CN101502498B - 经皮给药的姜黄素制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
经皮给药的姜黄素制剂及其制备方法，取姜黄素并加适量无水乙醇使姜黄素润湿，然后再加入乙醇溶液溶解得姜黄素溶液，取HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)加入水使HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)完全溶解，电磁搅拌下将姜黄素溶液滴加入HP-β-CD溶液中，继续搅拌均匀，冷冻干燥，得到姜黄素包合物；将聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、明胶和水搅拌均匀，再将氢氧化铝加入其中充分搅拌混合均匀，再加入高岭土搅拌均匀，最后加入羟丙基-β-环糊精、冰片、和薄荷油搅拌均匀，即得基质；将姜黄素包合物用水溶解后加入基质中，充分搅拌均匀，静置或超声脱气泡，即得含药胶；将含药胶涂于无纺布上(背衬层)，干燥后，上盖保护层，裁切即得。
Description
技术领域
本发明涉及一种给药系统的药物制剂及其制备方法，具体涉及一种经皮给药的姜黄素制剂及其制备方法。
背景技术
姜黄素(curcumin，CUR)是一种药源广泛，具有抗癌、抗炎、抗氧化等确切药理作用的天然活性物质。但是姜黄素不稳定，现有的给药方式存在缺陷，制剂品种有限，影响了它的推广应用(Wang Y J，Pan M H.ChengA L etal.Stability of curcumin inbuffer solutions andcharacterization of its degradation products[J].JPharmaceu&BiomedAnaly--sis，1997，15(12)：1867-76.；王旗，王夔.姜黄素的代谢研究[J].中国药理学通报.2003，19(10)：1097～1012.；鲍华英，陈荣华等.姜黄素的研究进展.国外医学儿科学分册.2003，30(5)：254～256.)。姜黄素的现有剂型研究仅有注射制剂，微乳制剂和软胶囊制剂的专利申请(崔晶，翟光喜，娄红祥.姜黄素微乳的研制及其性质研究[J].中国药学杂志，2005，40(24)：1877-1880.)。近年来经皮给药系统在粘附控释材料和经皮促渗手段方法等方面取得了很大进展，其中一些已用于临床并形成商品，显示了可喜的前景。经皮给药对于皮肤局部疾病的治疗以及某些疾病的全身治疗都具有重要意义(梁文权，胡巧红等.经皮给药产品开发现状[J].中医外治杂志.2005，14(1)：3.)。
而姜黄素经皮给药制剂，存在的关键问题是如何确保药物的稳定性，药物的透皮速率以及贴剂的粘附性能。另外，如何使药物从基质中释放出来以及促进药物透皮吸收，仍是需要制剂工作者进一步研究的课题(崔福德，药剂学[M].北京：人民卫生出版社，2005：425-433.潘卫三，新药制剂技术[M].北京：化学工业出版社，2004：201-202.)。而姜黄素在经皮给药系统中的应用成功对传统中药的开发利用具有重要意义(刘强，吕志平.中药经皮给药制剂的进展及发展趋势[J].中医外治杂志，2004，13(1)：31-33.；李忠，苏淑茵，金容完等.中药透皮吸收研究现状与展望[J].北京中医药大学学报，2000，23(6)：70-73.)
发明内容
本发明的目的在于提供一种经皮给药制剂使姜黄素以较高浓度分布于皮肤表面，穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环发挥治疗作用，避免姜黄素的体内代谢，提高姜黄素的稳定性，增加姜黄素的溶解度，提高药物的生物利用度，改善患者用药顺应性的经皮给药的姜黄素制剂及其制备方法。
为达到上述目的，本发明经皮给药的姜黄素制剂包括0.15～0.5g的姜黄素、3～5g的聚丙烯酸、0.5～1.5g的聚乙烯吡咯烷酮、15～35g的甘油、1.0～2.5g的明胶、0～5g的高岭土、0.1～0.15g的氢氧化铝、1～5g的羟丙基-β-环糊精、4～8g的冰片、1～5g的薄荷油和32.35～74.25g的水。
经皮给药的姜黄素制剂的制备方法如下：
1)姜黄素包合物的制备：取0.15～0.5g的姜黄素并加无水乙醇使姜黄素润湿，然后再加入5～20ml质量浓度为70％的乙醇溶液溶解得姜黄素溶液，取1～4g的HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)加入50ml水使HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)完全溶解，电磁搅拌下将姜黄素溶液滴加入HP-β-CD溶液中，继续搅拌均匀，冷冻干燥，得到姜黄素包合物；
2)基质的制备：取3～5g的聚丙烯酸、0.5～1.5g的聚乙烯吡咯烷酮、15～35g的甘油、1.0～2.5g的明胶和30-70g的水在50℃搅拌均匀，再将0.1～0.15g的氢氧化铝加入其中充分搅拌混合均匀，再加入0-5g的高岭土，在60℃搅拌均匀，最后加入1～3g的羟丙基-β-环糊精、4～8g的冰片、1～5g的薄荷油搅拌均匀，即得基质；
3)含药胶的制备：取姜黄素包合物用2～4.5g水溶解后加入基质中，充分搅拌均匀，静置或超声脱气泡，即得含药胶；
4)姜黄素经皮给药制剂的制备：将含药胶涂于无纺布上(背衬层)，干燥后，上盖保护层，裁切即得。
本发明将骨架型与胶粘剂分散型等机理相结合，采用聚丙烯酸既为粘附材料，又是控释材料，使贴剂粘附于皮肤，并确保该经皮制剂能够控制药物透皮释放。
附图说明
图1是累积释放百分率Q-t曲线；
图2是姜黄素贴剂累积透皮量Q-时间t曲线；
图3是姜黄素贴剂累积透皮量Q-t1/2曲线。
具体实施方式
实施例1：1)姜黄素包合物的制备：取0.15g的姜黄素并加无水乙醇使姜黄素润湿，然后再加入5ml质量浓度为70％的乙醇溶液溶解得姜黄素溶液，取1g的HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)加入50ml水使HP-β-CD完全溶解，电磁搅拌下将姜黄素溶液滴加入HP-β-CD溶液中，继续搅拌均匀，冷冻干燥，得到姜黄素包合物；
2)基质的制备：取5g的聚丙烯酸、1.5g的聚乙烯吡咯烷酮、20g的甘油、2g的明胶和50g的水在50℃搅拌均匀，再将0.12g的氢氧化铝加入其中充分搅拌混合均匀，再加入5g的高岭土，在60℃搅拌均匀，最后加入3g的羟丙基-β-环糊精、5g的冰片、3g的薄荷油搅拌均匀，即得基质；
3)含药胶的制备：取姜黄素包合物用3g水溶解后加入基质中，充分搅拌均匀，静置或超声脱气泡，即得含药胶；
4)姜黄素经皮给药制剂的制备：将含药胶涂于无纺布上(背衬层)，干燥后，上盖保护层，裁切即得。
实施例2：1)姜黄素包合物的制备：取0.2g的姜黄素并加无水乙醇使姜黄素润湿，然后再加入8ml质量浓度为70％的乙醇溶液溶解得姜黄素溶液，取3g的HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)加入50ml水使HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)完全溶解，电磁搅拌下将姜黄素溶液滴加入HP-β-CD溶液中，继续搅拌均匀，冷冻干燥，得到姜黄素包合物；
2)基质的制备：取3g的聚丙烯酸、0.8g的聚乙烯吡咯烷酮、30g的甘油、1g的明胶和30g的水在50℃搅拌均匀，再将0.14g的氢氧化铝加入其中充分搅拌混合均匀，再加入3g的高岭土，在60℃搅拌均匀，最后加入2g的羟丙基-β-环糊精、7g的冰片、5g的薄荷油搅拌均匀，即得基质；
3)含药胶的制备：取姜黄素包合物用4.5g水溶解后加入基质中，充分搅拌均匀，静置或超声脱气泡，即得含药胶；
4)姜黄素经皮给药制剂的制备：将含药胶涂于无纺布上(背衬层)，干燥后，上盖保护层，裁切即得。
实施例3：1)姜黄素包合物的制备：取0.4g的姜黄素并加无水乙醇使姜黄素润湿，然后再加入16ml质量浓度为70％的乙醇溶液溶解得姜黄素溶液，取3.5g的HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)加入50ml水使HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)完全溶解，电磁搅拌下将姜黄素溶液滴加入HP-β-CD溶液中，继续搅拌均匀，冷冻干燥，得到姜黄素包合物；
2)基质的制备：取4g的聚丙烯酸、1.2g的聚乙烯吡咯烷酮、25g的甘油、2.5g的明胶和60g的水在50℃搅拌均匀，再将0.1g的氢氧化铝加入其中充分搅拌混合均匀，再加入2g的高岭土，在60℃搅拌均匀，最后加入1.5g的羟丙基-β-环糊精、4g的冰片、2g的薄荷油搅拌均匀，即得基质；
3)含药胶的制备：取姜黄素包合物用3.5g水溶解后加入基质中，充分搅拌均匀，静置或超声脱气泡，即得含药胶；
4)姜黄素经皮给药制剂的制备：将含药胶涂于无纺布上(背衬层)，干燥后，上盖保护层，裁切即得。
实施例4：1)姜黄素包合物的制备：取0.5g的姜黄素并加无水乙醇使姜黄素润湿，然后再加入20ml质量浓度为70％的乙醇溶液溶解得姜黄素溶液，取4g的HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)加入50ml水使HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)完全溶解，电磁搅拌下将姜黄素溶液滴加入HP-β-CD溶液中，继续搅拌均匀，冷冻干燥，得到姜黄素包合物；
2)基质的制备：取3.5g的聚丙烯酸、0.5g的聚乙烯吡咯烷酮、35g的甘油、1.5g的明胶和40g的水在50℃搅拌均匀，再将0.13g的氢氧化铝加入其中充分搅拌混合均匀，再加入1g的高岭土，在60℃搅拌均匀，最后加入1g的羟丙基-β-环糊精、8g的冰片、1g的薄荷油搅拌均匀，即得基质；
3)含药胶的制备：取姜黄素包合物用2g水溶解后加入基质中，充分搅拌均匀，静置或超声脱气泡，即得含药胶；
4)姜黄素经皮给药制剂的制备：将含药胶涂于无纺布上(背衬层)，干燥后，上盖保护层，裁切即得。
实施例5：1)姜黄素包合物的制备：取0.3g的姜黄素并加无水乙醇使姜黄素润湿，然后再加入12ml质量浓度为70％的乙醇溶液溶解得姜黄素溶液，取2g的HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)加入50ml水使HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)完全溶解，电磁搅拌下将姜黄素溶液滴加入HP-β-CD溶液中，继续搅拌均匀，冷冻干燥，得到姜黄素包合物；
2)基质的制备：取4.5g的聚丙烯酸、1.0g的聚乙烯吡咯烷酮、15g的甘油、2.3g的明胶和70g的水在50℃搅拌均匀，再将0.15g的氢氧化铝加入其中充分搅拌混合均匀，最后加入3g的羟丙基-β-环糊精、6g的冰片、4g的薄荷油搅拌均匀，即得基质；
3)含药胶的制备：取姜黄素包合物用2.5g水溶解后加入基质中，充分搅拌均匀，静置或超声脱气泡，即得含药胶；
4)姜黄素经皮给药制剂的制备：将含药胶涂于无纺布上(背衬层)，干燥后，上盖保护层，裁切即得。
本发明选用聚丙烯酸作为粘附材料和骨架材料；环糊精作为增溶剂和促渗剂。凝胶状的聚丙烯酸粘附于皮肤上并作为药物贮库控制释放药物；环糊精在保证使药物稳定的同时，使药物在基质内有较高的溶解度，顺利通过基质释放到皮肤表面；促渗剂使药物可以从皮肤表面透过角质层，扩散进入真皮。各组分的联合应用，使姜黄素经皮给药制剂中的姜黄素达到透皮吸收并缓慢持续释放的目的。
体外评价实验结果表明该制剂在2h释药达到90％以上。在体经皮渗透实验药物透皮率为5.27％，皮肤残留药量为34.26％，贴片残留药量为67.35％。该制剂能够在72h内稳定给药。
体外释放实验
取受试贴片揭去防粘层固定于两层碟片之间，释放面朝上。以30％乙醇-生理盐水溶液为接受介质，介质温度32±0.5℃，接受介质体积为200mL，搅拌速度为150r·min-1。于实验开始后取样，经0.45μm微孔滤膜过滤后，每次取样后，补加等温空白接受液。由各取样点的分析结果计算各时间段的累积释放量。
各时间点药物累积释放百分率Q列于表。以时间t对各点累积释放百分率Q做图，得到体外释放曲线。
下表是姜黄素经皮给药制剂体外释放实验结果(n＝6)
试验中选用的是亲水性骨架材料，贴剂的释药面积大，在释药初期，即2h前已有90％的药物释放，2h后释放缓慢上升。维持至12h，总的释放率达95％。
透皮性能考察
下表是姜黄素贴剂各时间点t的累积透皮量Q，以时间(t)对累积透皮量(Q)作图，得到体外释放曲线，见图2，以时间t1/2对各点累积透皮量Q作图，见图3。
姜黄素经皮给药制剂体外透皮实验结果(n＝6)
本试验将药物累积释放量Q对时间t进行拟合，得到回归方程：Q＝3.0529t+14.737，r＝0.9864。将药物累积释放量Q对时间t1/2进行拟合，得到回归方程：Q＝32.41t1/2-56.50，r＝0.9967。由透皮试验结果知道，贴剂中的姜黄素以1/2级动力学方式释放，药物透皮渗透速率为90.02×10-4μg·cm-2·S-1。药物透皮率为5.27％，皮肤残留药量为34.26％，贴片残留药量为67.35％，制片过程中药物损失3.12％。贴剂能够在72h内稳定给药。
聚丙烯酸可使该制剂在皮肤上粘附并控制药物释放；
羟丙基-β-环糊精通过对姜黄素的包合，不仅起到稳定和增溶的作用，而且具有经皮促渗作用；
动物及人体实验对皮肤无刺激性，无过敏反应。
用法及用量：外敷患处。每次一贴，每贴含姜黄素10mg、20mg两个规格。
Claims (1)
1.一种经皮给药的姜黄素制剂的制备方法，其特征在于：
1)姜黄素包合物的制备：取0.15～0.5g的姜黄素并加无水乙醇使姜黄素润湿，然后再加入5～20ml质量浓度为70％的乙醇溶液溶解得姜黄素溶液，取1～4g的HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)加入50ml水使HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)完全溶解，电磁搅拌下将姜黄素溶液滴加入HP-β-CD溶液中，继续搅拌均匀，冷冻干燥，得到姜黄素包合物；
2)基质的制备：取3～5g的聚丙烯酸、0.5～1.5g的聚乙烯吡咯烷酮、15～35g的甘油、1.0～2.5g的明胶和30-70g的水在50℃搅拌均匀，再将0.1～0.15g的氢氧化铝加入其中充分搅拌混合均匀，再加入0-5g的高岭土，在60℃搅拌均匀，最后加入1～3g的羟丙基-β-环糊精、4～8g的冰片、1～5g的薄荷油搅拌均匀，即得基质；
3)含药胶的制备：取姜黄素包合物用2～4.5g水溶解后加入基质中，充分搅拌均匀，静置或超声脱气泡，即得含药胶；
4)姜黄素经皮给药制剂的制备：将含药胶涂于无纺布上，干燥后，上盖保护层，裁切即得。
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