CN112022797B - 温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法及活性生物胶 - Google Patents

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Abstract

公开了一种温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法及活性生物胶，制备方法包括，生物胶材料与溶剂混合以制备温度敏感型生物胶溶液，等离子体装置对所述温度敏感型生物胶溶液活化处理制成温度敏感型等离子体活性生物胶溶液，温度敏感型等离子体活性生物胶溶液中包括等离子体的活性粒子，调节所述温度敏感型等离子体活性生物胶溶液的温度，使得温度达到相变阈值，温度敏感型等离子体活性生物胶溶液发生胶凝作用固化为凝胶态以生成温度敏感型等离子体活性生物胶。

Description

温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法及活性生物胶
技术领域
本发明涉及医疗材料技术领域，特别涉及一种温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法及活性生物胶。
背景技术
等离子体是物质除固体、液体、气体外的第四态。相关研究表明，在大气压环境下，通过放电产生的大气压冷等离子体中含有种类丰富的活性氮和活性氧粒子，这些活性粒子在促进伤口愈合、诱导癌细胞凋亡等诸多生物医学效应中起到关键作用。近年来，大气压冷等离子体技术已被广泛应用于医疗器械灭菌、慢性伤口愈合、组织消融、肿瘤治疗等生物医学领域。尽管等离子体作为高效产生外源活性粒子的新技术在临床医疗中展现出了巨大的潜力，但由于等离子体活性粒子对人体组织的穿透性很弱，这就导致等离子体难以直接作用于深层病灶。另外，虽然等离子体活性水可以作为活性粒子的一种有效载体实现深层输运，但由于溶液在机体内的流动性，使得等离子体活性水无法长时间作用在同一病灶部位。上述缺点严重限制了等离子体技术在医学领域的应用范围。
在背景技术部分中公开的上述信息仅仅用于增强对本发明背景的理解，因此可能包含不构成在本国中本领域普通技术人员公知的现有技术的信息。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足或缺陷，本发明的目的在于提供一种温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法及活性生物胶。本发明能实现等离子体活性粒子的存储和精准输运，同时还能实现活性粒子在同一病灶部位的长期缓释治疗，解决了等离子体直接作用深度有限和等离子体活性水流动性的难题，有效拓展等离子体的医学应用范围。由于等离子体活性生物胶中含有多种活性粒子，在等离子体活性生物胶涂覆于机体表面或被注射进入机体之后，这些活性粒子可以随着生物胶降解和扩散作用逐步缓释出来并作用于周围的病灶组织，若生物胶同时为药物载体，则活性粒子与药物分子可在病灶部位发挥协同作用。
本发明的目的是通过以下技术方案予以实现。
本发明的一方面，一种温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法包括，
生物胶材料与溶剂混合以制备温度敏感型生物胶溶液，
等离子体装置对所述温度敏感型生物胶溶液活化处理制成温度敏感型等离子体活性生物胶溶液，温度敏感型等离子体活性生物胶溶液中包括大气压冷等离子体活性粒子，
调节所述温度敏感型等离子体活性生物胶溶液的温度，使得温度达到相变阈值，温度敏感型等离子体活性生物胶溶液发生胶凝作用固化为凝胶态以生成温度敏感型等离子体活性生物胶。
所述的方法中，所述生物胶材料具有生物相容性以及温敏性。
所述的方法中，所述生物胶材料包括预定分子量的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸高分子材料。
所述的方法中，所述生物胶材料可在生物体内降解。
所述的方法中，所述溶剂包括等离子体活性水、医用纯化水、医用缓冲溶液或医用生理盐水，生物胶材料与溶液混合之前，冷水浴或冰浴处理所述溶剂以降低溶剂的温度，然后磁力搅拌器混合所述生物胶材料与溶剂以制备温度敏感型生物胶溶液。
所述的方法中，等离子体装置经由介质阻挡放电、电晕放电、滑动电弧放电或射流放电对所述温度敏感型生物胶溶液活化处理以在其中生成大气压冷等离子体活性粒子。
所述的方法中，所述等离子体装置为基于大气压冷等离子体放电的等离子体处理装置。
所述的方法中，温度达到相变阈值之前，所述温度敏感型等离子体活性生物胶溶液中添加多肽、蛋白质、细胞因子或小分子药物。
所述的方法中，相变阈值为略低于人体体温值。
根据本发明另一方面，一种活性生物胶由所述的方法制成。
本发明中所使用的预定分子量大小的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸高分子生物胶，当其低于人体温度时为溶液状态，达到人体温度附近为凝胶状态。通过采用大气压冷等离子体对温敏生物胶溶液进行活化处理，制备出温度敏感型等离子体活性生物胶溶液，使得该活性生物胶中即富含等离子体活性粒子又具有良好的生物相容性；同时，较等离子体活性水而言，该生物胶中的活性粒子可以固定于和持续作用同一病灶部位，有效拓宽了等离子体的医学应用范围，避免了等离子体活性水在机体内流动的缺点。另外，等离子体活性生物胶可同时作为一种药物缓释载体，在具有良好生物相容性的基础上，随着活性粒子扩散及生物胶缓慢降解，实现病灶局部持续处理、提升局部活性粒子浓度、延长治疗时间的效果，在临床应用过程中满足多种治疗需求。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够使得本发明的技术手段更加清楚明白，达到本领域技术人员可依照说明书的内容予以实施的程度，并且为了能够让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，下面以本发明的具体实施方式进行举例说明。
附图说明
通过阅读下文优选的具体实施方式中的详细描述，本发明各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。说明书附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。显而易见地，下面描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。而且在整个附图中，用相同的附图标记表示相同的部件。
在附图中：
图1是根据本发明一个实施例的温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法的示意图；
图2根据本发明一个实施例的制备的活性生物胶结合外科手术用于癌症临床治疗示意图；
图3是根据本发明一个实施例的活性生物胶抑制术后裸鼠皮下肿瘤复发率示意图。
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的解释。
具体实施方式
下面将参照附图1至图3更详细地描述本发明的具体实施例。虽然附图中显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
为便于对本发明实施例的理解，下面将结合附图以几个具体实施例为例做进一步的解释说明，且各个附图并不构成对本发明实施例的限定。
如图1所示，一种温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法包括，
生物胶材料与溶剂混合以制备温度敏感型生物胶溶液，
等离子体装置对所述温度敏感型生物胶溶液活化处理制成温度敏感型等离子体活性生物胶溶液，温度敏感型等离子体活性生物胶溶液中包括大气压冷等离子体活性粒子，
调节所述温度敏感型等离子体活性生物胶溶液的温度，使得温度达到相变阈值，温度敏感型等离子体活性生物胶溶液发生胶凝作用固化为凝胶态以生成温度敏感型等离子体活性生物胶。
所述的方法的优选实施方式中，所述生物胶材料具有生物相容性以及温敏性。
所述的方法的优选实施方式中，所述生物胶材料包括聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸高分子材料。
所述的方法的优选实施方式中，所述生物胶材料可在生物体内降解。
所述的方法的优选实施方式中，所述溶剂包括等离子体活性水、医用纯化水、医用缓冲溶液或医用生理盐水，生物胶材料与溶液混合之前，冷水浴或冰浴处理所述溶剂以降低溶剂的温度，然后磁力搅拌器混合所述生物胶材料与溶剂以制备温度敏感型生物胶溶液。
所述的方法的优选实施方式中，等离子体装置经由介质阻挡放电、电晕放电、滑动电弧放电或射流放电对所述温度敏感型生物胶溶液活化处理以在其中生成大气压冷等离子体活性粒子。
所述的方法的优选实施方式中，所述等离子体装置为基于大气压冷等离子体放电的等离子体处理装置。
所述的方法的优选实施方式中，温度达到相变阈值之前，所述温度敏感型等离子体活性生物胶溶液中添加多肽、蛋白质、细胞因子或小分子药物。
所述的方法的优选实施方式中，相变阈值为略低于人体体温值。
本发明实现对人体深层病灶的持续性精准治疗，进一步优化了相关疾病的治疗方案。
为了进一步理解本发明，在一个实施例中，温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法包括温敏生物胶溶液的制备、等离子体活化处理步骤、温度敏感型等离子体活性生物胶由溶液固化为凝胶态；其中，
温敏生物胶溶液由生物胶材料与溶剂混合制备而成；
等离子体活化处理步骤由等离子体装置对生物胶溶液进行活化处理，产生温度敏感型等离子体活性生物胶溶液；
温度敏感型等离子体活性生物胶由溶液固化为凝胶态，为温度敏感型等离子体活性生物胶溶液在溶液温度达到相变阈值时，发生胶凝作用，固化为凝胶态。
优选的，将放置在容器内的溶剂与加入的生物胶材料充分混合，再被等离子体装置活化处理。
优选的，所述的等离子体装置为基于大气压冷等离子体放电的等离子体处理装置。
优选的，所述温度敏感型等离子体活性生物胶由溶液固化为凝胶态，为溶液温度达相变阈值时生物胶的自发胶凝作用，此作用可发生在被加热至相变阈值温度的盛有生物胶溶液的容器内，也可发生在生物胶溶液直接涂覆在人体表面或注射至人体内之时，此时生物胶迅速在体表或体内固化为可被生物降解的凝胶。
优选的，所述的生物胶材料选择生物相容性能较好、可在生物体内降解且对温度敏感的高分子材料，如聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸等。
优选的，在温度偏离所述相变阈值时，生物胶溶液保持液态不会自发固化为凝胶态，在此状态下可向该生物胶溶液中添加诸如多肽、蛋白质、细胞因子、小分子药物等，也可直接将其注射进入人体；在生物胶溶液温度达到相变阈值时，生物胶溶液会固化为凝胶态，生物胶内的活性粒子或药物等在扩散作用和生物胶降解的推动下，从生物胶内部平稳释放，从而达到长效缓释的治疗效果。
优选的，所述的相变阈值，为生物胶溶液固化为凝胶状的临界温度值，该相变阈值应接近、且略低于人体正常体温值，如36℃，以确保生物胶溶液在人体内能够实现相变固化，本发明中所使用的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸高分子生物胶溶液，其相变温度阈值即为36℃左右。
优选的，采用所述制备方法制备出的温度敏感型等离子体活性生物胶用于医疗领域。
本发明综合了等离子体活性水溶液和温敏生物胶的优点，所制得的等离子体活性生物胶既富含等离子体活性粒子，又具备良好的生物相容性，同时可作为一种药物载体，在病灶部位持续缓释等离子体活性粒子，实现深层病灶的持续精准治疗。通过本发明，突破了等离子体直接作用深度有限和等离子体活性水流动性的难题，拓展了等离子体与高分子生物胶在医学领域的适用范围。
在一个实施例中，温度敏感型生物胶溶液由放置在容器内溶剂与加入的生物胶材料充分混合而成。
在一个实施例中，所述溶剂包括医用纯化水、医用缓冲溶液、医用生理盐水等。
在一个实施例中，制备温度敏感型生物胶溶液时，可选用磁力搅拌器混合等离子体活性水与加入容器的生物胶材料。
在一个实施例中，避免生物胶溶液温度过高，在制备生物胶溶液前用冷水浴或冰浴处理待加入的溶剂，降低溶剂的温度。
在一个实施例中，温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法的优选实施例中，所述的等离子体活化处理步骤，由等离子体装置对温度敏感型生物胶溶液进行处理，产生等离子体的放电方式为大气压冷等离子体放电，包括介质阻挡放电、电晕放电、滑动电弧放电、射流放电等；
在一个实施例中，所述温度敏感型等离子体活性生物胶由溶液固化为凝胶态，为溶液温度到达相变阈值时凝胶的自发胶凝作用，此胶凝作用可发生在被水浴加热至相变阈值温度的盛有凝胶溶液的容器内，也可发生在生物胶溶液直接涂覆在体表或注射至体内之时，此时生物胶溶液迅速在体表或体内固化为可被生物降解的凝胶。
一种活性生物胶由所述的方法制成。
优选实施例中，所述的生物胶材料选择生物相容性能较好、可在生物体内降解且对温度敏感的高分子材料，如聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸等。
在一个实施例中，在温度偏离所述相变阈值时，生物胶溶液保持液态不会自发固化为凝胶态，在此状态下可向该生物胶溶液中添加诸如多肽、蛋白质、细胞因子、小分子药物等，也可将其直接注射进入人体；在生物胶溶液温度达到相变阈值时，生物胶溶液会固化为凝胶态，生物胶内的活性粒子或药物等在扩散作用和生物胶降解的推动下，从生物胶内部平稳释放，从而达到长效缓释的治疗效果。
在一个实施例中，温度敏感型等离子体活性生物胶需要被涂覆在人体体表时，所述的相变阈值略高于人体正常体表温值，需要保证在体表温度环境下凝胶溶液能够迅速发生胶凝作用，固化为凝胶态。
如图2所示，根据本发明一个实施例，使用等离子体活性生物胶结合外科手术用于癌症临床治疗。手术切除患者肿瘤病灶后，填充温度敏感型等离子体活性生物胶至原肿瘤生长处，缝合并包扎伤口，以实现在组织愈合阶段对术后残留癌细胞的持续性杀灭治疗。
如图3所示，根据本发明一个实施例，使用温度敏感型等离子体活性生物胶对术后裸鼠皮下肿瘤进行处理，两周以内填充等离子体活性生物胶裸鼠组的肿瘤复发率显著低于对照组、手术组及手术+生物胶填充组，展现了温度敏感型等离子体活性生物胶抑制肿瘤生长的能力较强，具备潜在的医学应用价值。
本方法采用大气压冷等离子体放电技术制备富含多种活性粒子的温度敏感型等离子体活性生物胶。研究表明，等离子体产生的活性粒子可有效杀灭致病细菌、促进伤口愈合、诱导癌细胞凋亡等；温敏生物胶具有良好的生物相容性且对施加部位人体组织无刺激，其具有的温度敏感特性方便在人体温度环境下发生胶凝作用，是一种良好的药物缓释载体与植入性生物医用材料。本方法制备的温度敏感型等离子体活性生物胶，可作为医用涂覆或填充材料，涂覆机体表面或注射进入机体后发挥生物医学效应，有望在抗感染、抗癌等领域实现应用。
能够理解，采用所述制备方法制备出的温度敏感型等离子体活性生物胶，其用于医疗领域。
尽管以上结合附图对本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。

Claims (8)

1.一种温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法，其特征在于：所述方法包括，
生物胶材料与溶剂混合以制备温度敏感型生物胶溶液，制备温度敏感型生物胶溶液时，磁力搅拌器混合等离子体活性水与加入容器的生物胶材料，
等离子体装置对所述温度敏感型生物胶溶液活化处理生成温度敏感型等离子体活性生物胶溶液，温度敏感型等离子体活性生物胶溶液中包括大气压冷等离子体活性粒子，
调节所述温度敏感型等离子体活性生物胶溶液的温度，使得温度达到相变阈值，温度敏感型等离子体活性生物胶溶液发生胶凝作用固化为凝胶态以生成温度敏感型等离子体活性生物胶，温度达到相变阈值之前，所述温度敏感型等离子体活性生物胶溶液中添加多肽、蛋白质、细胞因子或小分子药物，所述生物胶材料包括预定分子量的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸高分子材料。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述生物胶材料具有生物相容性以及温敏性。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述生物胶材料可在生物体内降解。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂包括等离子体活性水、医用纯化水、医用缓冲溶液或医用生理盐水，生物胶材料与溶液混合之前，冷水浴或冰浴处理所述溶剂以降低溶剂的温度，然后磁力搅拌器混合所述生物胶材料与溶剂以制备温度敏感型生物胶溶液。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：等离子体装置经由介质阻挡放电、电晕放电、滑动电弧放电或射流放电对所述温度敏感型生物胶溶液活化处理以在其中生成大气压冷等离子体活性粒子。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述等离子体装置为基于大气压冷等离子体放电的等离子体处理装置。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：相变阈值为略低于人体体温值。
8.一种活性生物胶，其特征在于：其由如权利要求1-7中任一项所述的方法制成。
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