β-CD相比*P<0.05,**P<0.01.
3.4体内透皮研究:
研究了不同比例的表面活性剂+辣椒总碱+羟丙基β环糊精三元组合物在体内透皮效果。将大鼠背部皮肤去毛3×3cm2。给药剂量为0.5g,一日2次,用药3天,在最后一次用药1.5、6、12、24小时后,剥离皮肤,采集血样。分离真皮,测定真皮和血液样品中辣椒总碱的含量。结果见表11,表12。
表11用药不同时间后真皮中辣椒总碱的含量(μg/mg)
组别 | 取样时间 | ||
1.5 | 6 | 12 | |
8%HP-β-CD | 256.7±236.7 | 180.7±36.8 | 80.7±36.8 |
0.05%泊洛沙姆 | 385.2±268.9 | 265.3±56.8 | 80.7±36.8 |
0.5%泊洛沙姆 | 450.6±165.3 | 329.4±18.7 | 128.6±38.6 |
1%吐温 | 456.7±236.7 | 380.7±36.8 | 80.7±36.8 |
0.05%吐温 | 356.7±236.7 | 280.7±36.8 | 100.7±36.8 |
1%司盘 | 456.7±236.7 | 320.7±36.8 | 119.6±5.6 |
0.05%司盘 | 355.3±26.6 | 256.7±236.7 | 110.7±36.8 |
5%甘油 | 356.7±236.7 | 120.7±36.8 | 109.6±5.6 |
12%甘油 | 456.7±236.7 | 320.7±36.8 | 119.6±5.6 |
2%磷脂 | 456.7±236.7 | 320.7±36.8 | 119.6±5.6 |
0.05%磷脂 | 356.7±236.7 | 220.7±36.8 | 109.6±5.6 |
从结果可以看出,与仅含羟丙基β环糊精的辣椒总碱凝胶相比较,羟丙基β环糊精+表面活性剂的辣椒总碱凝胶可显著增加真皮中辣椒总碱的含量,增加药物在真皮的滞留时间,优化浓度的表面活性剂组效果尤为明显。有利于药物更好的发挥疗效,减少用药次数,增加病人的顺应性。
以上方案中所述的辣椒总碱类化合物是指:辣椒碱,二氢辣椒碱、降二氢辣椒碱、高二氢辣椒碱和/或高辣椒碱中的一种或多种。
所述的β-环糊精或β-环糊精衍生物选择自:“β-环糊精”、“羟丙基-β-环糊精”或“SBE-β-环糊精”, 或以上几种的混合物。
本发明所述的辣椒总碱类化合物的β-环糊精或β-环糊精衍生物的组合物的制备过程包括下列步骤之一:
1、在蒸馏水中加入β环糊精或其衍生物充分溶解均匀,再加入处方量辣椒总碱类化合物,至完全溶解,其中所述的溶解步骤采用以下方法之一:搅拌或超声波搅拌;或者采用研磨方法:将辣椒总碱类化合物溶液加入含水的环糊精中,研。
2、在加有药用高分子材料或表面活性剂时,可以将药用高分子材料或表面活性剂与辣椒总碱类化合物同时溶解,也可以将高分子材料或表面活性剂加入到辣椒总碱类化合物与β环糊精或其衍生物溶解、包合后的溶液中。
3、采用真空干燥、冷冻干燥或者喷雾干燥制成固态。
所述的辣椒总碱-β-环糊精药用组合物可以是或用于制备凝胶、乳剂、软膏、霜剂、洗剂,可以是或用于制备注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液及有关的微粒及纳米给药体系。所说的纳米给药体系包括脂质体、纳米粒、纳米乳等。所说的微粒给药体系包括微球、微囊、微乳。
除药物和环糊精成分之外,本发明组合物还可以包含各种添加剂,如赋型剂、增溶剂、助溶剂、稀释剂、溶剂、等渗调节剂、支持剂、离子络合剂、pH调节剂、乳化剂、缓冲体系、酸或碱、稳定剂、止痛剂、助悬增稠剂、防腐剂等。
优点及效果:本发明通过优化环糊精与辣椒总碱类化合物的合理配比,进一步提高了辣椒总碱对生物膜的渗透性,降低刺激性等毒副作用,提高药物的疗效,可以作为各类高效给药体系。通过本发明技术方案的实施,能够很好地解决辣椒总碱凝较或软膏剂使用不方便,刺激性强的缺点。本发明将辣椒总碱制成凝胶剂或膏剂,不仅使用方便,而且降低副作用,无任何刺激,皮下渗透效果明显,有利于药物稳定。
以下实施例只是用来阐述本发明,并不限制本发明的应用。本发明还可制成各种剂型。
具体实施方式
实施例1:称取辣椒总碱0.05g与5gHP-β-环糊精,辣椒总碱/β-环糊精包合物,在蒸馏水中加入HP-β-环糊精充分溶解均匀,再加入处方量辣椒总碱类化合物,将β-环糊精制成饱和水溶液,取辣椒总碱用乙醇溶解,搅拌下滴至上述的β-环糊精饱和水溶液中,静置。过滤,洗涤,产物于60℃干燥,即得辣椒总碱/β-环糊精包合物。按常规制药工艺制备成供药用的片剂。
实施例2:制备胶囊。胶体磨法制备辣椒总碱/β-环糊精包合物,取5g SBE-β-环糊精悬于水中,并置于胶体磨内,将0.025g辣椒总碱溶于乙醇中,加入上述悬液中,并循环研磨10分钟。沉淀用稀醇洗2遍,干燥,即得白色粉状辣椒总碱/β-环糊精包合物。X-衍射图表明已形成包合物。按常规制药工艺制备成供药用的胶囊或颗粒剂。
实施例3:制备散剂。取羟丙基-β-环糊精25g,用水溶解后,1g辣椒总碱的乙醇溶液加入,搅拌,所得溶液减压干燥,得白色粉末状羟丙基-β-环糊精包合物。对该粉末进行x新射检查,辣椒总碱的晶体衍射峰消失,而未用羟丙基-β-环糊精包合的辣椒总碱及β~环糊精与辣椒总碱物理混合物的x-衍射图中,可见明显的晶体衍射峰。按常规制药工艺制备成供药用的散剂或丸剂。
实施例4:制备注射液,将1g辣椒总碱,25gHP-β-环糊精溶于注射用水中,搅拌,所得溶液加入0.1%活性炭,搅拌10分钟除热原后,过滤除炭,最后用0.22um微孔滤膜过滤,所得溶液分装于安瓶中,110℃灭菌30分钟。得注射液。
实施例5:制备注射液,将1g辣椒总碱、30gHP-β-环糊精溶于注射用水中,加入适量甘露醇和0.1%活性炭,搅拌10分钟除热原后,过滤除炭,最后用0.22um微孔滤膜过滤,所得溶液分装于西林瓶中,冷冻干燥,得辣椒总碱冻干粉针。
实施例6:与实施例4基本相同,但有如下改变:HP-β-环糊精40g,辣椒总碱1g。
实施例7:与实施例4基本相同,但有如下改变:SBE-β-环糊精60g,辣椒总碱1g。
实施例8:与实施例4基本相同,但有如下改变:HP-β-环糊精80g,辣椒总碱1g。
实施例9:与实施例4基本相同,但有如下改变:HP-β-环糊精100g,辣椒总碱1g。
实施例10:与实施例4基本相同,但有如下改变:HP-β-环糊精140g,辣椒总碱1g。
实施例11:与实施例1基本相同,但有如下改变:辣椒总碱改为二氢辣椒碱。加水稀释后制备洗剂。
实施例12:与实施例1基本相同,但有如下改变:辣椒总碱改为降二氢辣椒碱,加水稀释后制备搽剂。
实施例13:与实施例1基本相同,但有如下改变:辣椒总碱改为高二氢辣椒碱。
实施例14:与实施例1基本相同,但有如下改变:辣椒总碱改为二氢辣椒碱。
实施例15:与实施例1基本相同,但有如下改变:辣椒总碱改为高辣椒碱。
实施例16:与实施例1基本相同,但有如下改变:辣椒总碱改为辣椒碱与二氢辣椒碱混合物。
实施例17:与实施例1基本相同,但有如下改变:辣椒总碱改为二氢辣椒碱与降二氢辣椒碱的混合物。
实施例18:与实施例4基本相同,但有如下改变:辣椒总碱改为高二氢辣椒碱与高辣椒碱的混合物。
实施例19:与实施例4基本相同,但有如下改变:HP-β-环糊精200g,辣椒总碱1g,制备输液。
实施例20:与实施例6基本相同,但有如下改变:按药用组合物总重量加入0.1%泊洛沙姆。
实施例21:与实施例9基本相同,但有如下改变:按药用组合物总重量加入1%泊洛沙姆。
实施例22:与实施例8基本相同,但有如下改变:按药用组合物总重量加入0.05%泊洛沙姆。
实施例23:与实施例9基本相同,但有如下改变:按药用组合物总重量加入5%泊洛沙姆。
实施例24:辣椒总碱凝胶剂,该凝胶的组方:辣椒总碱0.05%、基质为卡波姆1%、羟丙基-β-环糊精3%、苯扎氯铵0.01%、氮酮4%、氢氧化钠0.2%、丙二醇5%、其它为蒸馏水。空白基质的制备:将上述基质按照处方重量百分比的二倍称量,加入纯化水溶胀备用,制得空白基质;称取适量蒸馏水加入羟丙基-β-环糊精、氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀,再称取辣椒总碱适量搅拌至溶解完全后形成辣椒总碱药液;将制备的空白基质适量加入辣椒总碱药液中,充分搅拌至均一体系,以氢氧化钠溶液将pH值调节至5.0~7.0,继续搅拌均匀即得凝胶。
实施例25:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、卡波姆3%、羟丙基-β-环糊精8%。
实施例26:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.05%、卡波姆0.1%、羟丙基-β-环糊精8%。
实施例27:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,二氢辣椒碱0.05%、卡波姆5%、羟丙基-β-环糊精8%。
实施例28:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱和二氢辣椒碱0.05%、卡波姆0.5%、羟丙基-β-环糊精8%。
实施例29:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、聚乙二醇2%、羟丙基-β-环糊精10%。
实施例30:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、聚乙二醇0.5%、羟丙基-β-环糊精12%。
实施例31:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、聚乙二醇5%、羟丙基-β-环糊精15%。
实施例32:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、聚乙二醇0.1%、羟丙基-β-环糊精12%。
实施例33:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、聚乙二醇2%、羟丙基-β-环糊精15%。
实施例34:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙甲基纤维素3%、羟丙基-β-环糊精12%。
实施例35:与实施例24基本相同,但有如下改变:辣椒总碱0.05%、羟丙甲基纤维素0.5%、SBE-β-环糊精20%。
实施例36:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙甲基纤维素5%、羟丙基-β-环糊精1%。
实施例37:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、海藻酸钠1%、SBE-β-环糊精20%。
实施例38:与实施例24基本相同,但有如下改变:辣椒总碱0.05%、海藻酸钠3%、羟丙基-β-环糊精17%。
实施例39:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、海藻酸钠0.5%、羟丙基-β-环糊精20%。
实施例40:与实施例24基本相同,但有如下改变:辣椒总碱0.05%、海藻酸钠5%、羟丙基-β-环糊精20%。
实施例41:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、壳聚糖0.5%、羟丙基-β-环糊精20%。
实施例42:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.075%、壳聚糖5%;羟丙基-β-环糊精4%。
实施例43:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.075%、壳聚糖1%;羟丙基-β-环糊精4%。
实施例44:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.075%、壳聚糖4%;羟丙基-β-环糊精4%。
实施例45:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.075%、甲基纤维素0.5%、羟丙基-β-环糊精4%。
实施例46:与实施例24基本相同,但有如下改变:辣椒碱0.075%、甲基纤维素5%、羟丙基-β-环糊精4%。
实施例47:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.075%、甲基纤维素2%、羟丙基-β-环糊精4%。
实施例48:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.075%、甲基纤维素6%、羟丙基-β-环糊精4%。
实施例49:与实施例24基本相同,但有如下改变:辣椒碱0.075%、羧甲基纤维素0.5%、羟丙基-β-环糊精4%。
实施例50:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.075%、羧甲基纤维素6%、羟丙基-β-环糊精4%。
实施例51:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.075%、羧甲基纤维素2%、羟丙基-β-环糊精4%。
实施例52:与实施例24基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒碱0.075%、羧甲基纤维素5%、羟丙基-β-环糊精4%。涂布在医用基材上,制成贴剂。
实施例53:辣椒总碱乳剂。辣椒总碱0.05%、羟丙基-β-环糊精4%、甾醇及其衍生物2.0%、磷脂3.0%,油酸乙酯6%、植物油5%~20%、甘油10.0%、油酸1.0%~6.0%,蒸馏水添至100ml。称取辣椒总碱、羟丙基-β-环糊精溶于苯甲酸苄酯和DMSO中,加入胆固醇充分溶解,加入精制植物油或中链油或两者的混合物和油酸,于50℃~90℃高速搅拌使混合均匀,制成油相;称取蛋黄卵磷脂、甘油,加入处方量的水于50℃~80℃高速搅拌使充分分散,制成水相。油水两相混合,于50℃~80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂,蒸馏加至处方量,调节pH值为5.0~7.0,除菌过滤,充氮气灌装,灭菌即得。
实施例54:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、羟丙基-β-环糊精10%、磷脂20%,甘油15.0%,制备脂质体。
实施例55:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、羟丙基-β-环糊精8%、磷脂0.01%、甘油5%。转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径<1微米,制备纳米乳剂。
实施例56:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、羟丙基-β-环糊精8%、司盘2%,制备微乳。
实施例57:与实施例53基本相同,但有如下改变:辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、司盘0.05%。
实施例58:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、司盘0.5%。
实施例59:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、吐温80 0.05%。
实施例60:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精3%、吐温80 2.0%。
实施例61:与实施例35基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.03%、HP-β环糊精3.0%、吐温80 0.1%。
实施例62:与实施例53基本相同,但有如下改变:辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、吐温80 5%。
实施例63:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.025%、羟丙基-β-环糊精2%、甘油10%。
实施例64:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、甘油20%。
实施例65:与实施例53基本相同,但有如下改变:辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、甘油15%。
实施例66:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、磷脂0.1%。
实施例67:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.05%、羟丙基-β-环糊精2%、磷脂5%。
实施例68:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、司盘5%。
实施例69:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、吐温80 0.1%。
实施例70:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%、吐温80 5%。
实施例71:与实施例53基本相同,但有如下改变:在药用组合物总重量中,辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精2%,吐温60 5%。涂布在医用基材上,制成贴剂。
实施例72:辣椒总碱外用软膏剂,该软膏剂的组方:辣椒总碱0.075%、羟丙基-β-环糊精1%、凡士林91%、苯扎氯铵0.01%、氮酮5.0%、丙二醇10%、其它为水。称取纯化水加入羟丙基-β-环糊精、氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀,再称取辣椒总碱搅拌至溶解完全后形成辣椒总碱药液。将作为基质的凡士林适量加入制备后的辣椒总碱药液中,充分搅拌至均一体系,加入水达到膏剂浓度,并搅拌均匀即得软膏剂。
实施例73:与实施例72基本相同,但有如下改变:高速匀质后制备霜剂。
实施例74:与实施例72基本相同,但有如下改变:涂布在医用基材上,制成贴剂。
实施例75:与实施例72基本相同,但有如下改变:先制备辣椒总碱的二氯甲烷溶液,加入44克羟丙基-β-环糊精的水溶液,搅拌制成初乳,分别加入1%聚乙二醇,2%壳聚糖,0.5%普朗尼克F68、1%吐温80溶液,室温下磁力搅拌3h,制备微球。
实施例76:与实施例75基本相同,但有如下改变:加入1%聚乙二醇,2%壳聚糖,制备微囊。
实施例77:采用乳化溶剂扩散法制备纳米粒。将50g HP-β-环糊精,20g乳酸羟基乙酸共聚物PL GA和1g辣椒总碱溶解于丙酮和10mmol·L-1盐酸组成的混合溶剂中,在搅拌下将此溶液快速注入到10g·L-1的聚乙烯醇(PVA)溶液中,搅拌1h,30000r·min-1超速离心30min,蒸馏水洗涤2次,冷冻干燥,得辣椒总碱纳米粒。
实施例78:与实施例4基本相同,但有如下改变:HP-β-环糊精100g,辣椒总碱1g。加水稀释后制备洗剂。
实施例79:与实施例4基本相同,但有如下改变:HP-β-环糊精100g,辣椒总碱1g。加水稀释后制备口服液。
Claims (9)
1、一种辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,含有辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物,其特征在于,所述的辣椒总碱类化合物与β环糊精或β环糊精衍生物的重量比为1∶25~200。
2、按照权利要求1所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,其特征在于,所述的辣椒总碱类化合物与β环糊精或β环糊精衍生物的重量比为1∶40~140。
3、按照权利要求1所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,其特征在于,所述的辣椒总碱类化合物是指:辣椒碱,二氢辣椒碱、降二氢辣椒碱、高二氢辣椒碱和/或高辣椒碱中的一种或多种;所述的β-环糊精或β-环糊精衍生物选择自:β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
4、按照权利要求1所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,其特征在于,所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物中还含有药用高分子材料或表面活性剂;
所述的药用高分子材料是以下的高分子材料的一种或几种,各高分子材料以重量计,在药用组合物总量中所占比例为:
卡波姆0.1~5%;
聚乙二醇0.1~5%;
羟丙甲基纤维素0.5~5%;
海藻酸钠0.5~5%;
壳聚糖0.5~5%;
甲基纤维素0.5~6%;
羧甲基纤维素0.5~6%;
所述的表面活性剂是以下表面活性剂中的一种或几种,各表面活性剂以重量计,在药用组合物总量中所占比例为:
泊洛沙姆0.05~5%;
吐温0.05~5%;
司盘0.05~5%;
甘油5~20%,
磷脂0.0 1~20%。
5、按照权利要求4所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,其特征在于,所述的药用高分子材料是以下的高分子材料的一种或几种,各高分子材料以重量计,在药用组合物总量中所占比例为:
卡波姆0.5~3%;
聚乙二醇0.5~2%;
羟丙甲基纤维素0.5~3%;
海藻酸钠1~3%;
壳聚糖1~4%;
甲基纤维素2~5%;
羧甲基纤维素2~5%;
所述的各表面活性剂以重量计,在药用组合物总量中所占比例为:
泊洛沙姆0.1~1%;
吐温0.1~2%;
司盘0.5-2%;
甘油1 0~15%;
磷脂0.1~5%。
6、按照权利要求1~5之一所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,其特征在于,所述的药用组合物中还含有:药用辅料,分别制成液体制剂、半固体制剂、固体制剂、注射剂、纳米给药体系或微粒给药体系,
所述的液体制剂为洗剂、口服液、搽剂;
所述的半固体制剂为凝胶、乳剂、软膏、霜剂或贴剂;
所述的固体制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂;
所述的注射剂为注射液、无菌粉针及输液;
所述的纳米给药体系为脂质体、纳米粒、纳米乳;
所述的微粒给药体系为微球、微囊、微乳。
7.按照权利要求6所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,其特征在于,在所述的药用组合物的凝胶剂,乳剂,软膏形式的制剂中,β-环糊精或β-环糊精衍生物的含量为1~20%。
8、按照权利要求7所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,其特征在于,在所述的药用组合物的凝胶剂,乳剂,软膏形式的制剂中,β-环糊精或β-环糊精衍生物的含量为1~15%。
9、按照权利要求8所述的辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物,其特征在于,在所述的药用组合物的凝胶剂,乳剂,软膏形式的制剂中,β-环糊精或β-环糊精衍生物的含量为3~10%。
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