CN103211799A - 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂及其制备方法，其包括背衬层、含药贮库层和防粘层，所述含药贮库层包括质量百分比为1wt％-40wt％的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯以及质量百分比为20wt％-50wt％的压敏胶和质量百分比为10wt％-30wt％的渗透促进剂，还可选择性地包括质量百分比为0-20wt％的附加剂。本发明提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂具有良好的经皮渗透性和缓释性，能够维持患处组织的有效血药浓度长达24h，发挥局部长效抗炎镇痛作用，并且粘度适宜，对皮肤刺激性极低，无明显毒副作用，特别适用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等炎症的治疗以及扭伤、肌肉劳损等软组织疼痛及术后疼痛的对症治疗。

Description

氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及非甾体抗炎药，具体地涉及一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAIDs)是全球最常用的处方药物之一，其解热、镇痛、抗炎、抗风湿等药效已在多年的临床实践中得到验证。氟比洛芬是非甾体抗炎镇痛药物中的优秀品种之一，属于芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药，主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛等，在同类药物中显现出较强的抗炎镇痛作用，但是，氟比洛芬也存在非甾体类药物的共同缺陷，如长期使用会引发胃肠道不良反应[N Engl J Med，1999；340(24)：1888-99]。此外，亦有研究指出氟比洛芬在人体UGT酶的代谢作用下会生成反应性代谢产物，其极易和生物机体内的一些生物大分子物质(蛋白质，核酸等)发生共价结合反应，这一过程可破坏机体多种蛋白的原有功能进而引发严重的毒副效应，如严重的肝肾功能异常等[Chem Biol Interact，2000；129：171-93]。

发明人针对NSAID类药物具有明显的消化道出血及肝肾损伤等毒副作用这一重大缺陷，基于药物协同作用理念，并结合人体酯酶分布特异性和羧酸酯酶底物结构特异性等信息，在前期设计并开发出多种新型NSAIDs协同前药，并借助成药性优化研究从中优选出氟比洛芬对乙酰氨基酚酯(AF)，后者的化学结构式如图1所示。氟比洛芬对乙酰氨基酚酯在人体内被酯酶水解后可释放出两个活性药物分子——氟比洛芬和对乙酰氨基酚，因此既可发挥对乙酰氨基酚的良好解热镇痛活性作用，也可发挥芳基丙酸类药物的强效抗炎镇痛活性作用。前期药效学和毒性试验研究表明，氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的抗炎镇痛作用是原型药物(氟比洛芬)的2-3倍，而且起效剂量低于原型药物(为氟比洛芬的0.35倍)，而致毒剂量高于原型药物，提示该药物的治疗指数比之氟比洛芬大幅提高。目前急需针对氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的自身属性开发一种适宜的给药系统。

CN102871952A公开了一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体及其制备方法，该发明通过加入亲水性载体材料，分别采用溶剂法、溶剂-熔融法、熔融法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯固体分散体；所述固体分散体可进一步与适当辅料混合制成口服片剂，或胶囊剂。

CN102871994A公开了一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物及其制备方法，是通过采用环糊精包合工艺，将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯溶于有机溶媒中，加入环糊精或其衍生物水溶液中，搅拌，干燥后形成易溶于水的包合物。包合物可进一步与适当辅料混合制成口服片剂，或胶囊剂。

上述两个技术方案提高了氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的溶解度和溶出速度，药物在溶出介质中45分钟累积溶出百分率亦随之提高，改善了药物的口服吸收度；但是由于给药形式仍为口服，无法避免非甾体类药物对于胃肠道的刺激，同时起效较慢、局部药物浓度较低。

透皮给药系统作为一种无创伤性给药体系日益受到广大疼痛患者的喜爱，其不仅具有给药形式无创伤、携带及使用方便、用药剂量易调整等优点，而且还在维持患处局部的有效药物浓度、提高患者顺应性等方面具有显著优势，近年来已成为抗炎镇痛药物剂型领域的研究热点。氟比洛芬对乙酰氨基酚酯具有脂溶性好，膜透膜性高等特点，因此具备良好的经皮给药属性，如被开发为透皮贴剂，则可被皮肤中分布的羧酸酯酶和血浆中的酯酶缓慢水解，从而在较长时间内维持患处组织的有效药物浓度，发挥局部长效抗炎镇痛作用；同时无明显的胃肠道及肝肾毒副作用，但是现有技术中尚未见有关于氟比洛芬对乙酰氨基酚酯透皮贴剂的相关报道。

发明内容

本发明目的之一在于针对现有技术的不足，提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂。本发明目的之二在于提供所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂的制备方法。

为达到上述目的之一，本发明采用如下技术方案：

一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂，距皮肤依次包括防粘层、含药贮库层和背衬层，所述含药贮库层包括质量百分比为1wt％-40wt％的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯。

所述1wt％-40wt％，例如可以是1wt％-22.7wt％、11.4wt％-33.2wt％、25.8wt％-40wt％、1wt％、4.1wt％、5wt％、7.3wt％、10wt％、11.2wt％、15wt％、18.7wt％、20wt％、24.8wt％、25wt％、30％、33.9wt％、35wt％、36.7wt％、40wt％；优选为10wt％-30wt％；进一步优选为15wt％-25wt％。

优选地，所述背衬层为含铝聚乙烯复合膜。

优选地，所述防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜。

优选地，所述含药贮库层还包括质量百分比为20wt％-60wt％的压敏胶和质量百分比为10wt％-30wt％的渗透促进剂。

所述压敏胶优选为硅酮压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶、分子量在10000以上的高分子量聚异丁烯压敏胶、分子量在300-3500的低分子量聚异丁烯压敏胶中的任意一种或至少两种以任意比例的组合，所述组合例如硅酮压敏胶/聚丙烯酸酯压敏胶、硅酮压敏胶/高分子量聚异丁烯压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶/低分子量聚异丁烯压敏胶、高分子量聚异丁烯压敏胶/低分子量聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶/高分子量聚异丁烯压敏胶/低分子量聚异丁烯压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶/高分子量聚异丁烯压敏胶/低分子量聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶/聚丙烯酸酯压敏胶/高分子量聚异丁烯压敏胶/低分子量聚异丁烯压敏胶；进一步优选为高分子量聚异丁烯压敏胶和低分子量聚异丁烯压敏胶以任意比例的组合。所述分子量在300-3500的低分子量聚异丁烯同时还具有增粘的效果，起到增粘剂的作用。

所述20wt％-60wt％，例如可以是20wt％-42.4wt％、31.7wt％-53.2wt％、25.8wt％-60wt％、20wt％、21.2wt％、25wt％、28.7wt％、30％、33.9wt％、35wt％、36.7wt％、40wt％、43wt％、45％、47.3wt％、50wt％、51.1wt％、55wt％、58.8wt％、60wt％；优选为25wt％-50wt％；进一步优选为30wt％-40wt％。

所述渗透促进剂可以为表面活性剂类渗透促进剂、多元醇类渗透促进剂、磷脂类渗透促进剂等等；优选为月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆、月桂氮卓酮、卵磷脂、豆磷脂、二甲基亚砜、丙二醇中的任意一种或至少两种的组合，所述组合例如月桂醇硫酸钠/泊洛沙姆、月桂氮卓酮/卵磷脂、豆磷脂/二甲基亚砜、月桂醇硫酸钠/月桂氮卓酮、泊洛沙姆/豆磷脂/二甲基亚砜、月桂氮卓酮/卵磷脂/二甲基亚砜/丙二醇、月桂氮卓酮/泊洛沙姆/豆磷脂/二甲基亚砜/卵磷脂等等；进一步优选为月桂氮卓酮和卵磷脂以任意比例的组合。

所述10wt％-30wt％，例如可以是10wt％-22.1wt％、11.9wt％-18.2wt％、25.8wt％-30wt％、10wt％、13.9wt％、15wt％、16.7wt％、18wt％、20wt％、21.2wt％、24.8wt％、25wt％、28.7wt％、30％；优选为15wt％-25wt％；进一步优选为18wt％-22wt％。

可选地，所述含药贮库层还可以包括软化剂、骨架控释材料、增粘剂、增塑剂、抗氧剂、填充剂等附加剂。

优选地，所述附加剂在含药贮库层中的质量百分比为0-20wt％，例如可以是0、1wt％-12.1wt％、8.9wt％-18.2wt％、5.8wt％-20wt％、1wt％、3.9wt％、5wt％、7.6wt％、9wt％、10wt％、11.2wt％、14.8wt％、15wt％、18.7wt％、20％；进一步优选为1wt％-10wt％。当所述附加剂在含药贮库层中的质量百分比为0时，意指所述含药贮库层中不含附加剂。

所述软化剂优选为液体石蜡和/或润滑油脂。

所述骨架控释材料优选为聚乙烯、多孔聚丙烯、聚苯乙烯、乙烯/醋酸乙烯共聚物中的任意一种或至少两种的组合。

所述增粘剂优选为增粘树脂。

所述增塑剂优选为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、琥珀酸中的任意一种或至少两种的组合。

所述抗氧剂优选为2，6-二叔丁基对甲酚和/或维生素E。

所述填充剂优选为氧化锌和/或二氧化钛。

本发明所述的“包括”，意指其除所述组分外，还可以含有其他组分，这些其他组分赋予所述含药贮库层以及本发明所述的透皮贴剂以不同的特性。除此之外，本发明所述的“包括”，还可以替换为封闭式的“为”或“由……制成”。不管本发明所述含药贮库层包括何种成分，所述含药贮库层的重量百分比之和为100％。

为达到上述目的之二，本发明采用如下技术方案：

一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将压敏胶加入到碳原子数为4-12的脂肪烃溶剂或环烷烃溶剂中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时作为基质溶液，基质溶液中溶剂的质量百分比为30wt％-70wt％。

所述碳原子数为4-12的脂肪烃溶剂或环烷烃溶剂例如丁烷、戊烷、苯、甲苯、环戊烷、环己烷等等。

所述30wt％-70wt％，例如可以是30wt％-52.4wt％、41.4wt％-63.9wt％、55.1wt％-70wt％、30％、33.9wt％、35wt％、36.7wt％、40wt％、43wt％、45％、47.3wt％、50wt％、51.1wt％、55wt％、58.8wt％、60wt％、61.2wt％、65wt％、68.7wt％、70wt％；优选为35wt％-60wt％；进一步优选为40wt％-50wt％。

可选地，当含药贮库层中还包括软化剂、骨架材料、增粘剂时，则在此步骤中随压敏胶一同加入到医用汽油中进行溶胀。

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯与渗透促进剂在20℃-60℃的温度范围内溶解于无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为10wt％-50wt％的混合溶液。

所述20℃-60℃，例如可以是20℃-47℃、34.5℃-51℃、23.6℃-60℃、20℃、21.6℃、23℃、25℃、27.7℃、30℃、32.3℃、35℃、39.7℃、40℃、44℃、45.3℃、48℃、50℃、50.8℃、55℃、56.4℃、60℃；优选为30℃-50℃；进一步优选为35℃-45℃。

所述10wt％-50wt％，例如可以是10wt％-32.4wt％、21.7wt％-43.2wt％、35.8wt％-50wt％、10wt％、11.1wt％、15wt％、18.8wt％、20wt％、21.2wt％、25wt％、28.7wt％、30％、33.9wt％、35wt％、36.7wt％、40wt％、43wt％、45％、47.3wt％、50wt％；优选为15wt％-40wt％；进一步优选为20wt％-30wt％。

可选地，当含药贮库层中还包括增塑剂、抗氧剂、填充剂时，则在此步骤中随氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和渗透促进剂一同溶解于无水乙醇。

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层。

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于防粘层，20℃-60℃的温度范围内烘干。

所述20℃-60℃，例如可以是20℃-47℃、34.5℃-51℃、23.6℃-60℃、20℃、21.6℃、23℃、25℃、27.7℃、30℃、32.3℃、35℃、39.7℃、40℃、44℃、45.3℃、48℃、50℃、50.8℃、55℃、56.4℃、60℃；优选为30℃-50℃；进一步优选为35℃-45℃。

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

综上所述，本发明优选的技术方案为：

一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将压敏胶加入到碳原子数为4-12的脂肪烃溶剂或环烷烃溶剂中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时作为基质溶液，基质溶液中溶剂的质量百分比为35wt％-60wt％；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯与渗透促进剂在30℃-50℃的温度范围内溶解于无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为15wt％-40wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于防粘层，30℃-50℃的温度范围内烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

本发明进一步优选的技术方案为：

一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将压敏胶加入到碳原子数为4-12的脂肪烃溶剂或环烷烃溶剂中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时作为基质溶液，基质溶液中溶剂的质量百分比为40wt％-50wt％；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯与渗透促进剂在35℃-45℃的温度范围内溶解于无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为20wt％-30wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于防粘层，35℃-45℃的温度范围内烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

本发明的一个可选技术方案为：

一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将压敏胶以及软化剂、骨架材料、增粘剂中的任意一种或至少两种的组合一同加入到碳原子数为4-12的脂肪烃溶剂或环烷烃溶剂中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时作为基质溶液，基质溶液中溶剂的质量百分比为30wt％-70wt％；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯与渗透促进剂以及增塑剂、抗氧剂、填充剂中的任意一种或至少两种的组合一同在20℃-60℃的温度范围内溶解于无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为10wt％-50wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于防粘层，20℃-60℃的温度范围内烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

本发明提供外用缓释透皮贴剂含有效成分氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的量为10-100mg/贴。

与现有技术相比，本发明首次提供了氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的外用缓释透皮贴剂，其具有良好的经皮渗透性和缓释性，可以稳定的透皮速率有效透过皮肤角质层并进入皮下毛细血管网，被皮肤中分布的羧酸酯酶和血浆中的酯酶缓慢水解，释放出活性前体药物氟比洛芬与对乙酰氨基酚，并能够维持患处组织的有效血药浓度长达24h，从而发挥局部长效抗炎镇痛作用；同时，本发明通过对压敏胶材料和功能性附加剂的精心选择，保证了药物在24h内的吸收几近完全。与市场上已有的贴剂品种相比较，本发明的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂使用方便，粘度适宜，对皮肤刺激性极低，无明显毒副作用，能减轻患者由于剥离时的物理拉伸所带来的皮肤疼痛感并避免了物理损伤，从而提高了用药依从性。本发明的透皮贴剂可发挥局部长效抗炎镇痛作用，特别适用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等炎症的治疗以及扭伤、肌肉劳损等软组织疼痛及术后疼痛的对症治疗。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。但下述的实施例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。

附图说明

图1是氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的化学结构式。

图2是采用不同基质材料的贴剂体外大鼠渗透性试验结果。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。但下述的实施例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。

具体实施方式

为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：

实施例1：

按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂：

(1)将分子量在10000以上的高分子量聚异丁烯34g、分子量在300-3500的低分子量聚异丁烯15g、液体石蜡12g加入到100ml丁烷中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时，作为基质溶液；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯2g与月桂氮卓酮5g、2，6-二叔丁基对甲酚1g一同在60℃的温度下溶解于15ml无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为13.3wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于表面经硅油防粘处理的聚酯膜，60℃的温度下烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

本实施例获得的透皮贴剂在12h内，体外累积透过量为83.5±3.1％(平行测定3个样品)。体外累积透过量的详细检测方法见实验例1。

实施例2：

按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂：

(1)将聚丙烯酸酯压敏胶40g、液体石蜡26g、增粘树脂8g加入到100ml戊烷中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时，作为基质溶液；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯2g与卵磷脂5g、维生素E2g一同在50℃的温度范围内溶解于10ml无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为20wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于表面经硅油防粘处理的聚酯膜，50℃的温度下烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

实施例3：

按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂：

(1)将硅酮压敏胶48g、液体石蜡26g加入到100ml甲苯中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时，作为基质溶液；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯2g与丙二醇5g、泊洛沙姆1882g在30℃的温度范围内溶解于7ml无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为28.6wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于表面经硅油防粘处理的聚酯膜，30℃的温度下烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

实施例4：

按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂：

(1)将分子量在10000以上的高分子量聚异丁烯30g、分子量在300-3500的低分子量聚异丁烯30g加入到29ml苯中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时，作为基质溶液；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯1g与月桂醇硫酸钠10g在45℃的温度范围内溶解于10ml无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为10wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于表面经硅油防粘处理的聚酯膜，45℃的温度下烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

实施例5：

按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂：

(1)将聚丙烯酸酯压敏胶40g加入到18ml环戊烷中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时，作为基质溶液；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯25g与丙二醇17g在35℃的温度范围内溶解于62.5ml无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为40wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于表面经硅油防粘处理的聚酯膜，35℃的温度下烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

实施例6：

按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂：

(1)将硅酮压敏胶25g和聚苯乙烯2g加入到18ml环己烷中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时，作为基质溶液；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯40g与二甲基亚砜15g在50℃的温度范围内溶解于80ml无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为50wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于表面经硅油防粘处理的聚酯膜，50℃的温度下烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

实施例7：

按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂：

(1)将分子量在10000以上的高分子量聚异丁烯10g、分子量在300-3500的低分子量聚异丁烯10g加入到19ml甲苯中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时，作为基质溶液；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯30g与豆磷脂30g以及氧化锌1g在40℃的温度范围内溶解于67ml无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为45wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于表面经硅油防粘处理的聚酯膜，40℃的温度下烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

实施例8：

按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂：

(1)将聚丙烯酸酯压敏胶50g加入到18ml戊烷中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时，作为基质溶液；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯10g与月桂氮卓酮20g以及聚乙二醇2g在60℃的温度范围内溶解于40ml无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为25wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于表面经硅油防粘处理的聚酯膜，60℃的温度下烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

实施例9：

按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂：

(1)将硅酮压敏胶30g加入到30ml环己烷中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时，作为基质溶液；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯15g与月桂氮卓酮15g和卵磷脂10g在20℃的温度范围内溶解于43ml无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为35wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于表面经硅油防粘处理的聚酯膜，20℃的温度下烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

实验例1：

采用立式(限量)透皮扩散池进行体外透皮试验，考察实施例1-3获得的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂的体外累积透过量。具体方法为：

取脱毛处理后的刚处死的大鼠腹部皮肤作为实验动物皮肤，除去皮下脂肪层后，生理盐水清洗干净，滤纸吸干表面水分，-30℃冷藏备用；具体的操作条件为：水浴温度37℃，搅拌速度100rpm，接收池体积6ml，接收液为40％乙醇溶液。

将实施例1-3的透皮贴剂分别粘贴于实验动物皮肤角质层，并固定于接收池上，分别于0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h取出全部接收液，并补充37℃恒温的空白接收液。绘制出药物累积透皮量-时间曲线。

结果如图2所示，表明实施例1-3的透皮贴剂中的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯药物在12h内的累计释放量均在70％以上。

实验例2：

皮肤过敏性试验：

随机挑选30名18-30岁的健康志愿者，分别贴敷实施例1的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂，24h后去除贴剂，观察0、24h、48h、72h的皮肤过敏反应情况。皮肤过敏反应评分标准如表1所示：

表1皮肤过敏反应评分标准

皮肤过敏性试验结果如表2所示：

表2皮肤过敏性性实验结果

试验过程中未发现皮肤过敏反应、皮肤刺激性反应以及皮肤泛白现象，试验结果表明本发明的透皮贴剂有良好的透水透气性能，不具皮肤过敏性。

实验例3：

抗炎药理活性评价：

取体重140-160g的大鼠50只，随机分为5组，每只大鼠腹部脱毛，脱毛面积约2cm²。

5组大鼠分别进行如下处理：

A组(空白对照组)：给予基质3.0g/kg；

B组(阳性对照组)：给予氟比洛芬巴布膏3.0g/kg(氟比洛芬剂量为10mg/kg)；

C组(AF透皮贴剂I组)：给予实施例2的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂6.0g/kg(氟比洛芬对乙酰氨基酚酯剂量为20mg/kg)；

D组(AF透皮贴剂II组)：给予实施例2的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂3.0g/kg(氟比洛芬对乙酰氨基酚酯剂量为10mg/kg)；

E组(AF透皮贴剂III组)：给予实施例2的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂1.5g/kg(氟比洛芬对乙酰氨基酚酯剂量为5mg/kg)。

试验方法为：

首先测量各鼠右后足跖肿周长，然后在各组大鼠脱毛处按组别贴敷相应贴剂，贴敷给药30min后于大鼠右后足跖皮下注射0.1％角叉菜胶0.1ml。各组大鼠在致炎后1h、2h、4h和6h分别测量各鼠右后足跖周长，并以致炎前后差值作为肿胀度。比较各组肿胀度的差异，进行统计分析。结果如表3所示：

表3.氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂对角叉菜胶所致大鼠足趾肿胀的影响

注：与基质对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

从表3中可以看出，AF透皮贴剂对大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用且抑制作用呈现剂量依赖性并具有一定时效关系。AF透皮贴剂II组(相当于氟比洛芬对乙酰氨基酚酯10mg/kg)的抗足肿胀效果明显优于市售的氟比洛芬巴布膏(相当于氟比洛芬10mg/kg)。

应该注意到并理解，在不脱离后附的权利要求所要求的本发明的精神和范围的情况下，能够对上述详细描述的本发明做出各种修改和改进。因此，要求保护的技术方案的范围不受所给出的任何特定示范教导的限制。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的原料配比及制备步骤，但本发明并不局限于上述配比及制备步骤，即不意味着本发明必须依赖上述制备步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (8)

1.一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯外用缓释透皮贴剂，其特征在于，距皮肤依次包括防粘层、以氟比洛芬对乙酰氨基酚酯为活性成分的含药贮库层和背衬层。

2.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述含药贮库层包括质量百分比为1wt％-40wt％的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯；

优选地，所述含药贮库层包括质量百分比为10wt％-30wt％的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯。

3.根据权利要求1或2所述的贴剂，其特征在于，所述含药贮库层包括质量百分比为20wt％-60wt％的压敏胶和质量百分比为10wt％-30wt％的渗透促进剂。

4.根据权利要求3所述的贴剂，其特征在于，所述压敏胶为硅酮压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶、分子量在10000以上的高分子量聚异丁烯压敏胶、分子量在300-3500的低分子量聚异丁烯压敏胶中的任意一种或至少两种以任意比例的组合；优选为分子量在10000以上的高分子量聚异丁烯压敏胶和分子量在300-3500的低分子量聚异丁烯压敏胶以任意比例的组合；

优选地，所述压敏胶在所述含药贮库层中的质量百分比为25wt％-50wt％；进一步优选为30wt％-40wt％。

5.根据权利要求3所述的贴剂，其特征在于，所述渗透促进剂为月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆、月桂氮卓酮、卵磷脂、豆磷脂、二甲基亚砜、丙二醇中的任意一种或至少两种的组合；优选为月桂氮卓酮和卵磷脂以任意比例的组合；

优选地，所述渗透促进剂在所述含药贮库层中的质量百分比为15wt％-25wt％；进一步优选为18wt％-22wt％。

6.根据权利要求1-5之一所述的贴剂，其特征在于，所述含药贮库层还包括质量百分比为0-20wt％的附加剂；

优选地，所述附加剂包括软化剂、骨架控释材料、增粘剂、增塑剂、抗氧剂、填充剂。

7.根据权利要求6所述的贴剂，其特征在于，所述软化剂为液体石蜡和/或润滑油脂；

所述骨架控释材料优选为聚乙烯、多孔聚丙烯、聚苯乙烯、乙烯/醋酸乙烯共聚物中的任意一种或至少两种的组合；

所述增粘剂优选为增粘树脂；

所述增塑剂优选为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、琥珀酸中的任意一种或至少两种的组合；

所述抗氧剂优选为2，6-二叔丁基对甲酚和/或维生素E；

所述填充剂优选为氧化锌和/或二氧化钛。

8.根据权利要求1-7之一所述的贴剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)将压敏胶加入到碳原子数为4-12的脂肪烃溶剂或环烷烃溶剂中进行溶胀，待呈均匀黏稠的半固体流态时作为基质溶液，基质溶液中溶剂的质量百分比为30wt％-70wt％；

(2)将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯与渗透促进剂在20℃-60℃的温度范围内溶解于无水乙醇，制成氟比洛芬对乙酰氨基酚酯浓度为10wt％-50wt％的混合溶液；

(3)将步骤(2)获得的混合溶液加入到步骤(1)获得的基质溶液中，搅拌均匀，超声排除气泡，得含药贮库层；

(4)将步骤(3)获得的含药贮库层涂布于防粘层，20℃-60℃的温度范围内烘干；

(5)含药贮库层的表面覆盖背衬层，即得。

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