CN102949450B - 一种治疗局部肌肉和关节疼痛的马钱子生物碱贴剂与制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种治疗局部肌肉和关节疼痛的贴剂与制备方法,该贴剂由药物贮库、背衬层与防粘层。药物贮库包括马钱子总生物碱除去部分士的宁、压敏胶与透皮吸收促进剂。马钱子对风湿与跌打损伤引起局部肌肉和关节疼痛有显著临床疗效,其主要活性成为马钱子总生物碱,但士的宁毒性大、占生物碱总量比例高,口服易出现中毒症状,即使外用也可能因患者皮肤角质层破损而存在中毒风险。与马钱子总生物碱贴剂相比,本发明贴剂中士的宁体外透皮吸收速率明显下降,小鼠腹部贴敷部位的皮肤和肌肉中士的宁浓度显著降低。与中药传统的黑膏药和橡皮膏基质相比,本发明贴剂选用皮肤刺激性和过敏性均较小的高分子压敏胶基质,粘贴性能更好;本发明贴剂有效成分含量高、经皮吸收量大,贴敷部位的皮肤与肌肉药物浓度高。本发明贴剂生产设备与工艺已成熟,适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种马钱子总生物碱除去部分士的宁与高分子压敏胶制备的贴剂。
背景技术
由风湿或跌打损伤所引起的局部肌肉或关节疼痛是人们生活中常见病、多发病,患者自行贴敷中药膏药治疗是一种经济实用的治疗方法。目前市售中药膏药主要是由中药复方橡皮膏和黑膏药,部分患者因皮肤刺激性与过敏性而不能耐受。中药膏药由于有效成分含量低,不易透过贴敷部位皮肤而达到病患处,临床疗效不能充分发挥。
马钱子为中国药典一部收载品种,具通络止痛、散结消肿之功效,用于风湿顽痹、跌扑损伤等病症,多以丸剂、散剂在口服成方制剂中应用。马钱子主要活性成分是生物碱类成分,包括士的宁与马钱子碱及两者氮氧化物、两者异系列与伪系列。士的宁含量最高,药典规定含12-22mg/g,约占生物碱总量40-50%;其次是马钱子碱,药典规定不少于8mg/g,约占生物碱总量30-40%。马钱子碱具有良好的镇痛、抗炎作用,能抑制血小板的凝聚与抗血栓形成,是马钱子通络止痛主要活性成分;文献报道马钱子碱氮氧化物等生物碱也有良好的镇痛、抗炎作用。士的宁是已知剧毒药物,可竞争性与脊髓士的宁敏感的甘氨酸受体结合,阻断甘氨酸的抑制作用。口服士的宁5-10mg即可出现肌肉痉挛等中毒症状;超过30mg患者可能因肌肉强直痉挛而窒息死亡。药典规定马钱子服用量为0.3-0.6g,士的宁摄入量达3.6-13.2mg,患者服用马钱子时易出现中毒症状。由于马钱子品种、产地、炮制方法等因素影响,士的宁可能含量超过药典规定上限,马钱子口服存在中毒风险,临床有患者过量服用马钱子致死的报道。
目前马钱子外用主要是在九分散、伤湿止痛膏等复方外用膏药中应用,膏药中有效成分含量过低。由于药物透皮吸收是在电化学势梯度驱动下被动扩散透过皮肤,药物透皮吸收速率在药物达到饱和浓度之前随药物浓度升高而增加。马钱子传统复方膏药因有效成分含量少、药物透皮速率低,到达病患处肌肉或关节组织药量太少,难以发挥马钱子应有的临床疗效。专利ZL200910042715.2公开了一种马钱子总生物碱制备的液体外用制剂,该液体制剂使用后药物经皮吸收维持时间短,须反复多次给药才能维持药物经皮吸收;有患者因大面积皮肤暴露于士的宁溶液经皮吸收而中毒的报道,该制剂存在临床安全隐患。专利授权公开号为CN101810597B公开了一种马钱子碱制备的水凝胶贴剂,马钱子所含多种物生物碱均具有镇痛、抗炎等药理活性,有效部位多靶点作用有利于提高疗效并降低毒性;且国内水凝胶贴剂工业化大生产工艺尚有一些技术难题待攻克。专利授权号201010107295.4公开了一种从马钱子总生物碱中去除部分士的宁的方法,纯化后马钱子生物碱毒性明显下降,其镇痛、抗炎等药理活性则明显提高。文献报道将马钱子总生物碱除去部分士的宁、马钱子总生物碱分别制成凝胶剂,当凝胶剂中生物碱总含量相同时前者比后者镇痛、抗炎作用均更强;但凝胶剂每日需反复多次给药,且使用过程中易被衣服等擦除而中止药物经皮吸收。
发明内容
本发明的目的是将马钱子总生物碱除去部分士的宁后制备成一种治疗局部肌肉或关节疼痛的贴剂;本发明的贴剂粘贴性能更好,有效成分含量高、经皮吸收量大,贴敷部位的皮肤与肌肉药物浓度高,但对皮肤刺激性和过敏性影响小;特别适于工业化大生产。
本发明的贴剂包括药物贮库、背衬层与防粘层;所述的药物贮库包括药物、压敏胶与通透促进剂;所述药物为除去部分士的宁马钱子总生物碱,其中马钱子碱/士的宁质量比不低于2;各成分占药物贮库质量百分含量为:药物0.01~5%,通透促进剂用量0.1~20%;压敏胶不超过95%,且药物贮库中各成分质量份相加为100%;所述压敏胶选用聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸酯类压敏胶、硅橡胶类压敏胶中任何一种。
药物贮库中还加入有通透促进剂,所述的通透促进剂为氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、桉叶油或薄荷油。
所述的压敏胶为丙烯酸酯压敏胶。
本发明贴剂药物能经皮吸收在给药部位的皮肤与下层肌肉中蓄积而浓度显著提高;与马钱子总生物碱贴剂比,本发明贴剂士的宁体外经皮吸收速率显著下降,给药部位的皮肤与肌肉中士的宁含量显著降低。
马钱子中士的宁含量通常高于马钱子碱,约为马钱子碱1.5倍;士的宁毒性强烈,无明显镇痛、抗炎作用,马钱子总生物碱除去大部分士的宁可明显降低毒性。本发明药物制备是从马钱子药材提取制备莸得马钱子总生物碱,再除去马钱子总生物中部分士的宁。所述的马钱子总物碱的制备方法可以采用包括已有文献报道采用液体溶剂从马钱子中提取制备的方法。本发明最优选方法:马钱子粗粉,加石灰水碱化,苯提取两次后浓缩,萃浓缩液盐酸萃取,盐酸萃取液碱化后氯仿萃取三次,挥干氯仿即得。马钱子总生物碱除去部分士的宁的方法:马钱子总生物碱加入加入到浓度为0.1~1.0mol/L盐酸溶解并加热至沸腾,趁热过滤,室温冷却静置析出结晶,除去结晶,结晶母液调节pH至碱性,氯仿萃取,挥干氯仿即得。
采用适量0.1-1.0mol/L盐酸溶液加热溶解马钱子总生物碱,冷却结晶后除去析出结晶,结晶母液调节pH至碱性,氯仿萃取,挥干萃取液即得。本发明制备的马钱子生物碱质量控制要求是马钱子碱含量高于士的宁,其中马钱子碱/士的宁>2。
压敏胶是制备本发明贴剂的关键成分,压敏胶性能不仅影响贴剂的粘贴性能,也会对药物的释放与经皮吸收产生重要影响。现有技术中的黑膏药是传统中药贴剂的剂型,黑膏药基质是在超过300℃的高温下油脂氧化、聚合,炼至滴水成珠;再在炼油中加入铅丹生成脂肪酸铅盐,促进油脂进一步氧化、聚合,增稠成膏状。黑膏药制备过程中长时间高温易破坏药物有效成分,生产过程污染环境,基质含大量重金属铅,基质粘贴性欠佳(“太嫩”则易松软,“太老”则粘附小)等缺陷传统黑膏药已逐步被橡皮膏所取代。橡皮膏基质是将生橡胶在汽油中溶胀后加入增黏剂、软化剂及填充剂搅拌制成均匀的胶浆。但增黏剂松香易引起皮肤过敏反应;基质不透气、不透湿,易与皮肤间累积的汗液和微生物产生皮肤刺激反应;揭扯时疼痛等多项缺陷。本发明采用的压敏胶具生物惰性,无皮肤过敏性和刺激性,也不会产生系统毒性的特点。特别是本发明选用的丙烯酸酯类压敏胶不但易于制备、压敏胶性能弹性可调等优势,为本发明贴剂特别优选的压敏胶。
皮肤是人体与外界的优良的屏障,它可阻止药物经皮吸收,为提高药物经皮吸收速率需加入皮肤通透促进剂。本发明贴剂可以用到通透促进剂如下:(1)氮酮(2)薄荷醇、樟脑、薄荷油、桉叶油、柠檬烯、冰片等萜类物质。(3)乙醇、异丙醇、异丁醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯。(4)油酸、月桂酸的甲酯或乙酯、肉豆蔻酸异丙酯。特别优选为氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、桉叶油、薄荷油。
本发明贴剂由药物贮库、背衬层与防粘层构成。药物贮库由药物、压敏胶与通透促进剂按一定的比例组成,如有需要还可加入增塑剂(如酞酸二丁酯、醋酸三乙酯、枸椽酸三乙酯、液体石蜡及各种甘油酯)、增粘剂(如松香的衍生物、环戊二烯、异戊二烯、低分子量聚异丁烯树脂)及软化剂(如润滑油脂、液体石醋、羊毛脂)中的一种或几种。贴剂中药物是马钱子总生物碱除去部分士的宁,干燥的贴剂中药物质量比(以生物碱计)为0.01-5%(w/w),优选范围为0.1-2%(w/w)。本发明贴剂采用高分子聚合物压敏胶为基质,可选用聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸酯类压敏胶、硅橡胶类压敏胶中任何一种,用量5-95%(w/w)。高分子压敏比黑膏药和橡皮膏基质刺激性小、致敏性弱、粘贴性能更好。本制剂中通透促进剂用量为0.1-20%,优选范围为2-12%(w/w)。制备工艺是将药物、压敏胶和通透促进剂充分混合,涂布于防粘材料上,50-80℃干燥,再与背衬材料复合,冲切成一定大小和规格,即为治疗局部肌肉与关节疼痛的贴剂。
虽然马钱子对风湿与跌打损伤引起局部肌肉和关节疼痛有显著临床疗效,其主要活性成为马钱子总生物碱,但士的宁毒性大、占生物碱总量比例高,口服易出现中毒症状,即使外用也可能因患者皮肤角质层破损而存在中毒风险。与马钱子总生物碱贴剂相比,本发明制得的贴剂中士的宁体外透皮吸收速率明显下降,小鼠腹部贴敷部位的皮肤和肌肉中士的宁浓度显著降低。与中药传统的黑膏药和橡皮膏基质相比,本发明贴剂选用皮肤刺激性和过敏性均较小的高分子压敏胶基质,粘贴性能更好;本发明贴剂有效成分含量高、经皮吸收量大,贴敷部位的皮肤与肌肉药物浓度高。本发明贴剂生产设备与工艺已成熟,适于工业化大生产。
本发明的贴剂的最优选的制备方法,为将药物贮库中的药物、丙烯酸酯压敏胶和通透促进剂油酸充分混合,涂布于防粘材料上,50-80℃干燥,再与背衬材料复合,冲切成贴剂;所述的药物和油酸分别占药物贮库1.0%和5.0%;所述的药物为去除部士的宁的马钱子总生物碱,其制备过程为取马钱子粗粉,加石灰水碱化,苯提取两次后浓缩,萃浓缩液盐酸萃取,盐酸萃取液碱化后氯仿萃取三次,挥干氯仿即得马钱子总生物碱;将所得到的马钱子总生物碱加入质量百分比浓度0.1~1.0mol/L盐酸溶解并加热至沸腾,趁热过滤,室温冷却静置析出结晶,除去结晶,结晶母液调节pH至碱性,氯仿萃取,挥干氯仿即得。
本发明贴剂是否能减少士的宁经皮吸收,降低贴敷部位皮肤与肌肉中士的宁浓度及本发明贴剂镇痛效果,发明人进行了实验研究,具体实验方法与结果如下:
1实验方法
1.1药物的制备与含量测定
取马钱子粗粉500克,按本发明内容所述方法制备马钱子总生物碱去除大部分士的宁提取物。酸性染料比色料测定制备物总生物碱的含量,按2010版药典一部马钱子含量测定方法测定制备物中士的宁和马钱子碱的含量,士的宁和马钱子碱占提取物的质量百分比分别为19.1%与48.6%。
1.2制备
将马钱子总生物碱除去部分士的宁与马钱子总生物碱分别溶于有机溶剂制备成适宜浓度溶液,分别取两种溶液适量加入油酸后再与丙烯酸酯压敏胶混合均匀,按前述方法分别制备成含药物含量为1.0%(以生物碱质量计),油酸5%的贴剂。取1克卡波姆撒在99克水表面,溶胀后加入三乙胺搅拌均匀后加入适量马钱子总生物碱除去部分士的宁溶液,制备成含1.0%(以生物碱质量计)马钱子碱总生物碱除去部分去士的宁凝胶剂。
1.3体外透皮吸收
在开水浸泡取前取下被杀死的家猪耳朵,冷水冲洗干净,电推剪剃去毛,植皮刀取约600μm厚猪耳皮,-20℃保存备用。将贴剂贴敷于角质层上,置于扩散池与接收池之间,角质层朝向扩散池,固定好。接受池加满接收液(PH7.4磷酸缓冲液)并排除气泡,使液面与皮肤内层接触。磁力搅拌速度设为300r/min,温度为37℃。透皮开始后第1h、3h、5h、7h、9h、11h、13h、15h取样3ml,取样后立即补充新鲜的接收液。接收液0.45μm微孔滤膜滤过后高效液相色谱法测定其士的宁和马钱子碱的浓度。
1.4小鼠腹部的透皮吸收
小鼠乙醚麻醉后,电推剪剃去腹部毛发,将1cm2贴剂贴敷去毛部位。贴敷6小时揭去贴剂,立即处死小鼠,用乙酸乙酯洗净残余贴剂。仔细分离贴敷部位的皮肤与腹肌,精密称重。加入1mol/L盐酸3ml匀浆,精密移取1ml匀浆液,加入1ml乙腈,混匀,离心,高效液相色谱法测定取上清液中士的宁和马钱子碱的浓度。
1.5高效液相色谱法测定样品浓度
Hypersil BDS C-18柱(4.6mm×250mm,5μm)(大连依特公司);检测波长:260nm;柱温:40℃;进样量:100μL;流速1.0ml/min;流动相为水(含10ml/L甲酸与3ml/L三乙胺)-乙腈(88:12,v/v)。
1.6镇痛作用研究——小鼠热板实验
18-22g昆明种雌性小鼠,将小鼠放进1000ml热烧杯(55.0℃恒温水浴加热)中,秒表开始计时,舔后足中止计时,所测时间即为痛阈值。痛阈值在5-30秒内小鼠纳入试验,痛阈值超过此范围或出现跳跃的小鼠则剔除。随机分为三组,即马钱子总物碱贴剂组、去士的宁马钱子生物碱提取物贴剂组与去士的宁马钱子生物碱提取物凝胶剂组,将小鼠四个足掌背部均贴上0.5cm2贴剂或在小鼠四个足掌背部涂0.5cm2凝胶剂。给药后1小时、12小时与24小时如前法测定各给药小鼠的痛阈值。
2实验结果
在贴剂中药物含量为1%(以生物碱计),与马钱子总生物碱贴剂(A)相比,马钱子总碱除去部分士的宁贴剂(B)中士的宁含量显著下降而马钱子碱与其它生物碱的含量则明显上升。与马钱子总碱贴剂相比,马钱子总碱除去部分士的宁贴剂中士的宁在猪耳朵皮肤的体外透皮速率下降,与0.214±0.058μg/cm2/h,约为前者0.45倍,同时小鼠与肌肉中士的宁均显著下降(见表1);但马钱子总生物碱除去士的宁贴剂组马钱子碱体外透皮速率则明显上升,速率为0.153±0.029μg/cm2/h,约为前者1.9倍,而小鼠皮肤与肌肉中马钱子均明显升高约高1.8倍。
表1贴剂用于小鼠腹部6小时后皮肤、肌肉物浓度(X±S,n=4)
注:*去士贴剂与总碱贴剂比较,P<0.05
凝胶剂组1小时镇痛效果与贴剂组相近,但12、24小时与给药前痛阈值则无明显增加,可能凝胶剂易在小鼠活动过程中被擦除而无法持续经皮吸收产生镇痛效果。去士的宁马钱子生物碱提取物贴剂与其凝胶剂相比,疗效更持久,无需每日多次给药,使用更方便舒适。
表2小鼠给药前与给痛阈值的变化(X±S,n=10)
注:*自身给药后与给药前比较,P<0.05
具体实施方式
以下结合实例进上步阐明本发明的内容,但这些实施例并不限制本发明的保护范围,去士的宁马钱子生物碱提取物(与本发明中的实验研究为同一批次,药物浓度以提取物中生物碱计)。
实施例1:
取0.1mg/ml去士的宁马钱子生物碱提取物溶液1.0ml,加入0.1克氮酮,再加入丙烯酸酯压敏胶至10.0克,充分混匀,均匀涂布在防粘层上,80℃干燥20分钟,用PVC或无纺布等背衬材料复合,冲切成一定大小、规格即得,士的宁和马钱子碱质量占干燥基质质量0.1%。
实施例2:
取5.0mg/ml去士的宁马钱子生物碱提取物溶液1.0ml,加入丙烯酸酯压敏胶至10.0克,充分混匀,均匀涂布在防粘层上,80℃干燥20分钟,用PVC或无纺布等背衬材料复合,冲切成一定大小、规格即得。
实施例3:
取50.0mg/ml去士的宁马钱子生物碱提取物溶液1.0ml,加入丙二醇1.5克,油酸0.5克,再加入丙烯酸酯压敏胶至10.0克,充分混匀,均匀涂布在防粘层上,80℃干燥20分钟,用PVC或无纺布等背衬材料复合,冲切成一定大小、规格即得。
实施例4:
取10.0mg/ml去士的宁马钱子生物碱提取物溶液1.0ml,柠檬烯0.3克,再加入丙烯酸酯压敏胶至10.0克,充分混匀,均匀涂布在防粘层上,80℃干燥20分钟,用PVC或无纺布等背衬材料复合,冲切成一定大小、规格即得。
实施例5:
取10.0mg/ml去士的宁马钱子生物碱提取物溶液1.0ml,肉豆蔻酸异丙酯1.0克,再加入丙烯酸酯压敏胶至10.0克,充分混匀,均匀涂布在防粘层上,80℃干燥20分钟,用PVC或无纺布等背衬材料复合,冲切成一定大小、规格即得。
实施例6:
取25.0mg/ml去士的宁马钱子生物碱提取物溶液1.0ml,桉叶油0.6克,再加入丙烯酸酯压敏胶至10.0克,充分混匀,均匀涂布在防粘层上,80℃干燥20分钟,用PVC或无纺布等背衬材料复合,冲切成一定大小、规格即得。
实施例7:
取2.0mg/ml去士的宁马钱子生物碱提取物溶液1.0ml,冰片0.4克,再加入丙烯酸酯压敏胶至10.0克,充分混匀,均匀涂布在防粘层上,80℃干燥20分钟,用PVC或无纺布等背衬材料复合,冲切成一定大小、规格即得。
Claims (7)
1.一种治疗局部肌肉和关节疼痛的马钱子总生物碱贴剂,其特征在于,由药物贮库、背衬层与防粘层组成;所述的药物贮库包括药物、压敏胶与通透促进剂;所述药物为除去部分士的宁马钱子总生物碱,其中马钱子碱/士的宁质量比不低于2;各成分占药物贮库质量百分含量为:药物0.1–2%,以生物碱质量计;通透促进剂用量2-12%;压敏胶不超过95%;且药物贮库中各成分质量份相加为100%;所述压敏胶选用聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸酯类压敏胶、硅橡胶类压敏胶中任何一种。
2.根据权利要求1所述的贴剂,其特征在于,药物贮库中还加入有通透促进剂,所述的通透促进剂为氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、桉叶油或薄荷油。
3.根据权利要求1所述贴剂,其特征在于,所述的压敏胶为丙烯酸酯压敏胶。
4.根据权利要求1所述的贴剂,其特征在于,所述的除去部分士的宁的马钱子总生物碱由下述方法得到:将马钱子总生物碱加入到浓度为0.1–1.0mol/L盐酸溶解并加热至沸腾,趁热过滤,室温冷却静置析出结晶,除去结晶,结晶母液调节pH至碱性,氯仿萃取,挥干氯仿即得。
5.根据权利要求1所述的贴剂,其特征在于,所述的马钱子总生物碱采用下述方法提取得到:马钱子粗粉,加石灰水碱化,苯提取两次后浓缩,萃浓缩液盐酸萃取,盐酸萃取液碱化后氯仿萃取三次,挥干氯仿即得。
6.根据权利要求1所述的贴剂,其特征在于,所述的药物贮库还加入有增塑剂、增粘剂、抗氧剂中的一种或几种。
7.一种治疗局部肌肉和关节疼痛的马钱子总生物碱贴剂的制备方法,其特征在于,将药物贮库中的药物、丙烯酸酯压敏胶和通透促进剂油酸充分混合,涂布于防粘材料上,50-80℃干燥,再与背衬材料复合,冲切成贴剂;所述的药物和油酸分别占药物贮库1.0%--以生物碱质量计,和5.0%;所述的药物为去除部士的宁的马钱子总生物碱,其制备过程为取马钱子粗粉,加石灰水碱化,苯提取两次后浓缩,萃浓缩液盐酸萃取,盐酸萃取液碱化后氯仿萃取三次,挥干氯仿即得马钱子总生物碱;将所得到的马钱子总生物碱加入到浓度为0.1~1.0mol/L盐酸溶解并加热至沸腾,趁热过滤,室温冷却静置析出结晶,除去结晶,结晶母液调节pH至碱性,氯仿萃取,挥干氯仿即得。
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20140820 Termination date: 20161127 |