CN102784169A - 负载康复新的原位凝胶制剂的制备及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂和药物新技术领域，涉及一种温度敏感的康复新原位凝胶剂及其制备方法。它是以康复新为原料，与高分子材料按比例溶于缓冲溶液或纯化水中制成。利用高分子材料反相凝胶的性质，使康复新原位凝胶剂在室温(20℃)及储存条件下呈自由流动的液体状态，当铺展到创伤处在体温作用下快速形成半固体状态的凝胶.本发明方便患者用药，改善患者顺应性，同时所形成凝胶可有效储存药物，达到缓慢释放药物，从而达到长效作用，提高疗效。康复新原位凝胶内服可用于瘀血阻滞，胃痛出血，胃、十二指肠溃疡的治疗，阴虚肺痨，肺结核的辅助治疗等；外用可用于金疮、外伤、溃疡、瘘管、烧伤、烫伤、褥疮之创面，临床手术的伤口处理及防粘连等。

Description

负载康复新的原位凝胶制剂的制备及应用

技术领域

本发明属于药物制剂和药物新技术领域，涉及一种温度敏感的康复新原位凝胶剂，及其制备方法、用途。它是以康复新为原料，与高分子材料按比例溶于缓冲溶液或纯化水中制成，利用高分子材料反相凝胶的性质，使康复新原位凝胶剂在室温(20℃)及储存条件下呈自由流动的液体状态，当在体温作用下快速形成半固体状态的凝胶。

背景技术

原位凝胶(in situ gel)，即在位凝胶，是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂，而凝胶剂具有良好的组织相容性，在给药部位可以滞留时间长，起到储存药物，防止药物受环境影响等作用。原位凝胶可通过皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种途径给药，是目前新型给药系统的研究热点，尤其适合做各种生物蛋白类药物的给药载体。

康复新是蠊科昆虫美洲大蠊的干燥虫体提取物中分离、精制而成的生物成份，主要为丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等氨基酸和尿嘧啶等生物碱，成份复杂，临床应用广泛，其主要临床作用：通利血脉，养阴生肌。外用作用：用于烧伤、外伤、金疮、烫伤、溃疡、瘘管、褥疮之创面等作用。目前康复新用于临床的剂型主要是液体剂型如口服液。其液体制剂的缺点是容易流失，药效维持时间较短，需多次涂抹，使用不方便，而且容易对伤口感染。

现代科学的发展，推动了中药事业的不断进步，但仍没有摆脱其技术含量低的现状，要实现中药现代化，提高其竞争力，就必须采用现代科学技术，应用新工艺、新设备、新辅料，来研究开发中药新剂型，制备技术含量高、疗效好的新制剂是从根本上改变中药制剂领域的落后面貌，整体上提高中药制药技术的根本途径。

本领域技术人员一直致力改善康复新现有制剂缺点，提高其药物作用时间，以期更好的发挥疗效，但是由于其康复新成份复杂，传统制剂如滴鼻剂、丸剂、凝胶制剂等，技术含量低，效果、优势均不明显，普通凝胶剂涂抹不方便，用量较大，尤其对于大面积损伤患者，无法保证涂抹均匀，因此至今尚无较好解决办法。

发明内容

为解决上述问题，本发明研究一种康复新原位凝胶剂，该剂型为新型给药系统，其储蓄状态为液体制剂，在使用时，可以通过喷射、滴注、涂抹等方式铺展到受伤处，或内服到体内等，在体温条件下，迅速变成半固体的凝胶状，其优点如下：

(1)可通过喷雾、滴注、涂抹等方式给药，而且大部分药物能够有效存储到有效部位，损失较少，(2)给药剂量准确，在给药部位快速形成凝胶，延长药物滞留时间，达到长效作用(3)对于外伤，尤其烧伤、刀伤、战争所引起的界面创伤处，可以快速形成一层透明的凝胶，可以止血、吸收伤口渗出物，将伤口与外界隔离，避免污染伤口，不仅可适用于平时的长期治疗(可几天不需更换)，更适于条件恶劣、交通事故、野外生存等紧急条件下伤员的自救。(4)可多途径给药如皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种途径给药(5)所用高分子材料可生物降解，无需处理，不会像其他贴剂在除掉时，容易使伤口复发。(6)携带方便(做成喷雾剂、液体制剂，不需要带涂抹工具)，患者便于使用。

本发明的目的在于提供一种负载康复新有效成份的新剂型，以达到提高生物利用度，增加靶部位药物浓度的目的，尤其是在创伤处可以有效储存药物，缓慢释放，以期更好的发挥疗效，同时方便患者实用。

为达到上述目的，本发明提供以下技术方案：本发明所述的具有相转变性质的康复新原位凝胶中的主要成份为康复新原料药粉，由蠊科昆虫美洲大蠊的干燥虫体提取物中分离、精制而成的生物成份，主要为丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等氨基酸和尿嘧啶等生物碱，以及温度敏感型高分子材料和其他的药剂学上可接受的辅料，如pH调节剂、渗透压调节剂、凝胶调节剂等中的一种或几种。制剂的组成包括：康复新0.5～20wt％，温度敏感型水凝胶材料3.0～30wt％和其他药剂学上可接受的辅料0.01～30wt％。

本发明所述的温度敏感性康复新原位凝胶剂，在室温条件下为自由流动的溶液，可以在体温条件下快速形成半固体状态的凝胶.其特征在于所述的温度敏感型亲水凝胶材料选自泊洛沙姆407，羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸二段共聚物、聚乙二醇-聚己内酯二嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物、壳聚糖、或壳聚糖与聚乙二醇、聚乙烯醇改性得到的衍生物、乙基羟乙基纤维素(EHEC)中的一种或两种及两种以上的组合，优选泊洛沙姆407、羟丙甲纤维素和聚乙二醇-聚乳酸二段共聚物、聚乙二醇-聚己内酯二嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物；其中，温度敏感性高分子材料的浓度优选12％～25％。

本发明所述的具有相转变性质的康复新原位凝胶剂，其渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和/或氯化钠中的一种或多种。

本发明所述的具有相转变性质的康复新原位凝胶剂，其所属的凝胶调节剂选自泊洛沙姆188，聚乙二醇(分子量400-10000)、聚维酮、亲水性纤维素类聚合物(羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等)中的一种或几种。

本发明所述的具有相转变性质的康复新原位凝胶剂，其所述的pH调节剂为药剂学上可接受的pH调节剂，如氢氧化钠、三乙醇胺、氢氧化钾、盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠等。其中pH值调节为4.0～8.0。

本发明所述的具有相转变性质的康复新原位凝胶剂，其所述的凝胶剂可以内服，也可以外用，其给药方式可以喷雾、滴入、涂抹等多形式给药。

本发明所述的具有相转变性质的康复新原位凝胶剂，其所述的凝胶剂可通过皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种途径给药。

本发明的目的还在于提供了一种制备具有相转变性质的康复新原位凝胶剂的方法，该方法包括如下制备步骤：将温度敏感性材料和其他凝胶材料加入注射用水或缓冲液中，在50～80℃的水域中，搅拌使之充分溶胀，而后在4℃静置，待固体完全溶解后，再将一定浓度的康复新水溶液加入上述液体中，混合均匀，调节pH值，加水至全量。

附图说明

图1为空白原位凝胶呈凝胶和溶液状态的照片

图2为康复新原位凝胶呈凝胶状态和溶液状态的图片

其中，图1中A瓶为空白载体已在32～37℃下成为凝胶图片，B瓶为空白载体在室温20℃下呈溶液状态图片；图2中C瓶为康复新原位凝胶已在32～37℃下成为凝胶图片，D瓶为为康复新原位凝胶在室温20℃下呈溶液状态图片。

具体实施方式

以下实施例是用来说明本发明的，不应被认为是以任何方式对本发明的限制。

实施例1

制备康复新原位凝胶

取处方量的(18wt％)泊洛沙姆407，(2wt％)泊洛沙姆188，加注射用水适量，60℃搅拌加热充分溶胀，而后置4℃环境，待形成澄清透明溶液；再将处方量(5wt％)的康复新干粉和对羟基苯甲酸甲酯0.1wt％溶于注射用水，然后在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液，搅拌均匀，用氢氧化钠或盐酸调pH值至4.0～8.0，分装即得。

实施例2

制备康复新原位凝胶

取处方量的(20wt％)泊洛沙姆407，(2wt％)HPMC，加注射用水适量，60℃搅拌加热充分溶胀，而后置4℃环境，待形成澄清透明溶液；再将处方量(5wt％)的康复新干粉和对羟基苯甲酸甲酯(0.1wt％)溶于注射用水，然后在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液，搅拌均匀，用氢氧化钠或盐酸调pH值至4.0～8.0，分装即得。

实施例3

制备康复新原位凝胶

取处方量的(18wt％)聚乙二醇₄₀₀₀-聚乳酸₁₀₀₀，(2wt％)HPMC，加注射用水适量，60℃搅拌加热充分溶胀，而后置4℃环境，待形成澄清透明溶液；再将处方量(3wt％)的康复新干粉和对羟基苯甲酸甲酯(0.1wt％)溶于注射用水，然后在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液，搅拌均匀，用氢氧化钠或盐酸调pH值至4.0～8.0，分装即得。

实施例4

制备康复新原位凝胶

取处方量的(18wt％)聚乙二醇₄₀₀₀-聚己内酯₂₀₀₀，(2wt％)HPMC，加注射用水适量，60℃搅拌加热充分溶胀，而后置4℃环境，待形成澄清透明溶液；再将处方量(5wt％)的康复新干粉和对羟基苯甲酸甲酯(0.1wt％)溶于注射用水，然后在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液，搅拌均匀，用柠檬酸钠或柠檬酸调pH值至4.0～8.0，分装即得。

实施例5

制备康复新原位凝胶

取处方量的(18wt％)聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL₄₀₀₀-PEG₂₀₀₀-PCL₄₀₀₀)，(2wt％)HPMC，加注射用水适量，60℃搅拌加热充分溶胀，而后置4℃环境，待形成澄清透明溶液；再将处方量(8wt％)的康复新干粉和对羟基苯甲酸甲酯(0.1wt％)溶于注射用水，然后在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液，搅拌均匀，用柠檬酸钠或柠檬酸调pH值至4.0～8.0，分装即得。

实施例6

制备康复新原位凝胶

取处方量的(18wt％)聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA₄₀₀₀-PEG₂₀₀₀-PLA₄₀₀₀)，(2wt％)HPMC，加注射用水适量，60℃搅拌加热充分溶胀，而后置4℃环境，待形成澄清透明溶液；再将处方量(5wt％)的康复新干粉和对羟基苯甲酸甲酯(0.1wt％)溶于注射用水，然后在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液，搅拌均匀，用柠檬酸钠或柠檬酸调pH值至4～8，分装即得。

实施例7

制备康复新原位凝胶

取处方量的(18wt％)聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA₄₀₀₀-PEG₂₀₀₀-PLA₄₀₀₀)，(2wt％)泊洛沙姆188，加注射用水适量，60℃搅拌加热充分溶胀，而后置4℃环境，待形成澄清透明溶液；再将处方量(5wt％)的康复新干粉和对羟基苯甲酸甲酯(0.1wt％)溶于注射用水，然后在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液，搅拌均匀，用柠檬酸钠或柠檬酸调pH值至4.0～8.0，分装即得。

实施例8

制备康复新原位凝胶

取处方量的(9wt％)泊洛沙姆407，(9.0wt％)聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA₄₀₀₀-PEG₂₀₀₀-PLA₄₀₀₀)，(2wt％)泊洛沙姆188，加注射用水适量，60℃搅拌加热充分溶胀，而后置4℃环境，待形成澄清透明溶液；再将处方量(8wt％)的康复新干粉和对羟基苯甲酸甲酯(0.1wt％)溶于注射用水，然后在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液，搅拌均匀，用柠檬酸钠或柠檬酸调pH值至4.0～8.0，分装即得。

实施例9

制备康复新原位凝胶

取处方量的(9wt％)泊洛沙姆407，(9wt％)聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL₄₀₀₀-PEG₂₀₀₀-PCL₄₀₀₀)，(2wt％)泊洛沙姆188，加注射用水适量，60℃搅拌加热充分溶胀，而后置4℃环境，待形成澄清透明溶液；再将处方量(10wt％)的康复新干粉和对羟基苯甲酸甲酯(0.1wt％)溶于注射用水，然后在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液，搅拌均匀，用柠檬酸钠或柠檬酸调pH值至4～8，分装即得。

表1是各实例康复新原位凝胶的相变温度。

Claims (8)

1.负载康复新有效成份的原位凝胶制剂，其特征在于：它是由蠊科昆虫美洲大蠊的干燥虫体提取物分离、精制而成的原料粉，以及温度敏感型高分子材料和其他的药剂学上可接受的辅料，如pH调节剂、渗透压调节剂、凝胶调节剂等中的一种或几种加注射用水或缓冲液制备而成。制剂的组成包括：康复新0.01～20wt％，温度敏感型水凝胶材料3.0～30wt％和其他药剂学上可接受的辅料0.01～30wt％。

2.根据权利要求1所述的康复新原位凝胶制剂，其特征在于：所述的美洲大蠊的干燥虫体提取物中分离、精制而成的原料粉主要成份为丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等氨基酸和尿嘧啶等生物碱等。

3.根据权利要求1所述的康复新原位凝胶制剂，其特征在于：所述的温度敏感型高分子材料为泊洛沙姆407，羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物、聚乙二醇-聚己内酯二嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物、壳聚糖、或壳聚糖与聚乙二醇、聚乙烯醇改性得到的衍生物、乙基羟乙基纤维素(EHEC)中的一种或两种及两种以上的组合物，优选泊洛沙姆407、羟丙甲纤维素和聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物、聚乙二醇-聚己内酯二嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物；其中，温度敏感性高分子材料的浓度为3％～30wt％。

4.根据权利要求1所述的康复新原位凝胶制剂，其特征在于：所述的温度敏感型高分子材料浓度为3％～30wt％，优选12％～25％。

5.根据权利要求1所述的康复新原位凝胶制剂，其特征在于：所述的药剂学上可接受的pH调节剂选择氢氧化钠、三乙醇胺、氢氧化钾、盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠，优选柠檬酸和柠檬酸钠。

6.根据权利要求1所述的康复新原位凝胶制剂，其特征在于：所述的药剂学上可接受渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和/或氯化钠中的一种或多种.

7.根据权利要求1所述的康复新原位凝胶制剂，其特征在于：所述的药剂学上可接受凝胶调节剂选自泊洛沙姆188，聚乙二醇(分子量400-10000)、聚维酮、亲水性纤维素类聚合物(羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等)中的一种或几种，优选泊洛沙姆188和羟丙甲纤维素。

8.按权利要求1所述的负载康复新有效成份的原位凝胶制剂，其特征是所述的原位凝胶制剂还包含防腐剂，其含量为0.005％～0.2％w/w。

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