JP2024503954A - 痛風外用ナノ塗布剤及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、生物医薬分野に関し、痛風外用ナノ塗布剤及びその調製方法を開示し、該痛風外用ナノ塗布剤は、クリーム相と、前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に水相、油相と水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び／又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は、１～２００ｎｍである。本発明は、局所塗布のナノ塗布剤であり、従来の経口剤形と比べて、１）局所投与量が少なく、経口投与の欠点を回避し、身体臓器への薬物の影響及び心脳血管疾患患者の健康への影響を実質的に排除し、２）十分な局所投与ができ、臨床効果が速く、血中尿酸を低下させ、痛風結晶石を除去し、痛風症状を根本的に解消することができ、３）使いやすく、患者のコンプライアンス率が向上するという優位性を有する。【選択図】図１
Description
本発明は、生物医薬分野に関し、特に痛風外用ナノ塗布剤及びその調製方法に関する。
痛風は、人のプリン代謝障害によって尿酸塩が関節に沈着し、関節が赤くなったり、腫れたり、熱くなったり、痛くなったりすることで起こる疾患である。痛風は、糖尿病に次いで２番目に多い代謝性疾患である。痛風患者は、「死ねないがん」と揶揄する。痛風は、すでに人類の健康を危害するよく見られる多発病になり、それが人に与える主な危害は、全身の股関節、特に足部、手部の関節に腫物（俗に痛風石或いは痛風結晶石と呼ばれる）が現れ、患者の痛みは耐えられるものではなく、人々を「死ぬことができず、うまく生きることができない」ようにし、ひどい場合には、関節変形、奇形、麻痺、痛風性腎臓結石、腎不全、尿毒症などを招き得る。痛風は、また肥満症、高血圧症、糖尿病、脂質代謝異常などの多くの代謝性疾患を併発し得る。
痛風は、全世界で発病し、男性の発病率は、女性の２０倍で、沿海地区は、内陸よりはるかに高く、世界の痛風発病率は０．５％である。最新の疫学統計資料によると、痛風の発病は、若年化を呈し、７０％の患者は青年で、多発年齢は、２０～４０歳に集中し、最も若い患者は、１４歳であり、そして、痛風の発病率は、年々増加する傾向を有する。
痛風の病因と発病メカニズムは、まだ完全に明確ではないが、高尿酸血症は、痛風の最も重要な生物化学的基礎である。一般的には、体内で尿酸が過剰になり、尿酸ナトリウムの結晶が関節や体液、組織に蓄積して痛風になる。尿酸は、プリンから変換（酸化）されるものであり、尿酸分子の化学構造骨格は、次のようにプリン分子の化学構造骨格と同じである。
プリン代謝の一連の酵素類（特にキサンチン変換酵素ＸＯＲ）の活性が異常に変化することにより、過剰な尿酸の生成を招き、局部関節部の尿酸代謝が悪くなり、局部血液中の尿酸濃度が上昇し、局部尿酸ナトリウム塩結晶の沈殿により関節の痛み、腫脹、結晶（すなわち痛風結晶石）などの症状を引き起こす。
現在では、痛風の治療に最もよく使われているのは、経口剤である非ステロイド性抗炎症薬、消炎薬、鎮痛薬、プリン酸化酵素の活性を阻害する薬である。例えば、インドメタシン、イブプロフェン、メロキシカム、セレコキシブなどの鎮痛消炎類とグルココルチコイド類薬物であり、これらの経口薬は、抗炎症、鎮痛作用しか達成できず、最大の欠点は、根本的な治療ができないことである。
経口剤のフェブキソスタット、アロプリノール、ベンズブロマロン、及びコルヒチンなどの薬物は、キサンチン変換酵素（ＸＯＲ）の活性を阻害することによって尿酸の生産を阻害するか、又は尿酸の代謝を高めることができるが、これらの薬物の現在の製剤形態は、すべて全身投与の経口剤剤形であり、用量が大きいため、人体の臓器に対する副作用が大きいほか、心脳血管疾患患者の死亡を招きやすい。例えば、アメリカ食品医薬品局（ＵＳ ＦＤＡ）のウェブサイトは、それぞれ２０１７年１１月１５日と２０１９年１月１１日に公開した薬物審査評定顧問委員会の会議で、上記小分子痛風薬品経口製剤に対する医師の警告（Ｗａｒｎｉｎｇ Ｂｏｘ）を出し、その中で統計された平均期間１年以内にフェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）薬の経口投与による心脳血管性及び全因性死亡率が４．１％であり、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）の経口投与による死亡率が３．３％であることを警告した。他の経口類痛風薬品は、肝臓と腎臓などの内臓にも大きな損傷を与え、危害が非常に大きい。そのため、経口類の痛風薬物が患者、特に老人、心脳血管疾患患者と慢性疾患患者にもたらす危害は、すでに絶えず増加しており、これらの経口剤形の薬物の利益は、絶えず低下している。しかし、フェブキソスタット、アロプリノール、ベンズブロマロン、及びコルヒチンなどの薬物分子は、キサンチン変換酵素の活性を特異的に阻害することができるか、又は生体の迅速な尿酸代謝を助けることができるため、これらの経口剤形の医薬品は、大きな健康被害があるにもかかわらず、現在でも痛風疾患治療の医薬品市場のほとんどを占めており（表１）、それ以外に有効な医薬品はほとんど存在していない。
現在、如何にこれらの薬物の毒副性を下げ、薬品使用の安全性と患者の薬品使用のコンプライアンスを高めるとともに、患者の治療効果を高めることは、１つの現実的かつ切実な需要である。
本発明は、痛風患者の未だ満たされていない臨床的ニーズを提供し、従来技術における経口型痛風薬の有効性と安全性との矛盾を解決するために、従来の痛風経口剤の剤形を局所塗布のナノ塗布剤の剤形に変更する痛風外用ナノ塗布剤及びその調製方法を提供する。従来の経口剤形と比べて、１）局所投与量が少なく、経口投与の欠点を回避し、身体臓器への薬物の影響及び心脳血管疾患患者の健康への影響を実質的に排除し、２）十分な局所投与ができ、臨床効果が速く、血中尿酸を低下させ、痛風結晶石を除去し、痛風症状を根本的に解消することができ、３）使いやすく、患者のコンプライアンス率が向上するという優位性を有する。
本発明の具体的な技術案は、以下の通りである。
第１の態様によれば、本発明は、クリーム相と前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に、水相、油相、水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び／又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は１～２００ｎｍである痛風外用ナノ塗布剤を提供する。
本発明は、従来技術の痛風治療用の経口製剤と比べて、経口投与を必要としないという利点を有する塗布剤形制剤である。一般的な外用制剤と比べて、本発明は、ナノ塗布剤であり（例えば、ナノ粒子の粒度分布が１～２００ｎｍの範囲にある）、活性成分の経皮吸収効率を大幅に高め、さらに薬物効果を高めることができ、かつ、薬物成分の用量がより少なく、副作用がより少ないため、該ナノ塗布剤は、痛風部位に直接局所的に手で塗布することができ、ナノが経皮的に吸収され、人体内臓に副作用がなく、効果が高く、効果が速く、より安全であるという利点を有し、痛風症状を治療し、血中尿酸レベルを大幅に低下させ、痛風結晶石を溶解し、さらに完全に除去することができる。痛風患者、特に各種の他の合併症、例えば心脳血管疾患、老人群と慢性患者群にとって重大な利益であり、患者の薬物使用のコンプライアンスを高めることができる。
具体的には、本発明の痛風外用ナノ塗布剤において、ナノ粒子の水相及び／又は油相に治療効果を有する活性成分が包み込まれるか又は分散され、かつ、ナノ粒子は、人体の皮膚構造と人体の細胞構造の多層（すなわち水相、油相の重ね）を模擬した水相－油相－水相が交互に包含された構造を呈することにより、内皮細胞への活性成分の輸送と送達を促進することができる。例えば、ナノ粒子が皮膚又は細胞構造の水相層にある場合、ナノ粒子の水相における水溶性物質が溶解し、活性成分が定点放出されるとともに、皮膚又は細胞構造の水相層で機能し、該水相を除去した残りのナノ粒子が皮膚又は細胞構造の油相層に浸透し続け、このとき、ナノ粒子の油相における油溶性物質が溶解し、活性成分が定点放出されるとともに、皮膚又は細胞構造の油相層で機能し、このように層ごとに浸透し、皮膚又は細胞の深層に達することができ、活性成分の経皮伝達が難しいという技術的難題を解決する。
以上をまとめると、本発明は、経口薬をナノ塗布剤の剤形（製剤）薬に調製し、局所塗布投与により局所で迅速に吸収し、薬物分子を人体の局所部位から全身の血液循環システムに輸送し、薬物を全身的に投与する臨床効果を果たすことができ、局所投与による全身薬物送達を達成できるこの新型投与方式（ルート）は、現在で採用される全身投与による局所疾患の治療の多くの弊害、特に全身経口投与と注射による全身投与による人体の内臓器官への巨大な損傷を変えることができ、それは、局所疾患と慢性疾患の治療の予防により有利であり、庶民の健康と長期的な投薬安全にとって重大な利益であり、この新型投与方式は、普及と促進に力を入れる価値がある。
好ましくは、前記活性成分は、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド、フェブキソスタット、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、トピロキソスタット、レシヌラド、エトリコキシブ、メロキシカム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、プロベネシド、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、デクスケトプロフェントロメタンオール、アセトヘキサミド、カンフル、ボルネオール、及びミントのうちの少なくとも１つを含む。
好ましくは、単一の前記活性成分はナノ塗布剤の総重量の０．０１～１０％を占める。
好ましくは、前記活性成分が単一である場合、含有量は、ナノ塗布剤の総重量の０．１～１０％を占める。前記活性成分が複数である場合、異なる活性成分の和は、ナノ塗布剤の総重量の０．４～１０％を占める。
活性成分の上記含有量の範囲は、本発明の実施例のデータを纏めて得られるものである。
好ましくは、前記ナノ粒子の粒度分布は、１～１００ｎｍであり、さらに好ましくは１～５０ｎｍである。
第２の態様によれば、本発明は、痛風外用ナノ塗布剤の調製における４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの応用を提供する。
本発明は、また、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドが痛風に対して優れた治療作用を有することを初めて見出し、それは、優れた鎮痛作用を有するだけでなく、経絡を緩和し、血液の微小循環を増加させ、血中尿酸レベルを低下させ、痛風結晶石を溶解し、腫物を除去するという優れた治療作用を有する。
第３の態様によれば、本発明は、
活性成分を水相及び／又は油相に溶解するステップ１）と、
一部の水相を撹拌された油相に加え、水和油相ナノ粒子を得るステップ２）と、
上記水和油相ナノ粒子を撹拌された一部の水相に加えてナノ粒子を得るステップ３）と、
その後にクリーム相を撹拌された上記ナノ粒子に加えてナノ塗布剤を得るステップ４）とを含む、上記痛風外用ナノ塗布剤の調製方法を提供する。
活性成分を水相及び／又は油相に溶解するステップ１）と、
一部の水相を撹拌された油相に加え、水和油相ナノ粒子を得るステップ２）と、
上記水和油相ナノ粒子を撹拌された一部の水相に加えてナノ粒子を得るステップ３）と、
その後にクリーム相を撹拌された上記ナノ粒子に加えてナノ塗布剤を得るステップ４）とを含む、上記痛風外用ナノ塗布剤の調製方法を提供する。
上記方法により、前記構造を有する痛風外用ナノ塗布剤を調製することができ、その中のナノ粒子の粒径は、ナノメートルオーダーであり、浸透効果が高く、効果が速い。
好ましくは、ステップ１）において、水に溶けやすい活性成分に対して、それを水相に溶解し、脂溶性の活性成分に対して、それを水相に添加し、溶液ｐＨを４～９に調節して若しくはエタノール（０．１～１５ｗｔ％）を加えて可溶化する、又は、それを油相に添加して加熱溶解を促進させる。
好ましくは、ステップ１）～４）において、前記撹拌の撹拌速度は、１０～５０００ｒｐｍであり、撹拌温度は、５～９５℃である。
好ましくは、ステップ２）において、前記水和油相のうちの水相の重量占有率は、１：１０００～１：１０であり、油相は、重量比が１０：１～１：１０の油と界面活性剤とを含む。
好ましくは、ステップ２）において、前記油は、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド及び／又は中鎖トリグリセリド（例えばＬａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９等）であり、前記界面活性剤は、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート－２０、及びポリソルベート－８０のうちの１つ又は複数から選択される。
好ましくは、ステップ３）において、前記ナノ粒子における水和油相ナノ粒子の重量占有率は、１：１０００～１：１０である。
好ましくは、ステップ４）において、前記クリーム相のナノ塗布剤における重量占有率は、１：１０００～３：１０である。
好ましくは、ステップ４）において、前記クリーム相は、自作のクリーム相又はＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ２等の他のクリーム相（剤）クリームである。
本発明のチームは、製剤の研究開発過程では、油相には、ポリオキシエチレンヒマシ油（ＥＬ３５）、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－８０、及び中鎖トリグリセリド（例えばＬａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９）等の界面活性剤及び脂質（油）も使用され、また、各種の重量比率の実験が行われ、クリーム相も自作のクリーム相及びＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ２などの他のクリームをテストし、結果は、本発明の体系を用いて調製したナノ塗布剤は、粒度が小さく、粒度分布が均一で対称であり、実際の使用条件で安定的で、安全で、確実であり、これらのナノ塗布剤は、痛風結晶石を除去することができ、全身の血中尿酸レベルを大幅に低下させることができ、痛風の症状に対して有効な治療作用を果たすことができることを示す。
好ましくは、前記自作のクリーム相の調製方法は、
クリーム相水相を水に加えて撹拌溶解し、７０～９０℃に加熱するステップと、
クリーム相油相を７０～９０℃に加熱して溶解するステップと、
１０００～２０００ｒｐｍの撹拌回転数で、クリーム相油相をクリーム相水相にゆっくりと加え、１５００～２０００ｒｐｍで５～１５分間高速撹拌した後、回転数を４００～８００ｒｐｍに下げて３５～４５℃に降温し、さらに添加相を加えた後、室温に下げて撹拌を停止するステップとを含む。
クリーム相水相を水に加えて撹拌溶解し、７０～９０℃に加熱するステップと、
クリーム相油相を７０～９０℃に加熱して溶解するステップと、
１０００～２０００ｒｐｍの撹拌回転数で、クリーム相油相をクリーム相水相にゆっくりと加え、１５００～２０００ｒｐｍで５～１５分間高速撹拌した後、回転数を４００～８００ｒｐｍに下げて３５～４５℃に降温し、さらに添加相を加えた後、室温に下げて撹拌を停止するステップとを含む。
好ましくは、前記クリーム相水相は、水８０～８５部、グリチルリチン酸ジカリウム０．１～０．５部、アラントイン０．０５～０．１５部、カルボマー０．１～０．３部、ニコチンアミド０．５～１．５部、ヒアルロン酸ナトリウム０．０１～０．０５部、ヒドロキシ安息香酸メチル０．０５～０．１５部、グリセリン２～４部、プロピレングリコール２～４部、ブタンジオール２～４部の重量部の成分を含む。
好ましくは、前記クリーム相油相は、セテアリルアルコール１～３部、ＰＥＧ－１００ステアリン酸エステル０．３～０．７部、グリセリンステアリン酸エステル０．３～０．７部、ポリジメチルシロキサン０．３～０．７部、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド２～４部、ステアリン酸０．１～０．３部、鉱油０．６～１．０部、安息香酸プロピル水酸基０．３～０．５部、シアバター０．３～０．７部、ホホバ油０．３～０．７部、月見草油０．３～０．７部の重量部の成分を含む。
好ましくは、前記添加相は、トリエタノールアミン０．１～０．３部、フェノキシエタノール０．４～０．８部、フレーバー０．０５～０．１５部の重量部の成分を含む。
上記方法で調製されたクリーム相は、市販の同類のクリーム相（剤）製品より、１）ナノ粒子に対してより高い保護と長期安定作用があり、２）ナノ塗布剤自体の迅速な経皮吸収を助けて、活性成分の経皮吸収率を高めることができ、３）クリーム相自体が皮膚に対して優れた潤い補修効能などがあるという優位性を有する。
従来の技術と比べて、本発明の有益な効果は、以下の通りである。
（１）本発明は、従来の痛風経口剤の剤形を局所塗布のナノ塗布剤の剤形に変更し、従来の経口剤形と比べて、〔１〕局所投与量が少なく、経口投与の欠点を回避し、身体臓器への薬物の影響及び心脳血管疾患患者の健康への影響を実質的に排除し、〔２〕十分な局所投与ができ、臨床効果が速く、血中尿酸を低下させ、痛風結晶石を除去し、痛風症状を根本的に解消することができ、〔３〕使いやすく、患者のコンプライアンス率が向上するという優位性を有する。
（２）本発明は、ナノ経皮投与技術と新規な調製方法を採用して、痛風薬物分子をナノ塗布剤に調製し、痛風患者に局所塗布試用を行う。結果は、該経皮型痛風ナノ塗布剤製剤は、安定的で、安全で、確実であり、異なる薬物濃度と用量で数日から数週間試用した後、痛風治療の効果が非常に明らかで、さらに痛風結晶石が完全に除去されることができ、痛風の症状を著しく改善して治療することができ、尿酸レベルが大幅に低下し、そのため、塗布式の痛風薬を大規模に広く応用して普及させることができることを示す。
（３）本発明は、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドが痛風に対して優れた治療作用を有することを初めて見出し、それは、優れた鎮痛作用を有するだけでなく、経絡を緩和し、血液の微小循環を増加させ、血中尿酸レベルを低下させ、痛風結晶石を溶解し、腫物を除去するという優れた治療作用を有する。
以下では、実施例を参照しながら、本発明についてさらに説明する。
（総実施例）
痛風外用ナノ塗布剤は、クリーム相と前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に、水相、油相、水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び／又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は、１～２００ｎｍであり、好ましくは１～１００ｎｍであり、さらに好ましくは１～５０ｎｍである。
痛風外用ナノ塗布剤は、クリーム相と前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に、水相、油相、水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び／又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は、１～２００ｎｍであり、好ましくは１～１００ｎｍであり、さらに好ましくは１～５０ｎｍである。
好ましくは、前記活性成分は、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド、フェブキソスタット、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、トピロキソスタット、レシヌラド、エトリコキシブ、メロキシカム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、プロベネシド、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、デクスケトプロフェントロメタンオール、アセトヘキサミド、カンフル、ボルネオール、及びミントのうちの少なくとも１つを含む。
好ましくは、単一の前記活性成分はナノ塗布剤の総重量の０．０１～１０％を占める。好ましくは、前記活性成分が単一である場合、含有量はナノ塗布剤の総重量の０．１～１０％を占める。前記活性成分が複数である場合、異なる活性成分の和はナノ塗布剤の総重量の０．４～１０％を占める。
上記痛風外用ナノ塗布剤の調製方法であって、それは、以下のステップを含む。
１）活性成分を水相及び／又は油相に溶解する。ここで、水に溶けやすい活性成分に対して、それを水相に溶解し、脂溶性の活性成分に対して、それを水相に添加し、溶液ｐＨを４～９に調節して若しくはエタノール（０．１～１５ｗｔ％）を加えて可溶化する、又は、それを油相に添加して加熱溶解を促進させる。
２）一部の水相を撹拌された（１０～５０００ｒｐｍ、５～９５℃）油相に加え、水和油相ナノ粒子を得る。水和油相のうちの水相の重量占有率は、１：１０００～１：１０であり、油相は、重量比が１０：１～１：１０の油と界面活性剤とを含む。前記油は、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド及び／又は中鎖トリグリセリド（例えばＬａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９等）であり、前記界面活性剤は、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油（ＥＬ３５）、ポリソルベート－２０とポリソルベート－８０のうちの１つ又は複数から選択される。
３）上記水和油相ナノ粒子を撹拌された（１０～５０００ｒｐｍ、５～９５℃）一部の水相に加えてナノ粒子を得る。ナノ粒子における水和油相ナノ粒子の重量占有率は、１：１０００～１：１０である。
４）その後にクリーム相を撹拌された（１０～５０００ｒｐｍ、５～９５℃）上記ナノ粒子に加えてナノ塗布剤を得る。クリーム相のナノ塗布剤における重量占有率は、１：１０００～３：１０である。クリーム相は、自作のクリーム相又はＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ２等の他のクリーム相（剤）クリームであり、
好ましくは、前記自作のクリーム相の調製方法は、以下のステップを含む。
クリーム相水相を水に加えて撹拌溶解し、７０～９０℃に加熱し、ここで、クリーム相水相は、水８０～８５部、グリチルリチン酸ジカリウム０．１～０．５部、アラントイン０．０５～０．１５部、カルボマー０．１～０．３部、ニコチンアミド０．５～１．５部、ヒアルロン酸ナトリウム０．０１～０．０５部、ヒドロキシ安息香酸メチル０．０５～０．１５部、グリセリン２～４部、プロピレングリコール２～４部、ブタンジオール２～４部の重量部の成分を含み、
クリーム相油相を７０～９０℃に加熱して溶解し、ここで、クリーム相油相は、セテアリルアルコール１～３部、ＰＥＧ－１００ステアリン酸エステル０．３～０．７部、グリセリンステアリン酸エステル０．３～０．７部、ポリジメチルシロキサン０．３～０．７部、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド２～４部、ステアリン酸０．１～０．３部、鉱油０．６～１．０部、安息香酸プロピル水酸基０．３～０．５部、シアバター０．３～０．７部、ホホバ油０．３～０．７部、月見草油０．３～０．７部の重量部の成分を含む。
クリーム相油相を７０～９０℃に加熱して溶解し、ここで、クリーム相油相は、セテアリルアルコール１～３部、ＰＥＧ－１００ステアリン酸エステル０．３～０．７部、グリセリンステアリン酸エステル０．３～０．７部、ポリジメチルシロキサン０．３～０．７部、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド２～４部、ステアリン酸０．１～０．３部、鉱油０．６～１．０部、安息香酸プロピル水酸基０．３～０．５部、シアバター０．３～０．７部、ホホバ油０．３～０．７部、月見草油０．３～０．７部の重量部の成分を含む。
１０００～２０００ｒｐｍの撹拌回転数で、クリーム相油相をクリーム相水相にゆっくりと加え、１５００～２０００ｒｐｍで５～１５分間高速撹拌した後、回転数を４００～８００ｒｐｍに下げて３５～４５℃に降温し、さらに添加相を加えた後、室温に下げて撹拌を停止する。添加相は、トリエタノールアミン０．１～０．３部、フェノキシエタノール０．４～０．８部、フレーバー０．０５～０．１５部の重量部の成分を含む。
（具体的な実施例）
私たちは、すでに多くの実験と検証を行ってきたが、以下では、いくつかの典型的な実験例のみを説明として列挙する。
私たちは、すでに多くの実験と検証を行ってきたが、以下では、いくつかの典型的な実験例のみを説明として列挙する。
マルバーンレーザ粒度分析計ＺＳ９０（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ）を用いて粒度（ｎｍ）及びその分布を測定した。シノケア（Ｓｉｎｏｃａｒｅ）ＥＡ－１１型血中尿酸測定器（シノケアバイオセンシング株式会社）を用いて血中尿酸濃度（尿酸値の単位はμｍｏｌ／Ｌ）を測定した。
調製されたナノ塗布剤は、一部の痛風患者に対して初歩的な試用を行い、痛風の治療効果が非常に明らかで、局部塗布の用量が同種の経口薬の用量よりはるかに低く、全体の使用量が安全である。
使用方法：痛風の部位（ほとんどは足関節部位で、一部は手関節部位やその他の部位）に、毎日２回（朝、晩各１回）を塗布し、毎回１ｍｌの相応のナノ塗布剤を塗布し、塗布前と塗布後に異なる時点で痛風（結晶石）の部位の写真を撮り、結晶溶解と腫物除去が非常に明らかな一部の患者に対して、同時に患者の血中の尿酸濃度（即ち尿酸値、空腹）も参考として測定する。
（実施例１Ａ：フェブキソスタットナノ塗布剤の調製及び使用効果（低濃度０．１％））
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（５グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、フェブキソスタット（０．０５グラム）を加えて７５℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨを７に調整し）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、フェブキソスタット（０．０５グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら徐々に７５℃加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１６グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１５００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を１５００ｒｐｍに調整して７５℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（７００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリーム（剤）Ｃ相（３グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が３１．３３ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．６０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．５０ｎｍ（Ｄ９０）の白色フェブキソスタットナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタットナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図１に示すとおりである。
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（５グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、フェブキソスタット（０．０５グラム）を加えて７５℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨを７に調整し）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、フェブキソスタット（０．０５グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら徐々に７５℃加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１６グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１５００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を１５００ｒｐｍに調整して７５℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（７００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリーム（剤）Ｃ相（３グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が３１．３３ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．６０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．５０ｎｍ（Ｄ９０）の白色フェブキソスタットナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタットナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図１に示すとおりである。
（実施例１Ｂ：フェブキソスタットナノ塗布剤の調製及び使用効果（中濃度１％））
フェブキソスタット中濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例１Ａとほぼ一致し、ここでフェブキソスタットの総濃度は、１％である（Ａ相で０．２％、Ｂ相で０．８％、Ｂ相のｐＨを７．５に調整する）。最後に、平均粒度が３２．１８ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２２．６０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．３０ｎｍ（Ｄ９０）の白色フェブキソスタットナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタットナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（中濃度）は、図２に示すとおりである。
フェブキソスタット中濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例１Ａとほぼ一致し、ここでフェブキソスタットの総濃度は、１％である（Ａ相で０．２％、Ｂ相で０．８％、Ｂ相のｐＨを７．５に調整する）。最後に、平均粒度が３２．１８ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２２．６０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．３０ｎｍ（Ｄ９０）の白色フェブキソスタットナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタットナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（中濃度）は、図２に示すとおりである。
（実施例１Ｃ：フェブキソスタットナノ塗布剤の調製及び使用効果（高濃度３％））
フェブキソスタット高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例１Ａとほぼ一致し、ここでフェブキソスタットの総濃度は、３％である（Ａ相で０．５％、Ｂ相で２．５％、Ｂ相のｐＨを８に調整する）。最後に、平均粒度が３１．４１ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２２．２０ｎｍ（Ｄ１０）～４９．００ｎｍ（Ｄ９０）の白色フェブキソスタットナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタットナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図３に示すとおりである。
フェブキソスタット高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例１Ａとほぼ一致し、ここでフェブキソスタットの総濃度は、３％である（Ａ相で０．５％、Ｂ相で２．５％、Ｂ相のｐＨを８に調整する）。最後に、平均粒度が３１．４１ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２２．２０ｎｍ（Ｄ１０）～４９．００ｎｍ（Ｄ９０）の白色フェブキソスタットナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタットナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図３に示すとおりである。
（製剤の初期人体試用結果（ｎ＝５））
低用量（低濃度）フェブキソスタット制剤は、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、中用量（中濃度）と高用量（高濃度）のフェブキソスタット制剤は、痛風結晶石の溶解に対する効果が非常に明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。中用量と高用量は、結晶石の除去に対する効果に大きな差がなく、典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース１（図１６、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、尿酸値の変化が非常に大きくて明らかであり、血中尿酸レベルが大幅に低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図１５に示すとおり）。
低用量（低濃度）フェブキソスタット制剤は、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、中用量（中濃度）と高用量（高濃度）のフェブキソスタット制剤は、痛風結晶石の溶解に対する効果が非常に明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。中用量と高用量は、結晶石の除去に対する効果に大きな差がなく、典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース１（図１６、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、尿酸値の変化が非常に大きくて明らかであり、血中尿酸レベルが大幅に低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図１５に示すとおり）。
（実施例２Ａ：４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤の調製及び使用効果（低濃度０．１％））
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（８グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド（０．０５グラム）を加えて５０℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）と０．１％のクエン酸水溶液を加え、撹拌し（ｐＨを５に調整する）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド（０．０５グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら徐々に５０℃に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．２２グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１５００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍに調整して５０℃に加熱し、１０分間後に降温（４０℃）し撹拌速度（５００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリーム（剤）Ｃ相（５グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が３１．１１ｎｍ（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．２０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．７０ｎｍ（Ｄ９０）の４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤の完成品を得る。４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図４に示すとおりである。
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（８グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド（０．０５グラム）を加えて５０℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）と０．１％のクエン酸水溶液を加え、撹拌し（ｐＨを５に調整する）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド（０．０５グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら徐々に５０℃に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．２２グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１５００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍに調整して５０℃に加熱し、１０分間後に降温（４０℃）し撹拌速度（５００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリーム（剤）Ｃ相（５グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が３１．１１ｎｍ（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．２０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．７０ｎｍ（Ｄ９０）の４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤の完成品を得る。４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図４に示すとおりである。
（実施例２Ｂ：４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤の調製及び使用効果（中濃度１％））
４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド中濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例２Ａとほぼ一致し、ここで４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの総濃度は、１％である（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．９％、Ｂ相のｐＨを６に調整する）。最後に、平均粒度が３１．１１ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．４０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．３０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（中濃度）は、図５に示すとおりである。
４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド中濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例２Ａとほぼ一致し、ここで４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの総濃度は、１％である（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．９％、Ｂ相のｐＨを６に調整する）。最後に、平均粒度が３１．１１ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．４０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．３０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（中濃度）は、図５に示すとおりである。
（実施例２Ｃ：４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤の調製及び使用効果（高濃度５％））
４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例２Ａとほぼ一致し、ここで４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの総濃度は、５％である（Ａ相で０．１％、Ｂ相で４．９％、Ｂ相のｐＨを７に調整する）。最後に、平均粒度が３１．５９ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２２．００ｎｍ（Ｄ１０）～４９．８０ｎｍの白色ナノ塗布剤の完成品を得る。４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図６に示すとおりである。
４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例２Ａとほぼ一致し、ここで４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの総濃度は、５％である（Ａ相で０．１％、Ｂ相で４．９％、Ｂ相のｐＨを７に調整する）。最後に、平均粒度が３１．５９ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２２．００ｎｍ（Ｄ１０）～４９．８０ｎｍの白色ナノ塗布剤の完成品を得る。４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図６に示すとおりである。
（製剤の初期人体試用結果（ｎ＝５））
低用量（低濃度）と中用量の４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量（高濃度）の４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が非常に明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース２（図１８、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルの変化が大きく、尿酸レベルが大幅に低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図１７に示すとおり）。
低用量（低濃度）と中用量の４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量（高濃度）の４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が非常に明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース２（図１８、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルの変化が大きく、尿酸レベルが大幅に低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図１７に示すとおり）。
（実施例３Ａ：アロプリノールナノ塗布剤の調製及び使用効果（低濃度０．１％））
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（５グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、アロプリノール（０．０５グラム）を加えて７５℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨは７）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、アロプリノール（０．０５グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら徐々に７５℃に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１６グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍに調整して７５℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（８００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームＣ相（２グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が３１．０７ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２０．２０ｎｍ（Ｄ１０）～５４．９０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図７に示すとおりである。
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（５グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、アロプリノール（０．０５グラム）を加えて７５℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨは７）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、アロプリノール（０．０５グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら徐々に７５℃に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１６グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を２０００ｒｐｍに調整して７５℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（８００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームＣ相（２グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が３１．０７ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２０．２０ｎｍ（Ｄ１０）～５４．９０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図７に示すとおりである。
（実施例３Ｂ：アロプリノールナノ塗布剤の調製及び使用効果（高濃度１％））
アロプリノール高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例３Ａとほぼ一致し、ここでアロプリノールの総濃度は、１％である（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．９％、Ｂ相のｐＨを８に調整する）。最後に、平均粒度が３１．１１ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．３０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．９０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図８に示すとおりである。
アロプリノール高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例３Ａとほぼ一致し、ここでアロプリノールの総濃度は、１％である（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．９％、Ｂ相のｐＨを８に調整する）。最後に、平均粒度が３１．１１ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．３０ｎｍ（Ｄ１０）～５０．９０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図８に示すとおりである。
（製剤の初期人体試用結果（ｎ＝５））
低用量（低濃度）のアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量（高濃度）のアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース３（図２０、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルが明らかに低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図１９に示すとおり）。
低用量（低濃度）のアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量（高濃度）のアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース３（図２０、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルが明らかに低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図１９に示すとおり）。
（実施例４Ａ：ベンズブロマロンナノ塗布剤の調製及び使用効果（低濃度０．１％））
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（６グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、ベンズブロマロン（０．０５グラム）を加えて７０℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨは７．５）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、ベンズブロマロン（０．０５グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら７０℃に徐々に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１８グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整して７０℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（８００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームＣ相（３グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が３３．１６ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．２０ｎｍ（Ｄ１０）～６３．７０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。ベンズブロマロンナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図９に示すとおりである。
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（６グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、ベンズブロマロン（０．０５グラム）を加えて７０℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨは７．５）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、ベンズブロマロン（０．０５グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら７０℃に徐々に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１８グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整して７０℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（８００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームＣ相（３グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が３３．１６ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．２０ｎｍ（Ｄ１０）～６３．７０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。ベンズブロマロンナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図９に示すとおりである。
（実施例４Ｂ：ベンズブロマロンナノ塗布剤の調製及び使用効果（高濃度０．８％））
ベンズブロマロン高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例４Ａとほぼ一致し、ここでベンズブロマロンの総濃度は、１％である（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．７％、Ｂ相のｐＨを８に調整する）。最後に、平均粒度が３２．９３ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．３０ｎｍ（Ｄ１０）～５８．６０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。ベンズブロマロンナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図１０に示すとおりである。
ベンズブロマロン高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例４Ａとほぼ一致し、ここでベンズブロマロンの総濃度は、１％である（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．７％、Ｂ相のｐＨを８に調整する）。最後に、平均粒度が３２．９３ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２１．３０ｎｍ（Ｄ１０）～５８．６０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。ベンズブロマロンナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図１０に示すとおりである。
（製剤の初期人体試用結果（ｎ＝５））
低用量（低濃度）のベンズブロマロンは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量（高濃度）のベンズブロマロンは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース４（図２２、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルが明らかに低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図２１に示すとおり）。
低用量（低濃度）のベンズブロマロンは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量（高濃度）のベンズブロマロンは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース４（図２２、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルが明らかに低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図２１に示すとおり）。
（実施例５Ａ：ベンズブロマロン、アロプリノールナノ塗布剤の調製及び使用効果（低濃度０．２％、０．２％））
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（６グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、ベンズブロマロン（０．１グラム）、アロプリノール（０．１グラム）を加えて７０℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨは、７．５）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、エタノール（２グラム）、ベンズブロマロン（０．１グラム）、アロプリノール（０．１グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら７０℃に徐々に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１８グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整して７０℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（８００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームＣ相（３グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が２９．３８ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２０．００ｎｍ（Ｄ１０）～４８．２０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得るベンズブロマロン、アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図１１に示すとおりである。
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（６グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を５０℃で均一に混合し、ベンズブロマロン（０．１グラム）、アロプリノール（０．１グラム）を加えて７０℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨは、７．５）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、エタノール（２グラム）、ベンズブロマロン（０．１グラム）、アロプリノール（０．１グラム）、ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら７０℃に徐々に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１８グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整して７０℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（８００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームＣ相（３グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が２９．３８ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２０．００ｎｍ（Ｄ１０）～４８．２０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得るベンズブロマロン、アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図１１に示すとおりである。
（実施例５Ｂ：ベンズブロマロン、アロプリノールナノ塗布剤の調製及び使用効果（高濃度０．５％、０．５％））
ベンズブロマロン、アロプリノール高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例５Ａとほぼ一致し、ここでベンズブロマロンの総濃度は、０．５％で（Ａ相で０．４％、Ｂ相で０．１％）、アロプリノールの総濃度は、０．５％で（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．４％）、Ｂ相のｐＨを８に調整し、エタノール（５グラム）を加える。最後に、平均粒度が２９．５２ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２０．２０ｎｍ（Ｄ１０）～４８．００ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。ベンズブロマロン、アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図１２に示すとおりである。
ベンズブロマロン、アロプリノール高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例５Ａとほぼ一致し、ここでベンズブロマロンの総濃度は、０．５％で（Ａ相で０．４％、Ｂ相で０．１％）、アロプリノールの総濃度は、０．５％で（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．４％）、Ｂ相のｐＨを８に調整し、エタノール（５グラム）を加える。最後に、平均粒度が２９．５２ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が２０．２０ｎｍ（Ｄ１０）～４８．００ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。ベンズブロマロン、アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図１２に示すとおりである。
（製剤の初期人体試用結果（ｎ＝５））
低用量（低濃度）のベンズブロマロンとアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量（高濃度）のベンズブロマロンとアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース５（図２４、高用量）に示すとおりである。一部の患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルが明らかに低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図２３に示すとおり）。
低用量（低濃度）のベンズブロマロンとアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量（高濃度）のベンズブロマロンとアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース５（図２４、高用量）に示すとおりである。一部の患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルが明らかに低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図２３に示すとおり）。
（実施例６Ａ：フェブキソスタット、アロプリノール、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤の調製及び使用効果（低濃度０．２％、０．２％、０．２％））
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（５グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を６０℃で均一に混合し、フェブキソスタット（０．１グラム）、アロプリノール（０．１グラム）、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド（０．１グラム）を加えて７０℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨは７．５）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、エタノール（２グラム）、フェブキソスタット（０．１グラム）、アロプリノール（０．１グラム）、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド（０．１グラム）ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら７０℃に徐々に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１６グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整して７０℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（７００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームＣ相（３グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が２７．９１ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が１９．１０ｎｍ（Ｄ１０）～４５．７０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタット、アロプリノール、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図１３に示すとおりである。
容器Ａ（Ａ相）において、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油（５グラム）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（２グラム）及びオレイン酸ソルビタン（１グラム）を６０℃で均一に混合し、フェブキソスタット（０．１グラム）、アロプリノール（０．１グラム）、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド（０．１グラム）を加えて７０℃に加熱し、容器Ｂ（Ｂ相）において、室温で水（９０グラム）とトリエタノールアミン（約１グラム）を加えて撹拌し（ｐＨは７．５）、さらにフェノキシエタノール（１グラム）、エタノール（２グラム）、フェブキソスタット（０．１グラム）、アロプリノール（０．１グラム）、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド（０．１グラム）ヒドロキシエチルセルロース（０．２グラム）、カルボマー（０．２グラム）を加え、撹拌しながら７０℃に徐々に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Ｂにおける溶液（０．１６グラム）を撹拌中の容器Ａに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整し、１０分間後に容器Ａの液体を撹拌しながら容器Ｂに加え、撹拌速度を１６００ｒｐｍに調整して７０℃に加熱し、１０分間後に降温（５０℃）し撹拌速度（７００ｒｐｍ）を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームＣ相（３グラム）を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が２７．９１ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が１９．１０ｎｍ（Ｄ１０）～４５．７０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタット、アロプリノール、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（低濃度）は、図１３に示すとおりである。
（実施例６Ｂ：フェブキソスタット、アロプリノール、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤の調製及び使用効果（高濃度０．５％、０．５％、０．５％））
フェブキソスタット、アロプリノール、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例６Ａとほぼ一致し、ここでフェブキソスタットの総濃度は、０．５％（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．４％）で、アロプリノールの総濃度は、０．５％（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．４％）で、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの総濃度は、０．５％（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．４％）で、Ｂ相のｐＨを８に調整し、エタノール（５グラム）を加える。最後に、平均粒度が２７．９４ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が１９．１０ｎｍ（Ｄ１０）～４５．８０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタット、アロプリノール、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図１４に示すとおりである。
フェブキソスタット、アロプリノール、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例６Ａとほぼ一致し、ここでフェブキソスタットの総濃度は、０．５％（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．４％）で、アロプリノールの総濃度は、０．５％（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．４％）で、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの総濃度は、０．５％（Ａ相で０．１％、Ｂ相で０．４％）で、Ｂ相のｐＨを８に調整し、エタノール（５グラム）を加える。最後に、平均粒度が２７．９４ｎｍで（強度Ｚ平均粒径による）、体積分布粒度が１９．１０ｎｍ（Ｄ１０）～４５．８０ｎｍ（Ｄ９０）の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタット、アロプリノール、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布（高濃度）は、図１４に示すとおりである。
（製剤の初期人体試用結果（ｎ＝５））
低用量（低濃度）のフェブキソスタット、アロプリノールと４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が比較的に明らかであり、高用量（高濃度）のフェブキソスタット、アロプリノールと４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が非常に明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース６（図２６、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルが大幅に低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図２５に示すとおり）。
低用量（低濃度）のフェブキソスタット、アロプリノールと４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が比較的に明らかであり、高用量（高濃度）のフェブキソスタット、アロプリノールと４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が非常に明らかであり、１週間から６週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース６（図２６、高用量）に示すとおりである。患者の血中尿酸値（空腹）を測定したところ、血中尿酸レベルが大幅に低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された（図２５に示すとおり）。
以上の実施例では、クリーム相（剤）Ｃ相は、以下のステップで調製される。
クリーム相水相（グラム）：水（８９）、グリチルリチン酸ジカリウム（０．３）、アラントイン（０．１）、カルボマー（０．２）、ニコチンアミド（１）、ヒアルロン酸ナトリウム（０．０３）、ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１）、グリセリン（３）、プロピレングリコール（３）、ブタンジオール（３）。
クリーム相油相（グラム）：セテアリルアルコール（２）、ＰＥＧ－１００ステアリン酸エステル（０．５）、グリセリンステアリン酸エステル（０．５）、ポリジメチルシロキサン（０．５）、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド（３）、ステアリン酸（０．２）、鉱油（０．８）、安息香酸プロピル水酸基（０．４）、シアバター（０．５）、ホホバ油（０．５）、月見草油（０．５）。
添加相（グラム）：トリエタノールアミン（０．２）、フェノキシエタノール（０．６）、フレーバー（０．１）。
調製ステップ：クリーム相水相を精製水に加えて撹拌溶解し、８０℃に加熱し、クリーム相油相を８０℃に加熱溶解し、回転数を１５００ｒｐｍに調整し、クリーム相油相を水相にゆっくりと加え、高速で１０分間撹拌した後、回転数を下げて４０℃に降温し、さらにフェノキシエタノール、フレーバー、トリエタノールアミンを加えた後、撹拌を停止する。
（制剤の安定性）
上記ナノ剤について、以下の３つの一般的な条件での安定性をそれぞれテストする。
上記ナノ剤について、以下の３つの一般的な条件での安定性をそれぞれテストする。
１）室温（２５℃、Ｔ＝０、１カ月、３カ月、６カ月）、
２）高温（４０℃、Ｔ＝０、１カ月）、
３）冷凍－溶解サイクル（３サイクル、３ｘ２４時間）。得られた結果は以下の通りであり、各時点で測定されたデータは粒度、粘度、外観特徴（層化の有無、色の変化の有無）などの指標を含み、実験条件下で、これらのナノ製剤が安定的で確実で、ほとんど変化や改変がないことが示された。具体的なデータは、表２－７に示すとおりである。
２）高温（４０℃、Ｔ＝０、１カ月）、
３）冷凍－溶解サイクル（３サイクル、３ｘ２４時間）。得られた結果は以下の通りであり、各時点で測定されたデータは粒度、粘度、外観特徴（層化の有無、色の変化の有無）などの指標を含み、実験条件下で、これらのナノ製剤が安定的で確実で、ほとんど変化や改変がないことが示された。具体的なデータは、表２－７に示すとおりである。
（結果分析及び結論）
製剤の研究開発過程では、油相（Ａ相）には、ポリオキシエチレンヒマシ油（ＥＬ３５）、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－８０と中鎖トリグリセリド（例えばＬａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９）等の界面活性剤と脂質（油）も使用され、また、各種の重量比率の実験が行われ、クリーム相（剤）もＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ２などの他のクリームをテストし、結果は、本発明の体系を用いて調製したナノ塗布剤は、粒度が小さく、粒度分布が均一で対称であり、実際の使用条件で安定的で、安全で、確実であり、これらのナノ塗布剤は、痛風結晶石を除去することができ、全身の血中尿酸レベルを大幅に低下させることができ、痛風の症状に対して有効な治療作用を果たすことができ、ナノ塗布剤は、経口投与を必要としないので、内臓、特に胃、腸、肝臓、腎臓などの器官に損傷を与えることがないことを示す。これらの試験結果は、経口剤薬品の全身投与方式も、ナノ経皮型塗布（又はスプレー、パッチなど）方式を局所的に使用することによって達成でき、同様に更により高く、より速く、より安全な臨床効果を発揮することを証明した。
製剤の研究開発過程では、油相（Ａ相）には、ポリオキシエチレンヒマシ油（ＥＬ３５）、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－８０と中鎖トリグリセリド（例えばＬａｂｒａｆａｃ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９）等の界面活性剤と脂質（油）も使用され、また、各種の重量比率の実験が行われ、クリーム相（剤）もＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ２などの他のクリームをテストし、結果は、本発明の体系を用いて調製したナノ塗布剤は、粒度が小さく、粒度分布が均一で対称であり、実際の使用条件で安定的で、安全で、確実であり、これらのナノ塗布剤は、痛風結晶石を除去することができ、全身の血中尿酸レベルを大幅に低下させることができ、痛風の症状に対して有効な治療作用を果たすことができ、ナノ塗布剤は、経口投与を必要としないので、内臓、特に胃、腸、肝臓、腎臓などの器官に損傷を与えることがないことを示す。これらの試験結果は、経口剤薬品の全身投与方式も、ナノ経皮型塗布（又はスプレー、パッチなど）方式を局所的に使用することによって達成でき、同様に更により高く、より速く、より安全な臨床効果を発揮することを証明した。
本研究作業は、経口薬をナノ経皮型製剤により製剤の型替えを行い、ナノ塗布剤の剤形（製剤）に調製して薬物を局所的に塗布投与して局所部位から迅速に吸収し、薬物分子を人体の局所部位から吸収した後に、全身の血液循環システムに輸送し、薬物を全身的に投与する臨床効果を果たすことができ、局所投与と吸収による全身薬物送達を達成できるこの新型投与方式は、現在で採用される全身投与による局所疾患の治療の多くの弊害、特に全身経口投与と注射による全身投与による人体の内臓器官への巨大な損傷を変えることができ、この新型投与方式は、普及と普及に力を入れる価値があり、局所疾患と慢性疾患の治療により有利であり、庶民の健康と安全にとって重大な利益であることを発見した。
本研究作業は、また、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドが痛風に対して優れた治療作用を有することを初めて見出し、それは、優れた鎮痛作用を有するだけでなく、経絡を緩和し、血液の微小循環を増加させ、血中尿酸レベルを低下させ、痛風結晶石を溶解し、腫物を除去するという優れた治療作用を有する。
ケース１（フェブキソスタット、高用量）
性別：男、年齢：５３歳、使用前の痛風石の直径が３．７ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図１５に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図１６に示すとおり）。
性別：男、年齢：５３歳、使用前の痛風石の直径が３．７ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図１５に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図１６に示すとおり）。
ケース２（４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド、高用量）
性別：男、年齢：４８歳、使用前の痛風石の直径が２ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図１７に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図１８に示すとおり）。
性別：男、年齢：４８歳、使用前の痛風石の直径が２ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図１７に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図１８に示すとおり）。
ケース３（アロプリノール、高用量）
性別：男、年齢：３６歳、使用前の痛風石の直径が３ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図１９に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図２０に示すとおり）。
性別：男、年齢：３６歳、使用前の痛風石の直径が３ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図１９に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図２０に示すとおり）。
ケース４（ベンズブロマロン、高用量）
性別：男、年齢：４９歳、使用前の痛風石の直径が３ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図２１に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図２２に示すとおり）。
性別：男、年齢：４９歳、使用前の痛風石の直径が３ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図２１に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図２２に示すとおり）。
ケース５（ベンズブロマロン、アロプリノール、高用量）
性別：男、年齢：３０歳、使用前の痛風石の直径が２．８ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図２３に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図２４に示すとおり）。
性別：男、年齢：３０歳、使用前の痛風石の直径が２．８ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図２３に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図２４に示すとおり）。
ケース６（フェブキソスタット、アロプリノール、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド、高用量）
性別：男、年齢：４１歳、使用前の痛風石の直径が３．２ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図２５に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図２６に示すとおり）。
性別：男、年齢：４１歳、使用前の痛風石の直径が３．２ｃｍであり、６週間使用した後、尿酸の低下が著しく（図２５に示すとおり）、痛風石が完全に除去された（図２６に示すとおり）。
本発明において使用される原材料、機器は、特段の説明がない場合は、いずれも当該分野でよく使用される原材料、機器である。本発明において使用される方法は、特段の説明がなければ、いずれも当業者の通常の方法である。
以上に述べたのは、本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明を何ら制限するものではなく、本発明の技術の要旨に基づいて以上の実施例に対して行われたあらゆる単純な修正、変更、および等価な変換は、いずれも本発明の技術案の保護範囲に属する。
［付記］
［付記１］
クリーム相と前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に、水相、油相、水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び／又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は１～２００ｎｍであることを特徴とする、痛風外用ナノ塗布剤。
［付記１］
クリーム相と前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に、水相、油相、水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び／又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は１～２００ｎｍであることを特徴とする、痛風外用ナノ塗布剤。
［付記２］
前記活性成分は、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド、フェブキソスタット、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、トピロキソスタット、レシヌラド、エトリコキシブ、メロキシカム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、プロベネシド、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、デクスケトプロフェントロメタンオール、アセトヘキサミド、カンフル、ボルネオール、及びミントのうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、付記１に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
前記活性成分は、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド、フェブキソスタット、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、トピロキソスタット、レシヌラド、エトリコキシブ、メロキシカム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、プロベネシド、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、デクスケトプロフェントロメタンオール、アセトヘキサミド、カンフル、ボルネオール、及びミントのうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、付記１に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
［付記３］
単一の前記活性成分はナノ塗布剤の総重量の０．０１～１０％を占めることを特徴とする、付記１又は２に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
単一の前記活性成分はナノ塗布剤の総重量の０．０１～１０％を占めることを特徴とする、付記１又は２に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
［付記４］
前記ナノ粒子の粒度分布は１～１００ｎｍであることを特徴とする、付記１又は２に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
前記ナノ粒子の粒度分布は１～１００ｎｍであることを特徴とする、付記１又は２に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
［付記５］
前記ナノ粒子の粒度分布は１～５０ｎｍであることを特徴とする、付記４に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
前記ナノ粒子の粒度分布は１～５０ｎｍであることを特徴とする、付記４に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
［付記６］
付記１～５のいずれか１つに記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製における４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの応用。
付記１～５のいずれか１つに記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製における４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの応用。
［付記７］
活性成分を水相及び／又は油相に溶解するステップ１）と、
一部の水相を撹拌された油相に加え、水和油相ナノ粒子を得るステップ２）と、
上記水和油相ナノ粒子を撹拌された一部の水相に加えてナノ粒子を得るステップ３）と、
その後にクリーム相を撹拌された上記ナノ粒子に加えてナノ塗布剤を得るステップ４）とを含むことを特徴とする、
付記１～５のいずれか１つに記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製方法。
活性成分を水相及び／又は油相に溶解するステップ１）と、
一部の水相を撹拌された油相に加え、水和油相ナノ粒子を得るステップ２）と、
上記水和油相ナノ粒子を撹拌された一部の水相に加えてナノ粒子を得るステップ３）と、
その後にクリーム相を撹拌された上記ナノ粒子に加えてナノ塗布剤を得るステップ４）とを含むことを特徴とする、
付記１～５のいずれか１つに記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製方法。
［付記８］
ステップ１）において、
水に溶けやすい活性成分に対して、それを水相に溶解し、
脂溶性の活性成分に対して、それを水相に添加し、溶液ｐＨを４～９に調節して若しくは０．１～１５ｗｔ％のエタノールを加えて可溶化する、又は、それを油相に添加して加熱溶解を促進させることを特徴とする、
付記７に記載の調製方法。
ステップ１）において、
水に溶けやすい活性成分に対して、それを水相に溶解し、
脂溶性の活性成分に対して、それを水相に添加し、溶液ｐＨを４～９に調節して若しくは０．１～１５ｗｔ％のエタノールを加えて可溶化する、又は、それを油相に添加して加熱溶解を促進させることを特徴とする、
付記７に記載の調製方法。
［付記９］
ステップ１）～４）において、前記撹拌の撹拌速度は、１０～５０００ｒｐｍであり、撹拌温度は、５～９５℃であることを特徴とする、付記７に記載の調製方法。
ステップ１）～４）において、前記撹拌の撹拌速度は、１０～５０００ｒｐｍであり、撹拌温度は、５～９５℃であることを特徴とする、付記７に記載の調製方法。
［付記１０］
ステップ２）において、前記水和油相のうちの水相の重量占有率は、１：１０００～１：１０であり、油相は、重量比が１０：１～１：１０の油と界面活性剤とを含むことを特徴とする、付記７に記載の調製方法。
ステップ２）において、前記水和油相のうちの水相の重量占有率は、１：１０００～１：１０であり、油相は、重量比が１０：１～１：１０の油と界面活性剤とを含むことを特徴とする、付記７に記載の調製方法。
［付記１１］
ステップ２）において、前記油は、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド及び／又は中鎖トリグリセリドであり、前記界面活性剤は、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート－２０、及びポリソルベート－８０のうちの１つ又は複数から選択されることを特徴とする、付記１０に記載の調製方法。
ステップ２）において、前記油は、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド及び／又は中鎖トリグリセリドであり、前記界面活性剤は、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート－２０、及びポリソルベート－８０のうちの１つ又は複数から選択されることを特徴とする、付記１０に記載の調製方法。
［付記１２］
ステップ３）において、前記ナノ粒子における水和油相ナノ粒子の重量占有率は、１：１０００～１：１０であることを特徴とする、付記１０に記載の調製方法。
ステップ３）において、前記ナノ粒子における水和油相ナノ粒子の重量占有率は、１：１０００～１：１０であることを特徴とする、付記１０に記載の調製方法。
［付記１３］
ステップ４）において、前記クリーム相のナノ塗布剤における重量占有率は、１：１０００～３：１０であることを特徴とする、付記７又は１０に記載の調製方法。
ステップ４）において、前記クリーム相のナノ塗布剤における重量占有率は、１：１０００～３：１０であることを特徴とする、付記７又は１０に記載の調製方法。
［付記１４］
ステップ４）において、前記クリーム相は、自作のクリーム相又はＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ２であることを特徴とする、付記１３に記載の調製方法。
ステップ４）において、前記クリーム相は、自作のクリーム相又はＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ２であることを特徴とする、付記１３に記載の調製方法。
［付記１５］
前記自作のクリーム相の調製方法は、
クリーム相水相を水に加えて撹拌溶解し、７０～９０℃に加熱するステップと、
クリーム相油相を７０～９０℃に加熱して溶解するステップと、
１０００～２０００ｒｐｍの撹拌回転数で、クリーム相油相をクリーム相水相にゆっくりと加え、１５００～２０００ｒｐｍで５～１５分間高速撹拌した後、回転数を４００～８００ｒｐｍに下げて３５～４５℃に降温し、さらに添加相を加えた後、室温に下げて撹拌を停止するステップとを含むことを特徴とする、
付記１４に記載の調製方法。
前記自作のクリーム相の調製方法は、
クリーム相水相を水に加えて撹拌溶解し、７０～９０℃に加熱するステップと、
クリーム相油相を７０～９０℃に加熱して溶解するステップと、
１０００～２０００ｒｐｍの撹拌回転数で、クリーム相油相をクリーム相水相にゆっくりと加え、１５００～２０００ｒｐｍで５～１５分間高速撹拌した後、回転数を４００～８００ｒｐｍに下げて３５～４５℃に降温し、さらに添加相を加えた後、室温に下げて撹拌を停止するステップとを含むことを特徴とする、
付記１４に記載の調製方法。
［付記１６］
前記クリーム相水相は、水８０～８５部、グリチルリチン酸ジカリウム０．１～０．５部、アラントイン０．０５～０．１５部、カルボマー０．１～０．３部、ニコチンアミド０．５～１．５部、ヒアルロン酸ナトリウム０．０１～０．０５部、ヒドロキシ安息香酸メチル０．０５～０．１５部、グリセリン２～４部、プロピレングリコール２～４部、ブタンジオール２～４部の重量部の成分を含み、
前記クリーム相油相は、セテアリルアルコール１～３部、ＰＥＧ－１００ステアリン酸エステル０．３～０．７部、グリセリンステアリン酸エステル０．３～０．７部、ポリジメチルシロキサン０．３～０．７部、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド２～４部、ステアリン酸０．１～０．３部、鉱油０．６～１．０部、安息香酸プロピル水酸基０．３～０．５部、シアバター０．３～０．７部、ホホバ油０．３～０．７部、月見草油０．３～０．７部の重量部の成分を含み、
前記添加相は、トリエタノールアミン０．１～０．３部、フェノキシエタノール０．４～０．８部、フレーバー０．０５～０．１５部の重量部の成分を含むことを特徴とする、
付記１５に記載の調製方法。
前記クリーム相水相は、水８０～８５部、グリチルリチン酸ジカリウム０．１～０．５部、アラントイン０．０５～０．１５部、カルボマー０．１～０．３部、ニコチンアミド０．５～１．５部、ヒアルロン酸ナトリウム０．０１～０．０５部、ヒドロキシ安息香酸メチル０．０５～０．１５部、グリセリン２～４部、プロピレングリコール２～４部、ブタンジオール２～４部の重量部の成分を含み、
前記クリーム相油相は、セテアリルアルコール１～３部、ＰＥＧ－１００ステアリン酸エステル０．３～０．７部、グリセリンステアリン酸エステル０．３～０．７部、ポリジメチルシロキサン０．３～０．７部、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド２～４部、ステアリン酸０．１～０．３部、鉱油０．６～１．０部、安息香酸プロピル水酸基０．３～０．５部、シアバター０．３～０．７部、ホホバ油０．３～０．７部、月見草油０．３～０．７部の重量部の成分を含み、
前記添加相は、トリエタノールアミン０．１～０．３部、フェノキシエタノール０．４～０．８部、フレーバー０．０５～０．１５部の重量部の成分を含むことを特徴とする、
付記１５に記載の調製方法。
Claims (16)
- クリーム相と前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に、水相、油相、水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び／又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は１～２００ｎｍであることを特徴とする、痛風外用ナノ塗布剤。
- 前記活性成分は、４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド、フェブキソスタット、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、トピロキソスタット、レシヌラド、エトリコキシブ、メロキシカム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、プロベネシド、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、デクスケトプロフェントロメタンオール、アセトヘキサミド、カンフル、ボルネオール、及びミントのうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、請求項１に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
- 単一の前記活性成分はナノ塗布剤の総重量の０．０１～１０％を占めることを特徴とする、請求項１又は２に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
- 前記ナノ粒子の粒度分布は１～１００ｎｍであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
- 前記ナノ粒子の粒度分布は１～５０ｎｍであることを特徴とする、請求項４に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製における４－ヒドロキシメチルフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシドの応用。
- 活性成分を水相及び／又は油相に溶解するステップ１）と、
一部の水相を撹拌された油相に加え、水和油相ナノ粒子を得るステップ２）と、
上記水和油相ナノ粒子を撹拌された一部の水相に加えてナノ粒子を得るステップ３）と、
その後にクリーム相を撹拌された上記ナノ粒子に加えてナノ塗布剤を得るステップ４）とを含むことを特徴とする、
請求項１～５のいずれか１項に記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製方法。 - ステップ１）において、
水に溶けやすい活性成分に対して、それを水相に溶解し、
脂溶性の活性成分に対して、それを水相に添加し、溶液ｐＨを４～９に調節して若しくは０．１～１５ｗｔ％のエタノールを加えて可溶化する、又は、それを油相に添加して加熱溶解を促進させることを特徴とする、
請求項７に記載の調製方法。 - ステップ１）～４）において、前記撹拌の撹拌速度は、１０～５０００ｒｐｍであり、撹拌温度は、５～９５℃であることを特徴とする、請求項７に記載の調製方法。
- ステップ２）において、前記水和油相のうちの水相の重量占有率は、１：１０００～１：１０であり、油相は、重量比が１０：１～１：１０の油と界面活性剤とを含むことを特徴とする、請求項７に記載の調製方法。
- ステップ２）において、前記油は、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド及び／又は中鎖トリグリセリドであり、前記界面活性剤は、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート－２０、及びポリソルベート－８０のうちの１つ又は複数から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の調製方法。
- ステップ３）において、前記ナノ粒子における水和油相ナノ粒子の重量占有率は、１：１０００～１：１０であることを特徴とする、請求項１０に記載の調製方法。
- ステップ４）において、前記クリーム相のナノ塗布剤における重量占有率は、１：１０００～３：１０であることを特徴とする、請求項７又は１０に記載の調製方法。
- ステップ４）において、前記クリーム相は、自作のクリーム相又はＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ１、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ２であることを特徴とする、請求項１３に記載の調製方法。
- 前記自作のクリーム相の調製方法は、
クリーム相水相を水に加えて撹拌溶解し、７０～９０℃に加熱するステップと、
クリーム相油相を７０～９０℃に加熱して溶解するステップと、
１０００～２０００ｒｐｍの撹拌回転数で、クリーム相油相をクリーム相水相にゆっくりと加え、１５００～２０００ｒｐｍで５～１５分間高速撹拌した後、回転数を４００～８００ｒｐｍに下げて３５～４５℃に降温し、さらに添加相を加えた後、室温に下げて撹拌を停止するステップとを含むことを特徴とする、
請求項１４に記載の調製方法。 - 前記クリーム相水相は、水８０～８５部、グリチルリチン酸ジカリウム０．１～０．５部、アラントイン０．０５～０．１５部、カルボマー０．１～０．３部、ニコチンアミド０．５～１．５部、ヒアルロン酸ナトリウム０．０１～０．０５部、ヒドロキシ安息香酸メチル０．０５～０．１５部、グリセリン２～４部、プロピレングリコール２～４部、ブタンジオール２～４部の重量部の成分を含み、
前記クリーム相油相は、セテアリルアルコール１～３部、ＰＥＧ－１００ステアリン酸エステル０．３～０．７部、グリセリンステアリン酸エステル０．３～０．７部、ポリジメチルシロキサン０．３～０．７部、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド２～４部、ステアリン酸０．１～０．３部、鉱油０．６～１．０部、安息香酸プロピル水酸基０．３～０．５部、シアバター０．３～０．７部、ホホバ油０．３～０．７部、月見草油０．３～０．７部の重量部の成分を含み、
前記添加相は、トリエタノールアミン０．１～０．３部、フェノキシエタノール０．４～０．８部、フレーバー０．０５～０．１５部の重量部の成分を含むことを特徴とする、
請求項１５に記載の調製方法。
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