JP2024503954A - 痛風外用ナノ塗布剤及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
活性成分を水相及び/又は油相に溶解するステップ1)と、
一部の水相を撹拌された油相に加え、水和油相ナノ粒子を得るステップ2)と、
上記水和油相ナノ粒子を撹拌された一部の水相に加えてナノ粒子を得るステップ3)と、
その後にクリーム相を撹拌された上記ナノ粒子に加えてナノ塗布剤を得るステップ4)とを含む、上記痛風外用ナノ塗布剤の調製方法を提供する。
クリーム相水相を水に加えて撹拌溶解し、70~90℃に加熱するステップと、
クリーム相油相を70~90℃に加熱して溶解するステップと、
1000~2000rpmの撹拌回転数で、クリーム相油相をクリーム相水相にゆっくりと加え、1500~2000rpmで5~15分間高速撹拌した後、回転数を400~800rpmに下げて35~45℃に降温し、さらに添加相を加えた後、室温に下げて撹拌を停止するステップとを含む。
痛風外用ナノ塗布剤は、クリーム相と前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に、水相、油相、水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び/又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は、1~200nmであり、好ましくは1~100nmであり、さらに好ましくは1~50nmである。
クリーム相油相を70~90℃に加熱して溶解し、ここで、クリーム相油相は、セテアリルアルコール1~3部、PEG-100ステアリン酸エステル0.3~0.7部、グリセリンステアリン酸エステル0.3~0.7部、ポリジメチルシロキサン0.3~0.7部、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド2~4部、ステアリン酸0.1~0.3部、鉱油0.6~1.0部、安息香酸プロピル水酸基0.3~0.5部、シアバター0.3~0.7部、ホホバ油0.3~0.7部、月見草油0.3~0.7部の重量部の成分を含む。
私たちは、すでに多くの実験と検証を行ってきたが、以下では、いくつかの典型的な実験例のみを説明として列挙する。
容器A(A相)において、PEG-40硬化ヒマシ油(5グラム)、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド(2グラム)及びオレイン酸ソルビタン(1グラム)を50℃で均一に混合し、フェブキソスタット(0.05グラム)を加えて75℃に加熱し、容器B(B相)において、室温で水(90グラム)とトリエタノールアミン(約1グラム)を加えて撹拌し(pHを7に調整し)、さらにフェノキシエタノール(1グラム)、フェブキソスタット(0.05グラム)、ヒドロキシエチルセルロース(0.2グラム)、カルボマー(0.2グラム)を加え、撹拌しながら徐々に75℃加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Bにおける溶液(0.16グラム)を撹拌中の容器Aに加え、撹拌速度を1500rpmに調整し、10分間後に容器Aの液体を撹拌しながら容器Bに加え、撹拌速度を1500rpmに調整して75℃に加熱し、10分間後に降温(50℃)し撹拌速度(700rpm)を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリーム(剤)C相(3グラム)を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が31.33nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が21.60nm(D10)~50.50nm(D90)の白色フェブキソスタットナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタットナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(低濃度)は、図1に示すとおりである。
フェブキソスタット中濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例1Aとほぼ一致し、ここでフェブキソスタットの総濃度は、1%である(A相で0.2%、B相で0.8%、B相のpHを7.5に調整する)。最後に、平均粒度が32.18nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が22.60nm(D10)~50.30nm(D90)の白色フェブキソスタットナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタットナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(中濃度)は、図2に示すとおりである。
フェブキソスタット高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例1Aとほぼ一致し、ここでフェブキソスタットの総濃度は、3%である(A相で0.5%、B相で2.5%、B相のpHを8に調整する)。最後に、平均粒度が31.41nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が22.20nm(D10)~49.00nm(D90)の白色フェブキソスタットナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタットナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(高濃度)は、図3に示すとおりである。
低用量(低濃度)フェブキソスタット制剤は、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、中用量(中濃度)と高用量(高濃度)のフェブキソスタット制剤は、痛風結晶石の溶解に対する効果が非常に明らかであり、1週間から6週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。中用量と高用量は、結晶石の除去に対する効果に大きな差がなく、典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース1(図16、高用量)に示すとおりである。患者の血中尿酸値(空腹)を測定したところ、尿酸値の変化が非常に大きくて明らかであり、血中尿酸レベルが大幅に低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された(図15に示すとおり)。
容器A(A相)において、PEG-40硬化ヒマシ油(8グラム)、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド(2グラム)及びオレイン酸ソルビタン(1グラム)を50℃で均一に混合し、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシド(0.05グラム)を加えて50℃に加熱し、容器B(B相)において、室温で水(90グラム)と0.1%のクエン酸水溶液を加え、撹拌し(pHを5に調整する)、さらにフェノキシエタノール(1グラム)、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシド(0.05グラム)、ヒドロキシエチルセルロース(0.2グラム)、カルボマー(0.2グラム)を加え、撹拌しながら徐々に50℃に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Bにおける溶液(0.22グラム)を撹拌中の容器Aに加え、撹拌速度を1500rpmに調整し、10分間後に容器Aの液体を撹拌しながら容器Bに加え、撹拌速度を2000rpmに調整して50℃に加熱し、10分間後に降温(40℃)し撹拌速度(500rpm)を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリーム(剤)C相(5グラム)を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が31.11nm(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が21.20nm(D10)~50.70nm(D90)の4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドナノ塗布剤の完成品を得る。4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(低濃度)は、図4に示すとおりである。
4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシド中濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例2Aとほぼ一致し、ここで4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドの総濃度は、1%である(A相で0.1%、B相で0.9%、B相のpHを6に調整する)。最後に、平均粒度が31.11nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が21.40nm(D10)~50.30nm(D90)の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(中濃度)は、図5に示すとおりである。
4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシド高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例2Aとほぼ一致し、ここで4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドの総濃度は、5%である(A相で0.1%、B相で4.9%、B相のpHを7に調整する)。最後に、平均粒度が31.59nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が22.00nm(D10)~49.80nmの白色ナノ塗布剤の完成品を得る。4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(高濃度)は、図6に示すとおりである。
低用量(低濃度)と中用量の4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量(高濃度)の4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が非常に明らかであり、1週間から6週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース2(図18、高用量)に示すとおりである。患者の血中尿酸値(空腹)を測定したところ、血中尿酸レベルの変化が大きく、尿酸レベルが大幅に低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された(図17に示すとおり)。
容器A(A相)において、PEG-40硬化ヒマシ油(5グラム)、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド(2グラム)及びオレイン酸ソルビタン(1グラム)を50℃で均一に混合し、アロプリノール(0.05グラム)を加えて75℃に加熱し、容器B(B相)において、室温で水(90グラム)とトリエタノールアミン(約1グラム)を加えて撹拌し(pHは7)、さらにフェノキシエタノール(1グラム)、アロプリノール(0.05グラム)、ヒドロキシエチルセルロース(0.2グラム)、カルボマー(0.2グラム)を加え、撹拌しながら徐々に75℃に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Bにおける溶液(0.16グラム)を撹拌中の容器Aに加え、撹拌速度を2000rpmに調整し、10分間後に容器Aの液体を撹拌しながら容器Bに加え、撹拌速度を2000rpmに調整して75℃に加熱し、10分間後に降温(50℃)し撹拌速度(800rpm)を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームC相(2グラム)を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が31.07nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が20.20nm(D10)~54.90nm(D90)の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(低濃度)は、図7に示すとおりである。
アロプリノール高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例3Aとほぼ一致し、ここでアロプリノールの総濃度は、1%である(A相で0.1%、B相で0.9%、B相のpHを8に調整する)。最後に、平均粒度が31.11nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が21.30nm(D10)~50.90nm(D90)の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(高濃度)は、図8に示すとおりである。
低用量(低濃度)のアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量(高濃度)のアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかであり、1週間から6週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース3(図20、高用量)に示すとおりである。患者の血中尿酸値(空腹)を測定したところ、血中尿酸レベルが明らかに低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された(図19に示すとおり)。
容器A(A相)において、PEG-40硬化ヒマシ油(6グラム)、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド(2グラム)及びオレイン酸ソルビタン(1グラム)を50℃で均一に混合し、ベンズブロマロン(0.05グラム)を加えて70℃に加熱し、容器B(B相)において、室温で水(90グラム)とトリエタノールアミン(約1グラム)を加えて撹拌し(pHは7.5)、さらにフェノキシエタノール(1グラム)、ベンズブロマロン(0.05グラム)、ヒドロキシエチルセルロース(0.2グラム)、カルボマー(0.2グラム)を加え、撹拌しながら70℃に徐々に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Bにおける溶液(0.18グラム)を撹拌中の容器Aに加え、撹拌速度を1600rpmに調整し、10分間後に容器Aの液体を撹拌しながら容器Bに加え、撹拌速度を1600rpmに調整して70℃に加熱し、10分間後に降温(50℃)し撹拌速度(800rpm)を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームC相(3グラム)を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が33.16nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が21.20nm(D10)~63.70nm(D90)の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。ベンズブロマロンナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(低濃度)は、図9に示すとおりである。
ベンズブロマロン高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例4Aとほぼ一致し、ここでベンズブロマロンの総濃度は、1%である(A相で0.1%、B相で0.7%、B相のpHを8に調整する)。最後に、平均粒度が32.93nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が21.30nm(D10)~58.60nm(D90)の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。ベンズブロマロンナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(高濃度)は、図10に示すとおりである。
低用量(低濃度)のベンズブロマロンは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量(高濃度)のベンズブロマロンは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかであり、1週間から6週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース4(図22、高用量)に示すとおりである。患者の血中尿酸値(空腹)を測定したところ、血中尿酸レベルが明らかに低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された(図21に示すとおり)。
容器A(A相)において、PEG-40硬化ヒマシ油(6グラム)、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド(2グラム)及びオレイン酸ソルビタン(1グラム)を50℃で均一に混合し、ベンズブロマロン(0.1グラム)、アロプリノール(0.1グラム)を加えて70℃に加熱し、容器B(B相)において、室温で水(90グラム)とトリエタノールアミン(約1グラム)を加えて撹拌し(pHは、7.5)、さらにフェノキシエタノール(1グラム)、エタノール(2グラム)、ベンズブロマロン(0.1グラム)、アロプリノール(0.1グラム)、ヒドロキシエチルセルロース(0.2グラム)、カルボマー(0.2グラム)を加え、撹拌しながら70℃に徐々に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Bにおける溶液(0.18グラム)を撹拌中の容器Aに加え、撹拌速度を1600rpmに調整し、10分間後に容器Aの液体を撹拌しながら容器Bに加え、撹拌速度を1600rpmに調整して70℃に加熱し、10分間後に降温(50℃)し撹拌速度(800rpm)を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームC相(3グラム)を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が29.38nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が20.00nm(D10)~48.20nm(D90)の白色ナノ塗布剤の完成品を得るベンズブロマロン、アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(低濃度)は、図11に示すとおりである。
ベンズブロマロン、アロプリノール高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例5Aとほぼ一致し、ここでベンズブロマロンの総濃度は、0.5%で(A相で0.4%、B相で0.1%)、アロプリノールの総濃度は、0.5%で(A相で0.1%、B相で0.4%)、B相のpHを8に調整し、エタノール(5グラム)を加える。最後に、平均粒度が29.52nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が20.20nm(D10)~48.00nm(D90)の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。ベンズブロマロン、アロプリノールナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(高濃度)は、図12に示すとおりである。
低用量(低濃度)のベンズブロマロンとアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかでなく、高用量(高濃度)のベンズブロマロンとアロプリノールは、痛風結晶石の溶解に対する効果が明らかであり、1週間から6週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース5(図24、高用量)に示すとおりである。一部の患者の血中尿酸値(空腹)を測定したところ、血中尿酸レベルが明らかに低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された(図23に示すとおり)。
容器A(A相)において、PEG-40硬化ヒマシ油(5グラム)、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド(2グラム)及びオレイン酸ソルビタン(1グラム)を60℃で均一に混合し、フェブキソスタット(0.1グラム)、アロプリノール(0.1グラム)、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシド(0.1グラム)を加えて70℃に加熱し、容器B(B相)において、室温で水(90グラム)とトリエタノールアミン(約1グラム)を加えて撹拌し(pHは7.5)、さらにフェノキシエタノール(1グラム)、エタノール(2グラム)、フェブキソスタット(0.1グラム)、アロプリノール(0.1グラム)、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシド(0.1グラム)ヒドロキシエチルセルロース(0.2グラム)、カルボマー(0.2グラム)を加え、撹拌しながら70℃に徐々に加熱し、完全に溶解するまで加熱する。容器Bにおける溶液(0.16グラム)を撹拌中の容器Aに加え、撹拌速度を1600rpmに調整し、10分間後に容器Aの液体を撹拌しながら容器Bに加え、撹拌速度を1600rpmに調整して70℃に加熱し、10分間後に降温(50℃)し撹拌速度(700rpm)を下げ始め、その後に既に調製されたナノクリームC相(3グラム)を加えて均一に撹拌すればよい。平均粒度が27.91nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が19.10nm(D10)~45.70nm(D90)の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタット、アロプリノール、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(低濃度)は、図13に示すとおりである。
フェブキソスタット、アロプリノール、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドナノ塗布剤高濃度ナノ塗布剤の調製ステップは、上記実施例6Aとほぼ一致し、ここでフェブキソスタットの総濃度は、0.5%(A相で0.1%、B相で0.4%)で、アロプリノールの総濃度は、0.5%(A相で0.1%、B相で0.4%)で、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドの総濃度は、0.5%(A相で0.1%、B相で0.4%)で、B相のpHを8に調整し、エタノール(5グラム)を加える。最後に、平均粒度が27.94nmで(強度Z平均粒径による)、体積分布粒度が19.10nm(D10)~45.80nm(D90)の白色ナノ塗布剤の完成品を得る。フェブキソスタット、アロプリノール、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドナノ塗布剤のサンプル粒度及び分布(高濃度)は、図14に示すとおりである。
低用量(低濃度)のフェブキソスタット、アロプリノールと4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が比較的に明らかであり、高用量(高濃度)のフェブキソスタット、アロプリノールと4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドは、痛風結晶石の溶解に対する効果が非常に明らかであり、1週間から6週間の試験サイクル内に、試験対象の全ての患者の結晶石が軟らかくなり、小さくなり、さらに一部が完全に除去された。高用量の典型的な結晶溶解効果の変化写真のセットは、ケース6(図26、高用量)に示すとおりである。患者の血中尿酸値(空腹)を測定したところ、血中尿酸レベルが大幅に低下し、投与時間とともに尿酸レベルは低下傾向にあることが発見された(図25に示すとおり)。
上記ナノ剤について、以下の3つの一般的な条件での安定性をそれぞれテストする。
2)高温(40℃、T=0、1カ月)、
3)冷凍-溶解サイクル(3サイクル、3x24時間)。得られた結果は以下の通りであり、各時点で測定されたデータは粒度、粘度、外観特徴(層化の有無、色の変化の有無)などの指標を含み、実験条件下で、これらのナノ製剤が安定的で確実で、ほとんど変化や改変がないことが示された。具体的なデータは、表2-7に示すとおりである。
製剤の研究開発過程では、油相(A相)には、ポリオキシエチレンヒマシ油(EL35)、ポリソルベート-20、ポリソルベート-80と中鎖トリグリセリド(例えばLabrafac Lipophile WL 1349)等の界面活性剤と脂質(油)も使用され、また、各種の重量比率の実験が行われ、クリーム相(剤)もPemulen TR1、Pemulen TR2などの他のクリームをテストし、結果は、本発明の体系を用いて調製したナノ塗布剤は、粒度が小さく、粒度分布が均一で対称であり、実際の使用条件で安定的で、安全で、確実であり、これらのナノ塗布剤は、痛風結晶石を除去することができ、全身の血中尿酸レベルを大幅に低下させることができ、痛風の症状に対して有効な治療作用を果たすことができ、ナノ塗布剤は、経口投与を必要としないので、内臓、特に胃、腸、肝臓、腎臓などの器官に損傷を与えることがないことを示す。これらの試験結果は、経口剤薬品の全身投与方式も、ナノ経皮型塗布(又はスプレー、パッチなど)方式を局所的に使用することによって達成でき、同様に更により高く、より速く、より安全な臨床効果を発揮することを証明した。
性別:男、年齢:53歳、使用前の痛風石の直径が3.7cmであり、6週間使用した後、尿酸の低下が著しく(図15に示すとおり)、痛風石が完全に除去された(図16に示すとおり)。
性別:男、年齢:48歳、使用前の痛風石の直径が2cmであり、6週間使用した後、尿酸の低下が著しく(図17に示すとおり)、痛風石が完全に除去された(図18に示すとおり)。
性別:男、年齢:36歳、使用前の痛風石の直径が3cmであり、6週間使用した後、尿酸の低下が著しく(図19に示すとおり)、痛風石が完全に除去された(図20に示すとおり)。
性別:男、年齢:49歳、使用前の痛風石の直径が3cmであり、6週間使用した後、尿酸の低下が著しく(図21に示すとおり)、痛風石が完全に除去された(図22に示すとおり)。
性別:男、年齢:30歳、使用前の痛風石の直径が2.8cmであり、6週間使用した後、尿酸の低下が著しく(図23に示すとおり)、痛風石が完全に除去された(図24に示すとおり)。
性別:男、年齢:41歳、使用前の痛風石の直径が3.2cmであり、6週間使用した後、尿酸の低下が著しく(図25に示すとおり)、痛風石が完全に除去された(図26に示すとおり)。
[付記1]
クリーム相と前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に、水相、油相、水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び/又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は1~200nmであることを特徴とする、痛風外用ナノ塗布剤。
前記活性成分は、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシド、フェブキソスタット、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、トピロキソスタット、レシヌラド、エトリコキシブ、メロキシカム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、プロベネシド、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、デクスケトプロフェントロメタンオール、アセトヘキサミド、カンフル、ボルネオール、及びミントのうちの少なくとも1つを含むことを特徴とする、付記1に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
単一の前記活性成分はナノ塗布剤の総重量の0.01~10%を占めることを特徴とする、付記1又は2に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
前記ナノ粒子の粒度分布は1~100nmであることを特徴とする、付記1又は2に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
前記ナノ粒子の粒度分布は1~50nmであることを特徴とする、付記4に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
付記1~5のいずれか1つに記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製における4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドの応用。
活性成分を水相及び/又は油相に溶解するステップ1)と、
一部の水相を撹拌された油相に加え、水和油相ナノ粒子を得るステップ2)と、
上記水和油相ナノ粒子を撹拌された一部の水相に加えてナノ粒子を得るステップ3)と、
その後にクリーム相を撹拌された上記ナノ粒子に加えてナノ塗布剤を得るステップ4)とを含むことを特徴とする、
付記1~5のいずれか1つに記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製方法。
ステップ1)において、
水に溶けやすい活性成分に対して、それを水相に溶解し、
脂溶性の活性成分に対して、それを水相に添加し、溶液pHを4~9に調節して若しくは0.1~15wt%のエタノールを加えて可溶化する、又は、それを油相に添加して加熱溶解を促進させることを特徴とする、
付記7に記載の調製方法。
ステップ1)~4)において、前記撹拌の撹拌速度は、10~5000rpmであり、撹拌温度は、5~95℃であることを特徴とする、付記7に記載の調製方法。
ステップ2)において、前記水和油相のうちの水相の重量占有率は、1:1000~1:10であり、油相は、重量比が10:1~1:10の油と界面活性剤とを含むことを特徴とする、付記7に記載の調製方法。
ステップ2)において、前記油は、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド及び/又は中鎖トリグリセリドであり、前記界面活性剤は、PEG-40硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート-20、及びポリソルベート-80のうちの1つ又は複数から選択されることを特徴とする、付記10に記載の調製方法。
ステップ3)において、前記ナノ粒子における水和油相ナノ粒子の重量占有率は、1:1000~1:10であることを特徴とする、付記10に記載の調製方法。
ステップ4)において、前記クリーム相のナノ塗布剤における重量占有率は、1:1000~3:10であることを特徴とする、付記7又は10に記載の調製方法。
ステップ4)において、前記クリーム相は、自作のクリーム相又はPemulen TR1、Pemulen TR2であることを特徴とする、付記13に記載の調製方法。
前記自作のクリーム相の調製方法は、
クリーム相水相を水に加えて撹拌溶解し、70~90℃に加熱するステップと、
クリーム相油相を70~90℃に加熱して溶解するステップと、
1000~2000rpmの撹拌回転数で、クリーム相油相をクリーム相水相にゆっくりと加え、1500~2000rpmで5~15分間高速撹拌した後、回転数を400~800rpmに下げて35~45℃に降温し、さらに添加相を加えた後、室温に下げて撹拌を停止するステップとを含むことを特徴とする、
付記14に記載の調製方法。
前記クリーム相水相は、水80~85部、グリチルリチン酸ジカリウム0.1~0.5部、アラントイン0.05~0.15部、カルボマー0.1~0.3部、ニコチンアミド0.5~1.5部、ヒアルロン酸ナトリウム0.01~0.05部、ヒドロキシ安息香酸メチル0.05~0.15部、グリセリン2~4部、プロピレングリコール2~4部、ブタンジオール2~4部の重量部の成分を含み、
前記クリーム相油相は、セテアリルアルコール1~3部、PEG-100ステアリン酸エステル0.3~0.7部、グリセリンステアリン酸エステル0.3~0.7部、ポリジメチルシロキサン0.3~0.7部、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド2~4部、ステアリン酸0.1~0.3部、鉱油0.6~1.0部、安息香酸プロピル水酸基0.3~0.5部、シアバター0.3~0.7部、ホホバ油0.3~0.7部、月見草油0.3~0.7部の重量部の成分を含み、
前記添加相は、トリエタノールアミン0.1~0.3部、フェノキシエタノール0.4~0.8部、フレーバー0.05~0.15部の重量部の成分を含むことを特徴とする、
付記15に記載の調製方法。
Claims (16)
- クリーム相と前記クリーム相に分散されるナノ粒子とを含み、前記ナノ粒子は、内から外へ順に、水相、油相、水相で被覆される構造を呈し、前記ナノ粒子の水相及び/又は油相に痛風を治療するための活性成分が包埋又は分散されており、前記ナノ粒子の粒度分布は1~200nmであることを特徴とする、痛風外用ナノ塗布剤。
- 前記活性成分は、4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシド、フェブキソスタット、アロプリノール、ベンズブロマロン、コルヒチン、トピロキソスタット、レシヌラド、エトリコキシブ、メロキシカム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、プロベネシド、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、デクスケトプロフェントロメタンオール、アセトヘキサミド、カンフル、ボルネオール、及びミントのうちの少なくとも1つを含むことを特徴とする、請求項1に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
- 単一の前記活性成分はナノ塗布剤の総重量の0.01~10%を占めることを特徴とする、請求項1又は2に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
- 前記ナノ粒子の粒度分布は1~100nmであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
- 前記ナノ粒子の粒度分布は1~50nmであることを特徴とする、請求項4に記載の痛風外用ナノ塗布剤。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製における4-ヒドロキシメチルフェニル-β-D-グルコピラノシドの応用。
- 活性成分を水相及び/又は油相に溶解するステップ1)と、
一部の水相を撹拌された油相に加え、水和油相ナノ粒子を得るステップ2)と、
上記水和油相ナノ粒子を撹拌された一部の水相に加えてナノ粒子を得るステップ3)と、
その後にクリーム相を撹拌された上記ナノ粒子に加えてナノ塗布剤を得るステップ4)とを含むことを特徴とする、
請求項1~5のいずれか1項に記載の痛風外用ナノ塗布剤の調製方法。 - ステップ1)において、
水に溶けやすい活性成分に対して、それを水相に溶解し、
脂溶性の活性成分に対して、それを水相に添加し、溶液pHを4~9に調節して若しくは0.1~15wt%のエタノールを加えて可溶化する、又は、それを油相に添加して加熱溶解を促進させることを特徴とする、
請求項7に記載の調製方法。 - ステップ1)~4)において、前記撹拌の撹拌速度は、10~5000rpmであり、撹拌温度は、5~95℃であることを特徴とする、請求項7に記載の調製方法。
- ステップ2)において、前記水和油相のうちの水相の重量占有率は、1:1000~1:10であり、油相は、重量比が10:1~1:10の油と界面活性剤とを含むことを特徴とする、請求項7に記載の調製方法。
- ステップ2)において、前記油は、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド及び/又は中鎖トリグリセリドであり、前記界面活性剤は、PEG-40硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート-20、及びポリソルベート-80のうちの1つ又は複数から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の調製方法。
- ステップ3)において、前記ナノ粒子における水和油相ナノ粒子の重量占有率は、1:1000~1:10であることを特徴とする、請求項10に記載の調製方法。
- ステップ4)において、前記クリーム相のナノ塗布剤における重量占有率は、1:1000~3:10であることを特徴とする、請求項7又は10に記載の調製方法。
- ステップ4)において、前記クリーム相は、自作のクリーム相又はPemulen TR1、Pemulen TR2であることを特徴とする、請求項13に記載の調製方法。
- 前記自作のクリーム相の調製方法は、
クリーム相水相を水に加えて撹拌溶解し、70~90℃に加熱するステップと、
クリーム相油相を70~90℃に加熱して溶解するステップと、
1000~2000rpmの撹拌回転数で、クリーム相油相をクリーム相水相にゆっくりと加え、1500~2000rpmで5~15分間高速撹拌した後、回転数を400~800rpmに下げて35~45℃に降温し、さらに添加相を加えた後、室温に下げて撹拌を停止するステップとを含むことを特徴とする、
請求項14に記載の調製方法。 - 前記クリーム相水相は、水80~85部、グリチルリチン酸ジカリウム0.1~0.5部、アラントイン0.05~0.15部、カルボマー0.1~0.3部、ニコチンアミド0.5~1.5部、ヒアルロン酸ナトリウム0.01~0.05部、ヒドロキシ安息香酸メチル0.05~0.15部、グリセリン2~4部、プロピレングリコール2~4部、ブタンジオール2~4部の重量部の成分を含み、
前記クリーム相油相は、セテアリルアルコール1~3部、PEG-100ステアリン酸エステル0.3~0.7部、グリセリンステアリン酸エステル0.3~0.7部、ポリジメチルシロキサン0.3~0.7部、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド2~4部、ステアリン酸0.1~0.3部、鉱油0.6~1.0部、安息香酸プロピル水酸基0.3~0.5部、シアバター0.3~0.7部、ホホバ油0.3~0.7部、月見草油0.3~0.7部の重量部の成分を含み、
前記添加相は、トリエタノールアミン0.1~0.3部、フェノキシエタノール0.4~0.8部、フレーバー0.05~0.15部の重量部の成分を含むことを特徴とする、
請求項15に記載の調製方法。
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