CN102247421B - 一种治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂中药贴剂及其制备方法，该贴剂是将白术药材粉碎成粗粉，采用CO₂超临界萃取提取后，将所得萃取物加入基质制备药物得到贴剂。本发明贴剂性质稳定，对胃肠功能紊乱具有显著改善作用，同时，本发明药物药理效果明显优于传统应用的白术挥发油成分和白术水提取成分组合，优于白术挥发油成分和白术乙醇提取成分组合，优于单一组分提取物，药物透皮吸收率高、透气性好，能持续释药，无皮肤过敏及污染衣物的现象，具有长效、使用方便的优点。

Description

一种治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂及其制备方法。

背景技术

胃肠功能紊乱是一种临床常见的功能性肠道疾病，约占胃肠道疾病的30％，尤以中青年人为多见。胃肠功能紊乱在成人中的患病率为10％～22％，女性略多见。其主要临床表现为腹痛、腹泻、便秘等消化系统症状。其病因是胃肠道功能紊乱。随着人们生活节奏的加快，该病患病率呈上升的趋势。由于现代医学对于其病理学以及发病机制仍未明确，临床尚缺乏理想的治疗药物。中医学认为此病系肝气郁结，脾失健运所致。肝主疏泄，喜条达，脾胃素虚，复因心情不遂，忧思恼怒，精神紧张，以致肝气郁结，气机不畅，失其条达，横逆乘脾，而致运化传导失常，呈现腹痛泄泻等症。中药治疗该病通常采用口服药剂，但肝脏首过效应和消化道吸收程度往往影响药物疗效。还需在开展中药现代药理、生物活性研究基础上，筛选和组方，开发疗法好、便于患者服用的新剂型。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂。具体是采用二氧化碳超临界方法萃取白术中有效成分，并将该萃取物制备外用贴剂。

本发明的另一目的是提供上述治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂的制备方法。

本发明的目的是通过以下方案实现的：

一种治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂，其特征在于该贴剂是通过以下步骤制备得到的：

a)白术药材粉碎成粗粉；

b)白术粗粉进行二氧化碳超临界萃取，萃取压力为20～30MPa，萃取温度为35～38℃，萃取时间为60～90min，收集白术萃取物；

c)将白术萃取物，加入白术萃取物1～10倍重量的基质，充分混合均匀成膏状，每10克膏体相当于生药1～10g；所述的基质为粘着剂、保湿剂、填充剂和透皮吸收促进剂，其配比为1～5∶1～2.5∶1～8∶0.1～2；

d)将膏体涂敷于背衬上，膏体表面覆盖一层保护膜，制备中药外用贴剂。

所述的治疗胃肠功能紊乱的的中药贴剂中，所用的粘着剂为海藻酸钠、西黄耆胶、玉米淀粉、明胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素或其钠盐、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇或聚丙烯酸钠；保湿剂为甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇或丙三醇中的一种或多种，优选为甘油或聚乙二醇；填充剂为微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、二氧化肽或氧化锌中的一种或多种，优选为高岭土或氧化锌；透皮吸收促进剂为萜类、二甲基亚砜、氮酮、薄荷油、冰片或桉叶油中的一种或多种，优选为薄荷油、冰片或桉叶油；所述的背衬为无纺布或聚乙烯。

上述治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

a)将白术药材粉碎成粗粉；

b)白术粗粉进行二氧化碳超临界萃取，萃取压力为20～30MPa，萃取温度为35～38℃，萃取时间为60～90min；收集白术萃取物；

c)在白术萃取物中加入白术萃取物1～10倍重量的基质，充分混合均匀成膏状，制备得到每10克膏体相当于生药1～10g；所述的基质为粘着剂、保湿剂、填充剂和透皮吸收促进剂，其配比为1～5∶1～2.5∶1～8∶0.1～2；

d)将膏体涂敷于背衬上，膏体表面覆盖一层保护膜，制备中药外用贴剂；

特别是步骤“b)”中，白术粗粉进行二氧化碳超临界萃取，萃取压力为28MPa，萃取温度为38℃，萃取时间为80min；制备得到的白术萃取物药效更为显著。

该方法中所用基质优选为粘着剂、保湿剂、填充剂和透皮吸收促进剂，其重量配比为1～3∶2～2.5∶1～3∶0.1～1。

本发明采用最优的条件，接近室温及CO₂气体存在条件下进行萃取，有效地防止了热敏性物质的氧化和逸散；能完整保留生物活性，而且能把高沸点，低挥发度、易热解的物质在其沸点温度以下萃取出来。由于全过程不用有机溶剂，因此萃取物无残留溶媒，防止对人体的毒害和对环境的污染。萃取流体可循环使用，真正实现生产过程绿色化。本发明萃取物去除了粗提物大量杂质或无关成分，给药量小，更易被病人接受，不仅可以制备外用新型给药剂型，简化了制剂工艺，而且使得质量更容易控制。

本发明贴剂中药物性质稳定，具有用药方便、透皮吸收快和持续释药等特点。临床疗效显著提高。

另外，本发明产品对皮肤粘着性好，能较好地适应患部的活动，对皮肤无刺激性；从皮肤剥下时，干净利落无残留，无痛感；在温度、湿度变化的贮藏条件下，软硬度适宜，不变质，稳定性高。与口服剂型相比，不仅无肝肠首过作用，不受胃肠道降解影响，而且生物利用度高，使用方便；与软膏相比，给药剂量准确，吸收面积固定，与黑膏药、橡皮膏相比，无皮肤过敏及污染衣物的现象。

根据胃肠功能紊乱的临床症状，对本发明药物进行了药效学研究。结果表明本发明对肠运动具有调节作用；对氯化钡引起的肠平滑肌振幅增加有明显的对抗作用；对脾虚型小鼠有复健效果，可增强机体免疫等。说明本发明药物对胃肠功能紊乱或肠易激综合症具有显著改善作用。同时研究证明：本发明药物药理效果明显优于传统应用的白术挥发油成分+白术水提取成分组合、白术挥发油成分+白术乙醇提取成分组合，优于单一组分提取物，均有显著性统计学意义(P＜0.01)。

以下通过药效学实验进一步阐述本发明。

样品组制备方法

组1、本发明萃取物：取白术药材粉碎成粗粉；白术粗粉进行二氧化碳超临界萃取，萃取压力为28MPa，萃取温度为38℃，萃取时间为80min；收集白术萃取物。加入白术萃取物5倍重量聚乙烯醇、甘油、氧化锌和薄荷油(重量比为2∶2∶3∶0.5)，混合均匀，制备成药物膏体(每10克膏体相当于生药5.0g)，涂布于无纺布上，盖保护膜，剪切成片。

组2、挥发油成分+水提取成分：将白术原料粉碎成粗粉，采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油。药渣水煎煮3次，每次1小时，合并煎液浓缩得到含生药1g/ml的水提取成分。将挥发油与水提取成分充分混合，加入提取物5倍重量聚乙烯醇、甘油、氧化锌和薄荷油(重量比为2∶2∶3∶0.5)，混合均匀，制备成药物膏体(每10克膏体相当于生药5.0g)，涂布于无纺布上，盖保护膜，剪切成片。

组3、挥发油+醇提取成分：将白术原料粉碎成粗粉，采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油。药渣用95％乙醇回流提取3次，每次1小时，浓缩得到含生药1g/ml的醇提取成分。将挥发油与醇提取成分充分混合，加入提取物5倍重量聚乙烯醇、甘油、氧化锌和薄荷油(重量比为2∶2∶3∶0.5)，混合均匀，制备成药物膏体(每10克膏体相当于生药5.0g)，涂布于无纺布上，盖保护膜，剪切成片。

组4、取白术原料粉碎成粗粉；白术粗粉进行二氧化碳超临界萃取，萃取压力为28MPa，萃取温度为38℃，萃取时间为80min；收集白术萃取物，备用。

组5、将白术药材粉碎成粗粉，采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油。药渣水煎煮3次，每次1小时，合并煎液浓缩得到含生药1g/ml的水提取成分。将挥发油与水提取成分充分混合，备用。

组6、将白术原料粉碎成粗粉，采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油。药渣用95％乙醇回流提取3次，每次1小时，浓缩得到含生药1g/ml的醇提取成分。将挥发油与醇提取成分充分混合，备用。

实验一、对肠运动的调节

1动物及分组：昆明种小鼠，体重18～22g，随机分组，每组10只饲养。

2实验方法：(1)正常对照组：灌胃等容量蒸馏水；(2)模型组：每日灌胃等容量蒸馏水，贴空白贴剂；(3)阳性组：匹维溴铵50mg/kg，贴空白贴剂；(4)样品组：组1、组2、组3分别采用相应组制备的贴剂，按相当于2.0g生药/kg的剂量皮肤给药。实验前仔细剃净动物腹部皮肤的毛，使贴剂与皮肤完全贴合，四周用胶布粘紧，动物试验期间未出现皮肤刺激性，停止给药后未出现红斑、水肿，局部皮肤充血，但24小时内消失。组4、组5、组6灌胃给药，2.0g生药/kg。各组给药72小时后，除正常对照组外，新斯的明负荷各组小鼠均皮下注射新斯的明1mg/kg；阿托品负荷各组小鼠均皮下注射阿托品5mg/kg。10min后，所有小鼠均灌胃5％的伊文氏蓝溶液0.1ml/10g，15min后处死，迅速剖腹取出胃肠段，记录伊文氏蓝前沿至幽门的距离，计算其占小肠全长的百分比。将各给药组之间进行组间t检验。

3.实验结果显示：与模型组比较，本发明组合物组能明显抑制新斯的明负荷引起的小鼠小肠功能亢进(P＜0.05)，改善阿托品引起的小鼠小肠功能受抑状态(P＜0.05)，提示其对肠功能有双向调节作用。并且本发明药物组(样品1)量组显著优于与其它组样品(样品2、样品3、样品4、样品5、样品6)相应剂量组(P＜0.05)，结果见表1。

表1  对新斯的明负荷/阿托品负荷小鼠小肠推进的影响，n＝12

与对照组比较：△P＜0.05。与模型组比较：^**P＜0.05。与样品1组比较：

实验二、对大黄致脾虚小鼠的影响

1动物及分组：雄性昆明种小鼠，体重18～22g，随机分组，每组10只饲养。

2给药及实验方法：除正常对照组外，其余各组均灌胃给予200％的大黄水煎液，0.25ml/10g，连续10d，复制小鼠脾虚模型。自给大黄水煎液第5天起，(1)正常对照组：灌胃等容量蒸馏水；(2)模型组：每日灌胃等容量蒸馏水，贴空白贴剂；(3)阳性组：人参健脾丸2.0g/kg，贴空白贴剂；(4)样品组：分别采用相应组制备的贴剂，按相当于2.0g生药/kg的剂量皮肤给药。实验前仔细剃净动物腹部皮肤的毛，使贴剂与皮肤完全贴合，四周用胶布粘紧。。动物试验期间未出现皮肤刺激性，停止给药后未出现红斑、水肿，局部皮肤充血，但24小时内消失。结果见表2。组4、组5、组6灌胃给药，2.0g生药/kg。各组给药72小时后，进行脾指数分析和冷冻实验

小鼠给予大黄提取物后，在冷冻条件下其死亡率与给予本发明药物小鼠死亡率有明显的区别(P＜0.05)，本发明药物可明显减少小鼠的死亡数，升高小鼠的脾指数(P＜0.05)，说明本发明药物对大黄造成的脾虚有一定的复健作用。并且本发明药物组(样品1)显著优于与其它样品组(样品2、样品3、样品4、样品5、样品6)相应剂量组(P＜0.05)。

表2  本发明药物对大黄致脾虚小鼠的影响

与对照组比较：^△P＜0.05。与模型组比较：^*P＜0.05。与样品1组比较：

实验三、对氯化钡所致兔肠痉挛性收缩的影响

1、动物及分组实验用中国白兔，体重(1900±0.4)g；随机分组。

2、样品组制备

组7、本发明萃取物：取白术药材粉碎成粗粉；白术粗粉进行二氧化碳超临界萃取，萃取压力为28MPa，萃取温度为38℃，萃取时间为80min；收集白术萃取物。组8、挥发油成分+水提取成分：将白术原料粉碎成粗粉，采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油。药渣水煎煮3次，每次1小时，合并煎液浓缩得到含生药1g/ml的水提取成分。组9、挥发油+醇提取成分：将白术原料粉碎成粗粉，采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油。药渣用95％乙醇回流提取3次，每次1小时，浓缩得到含生药1g/ml的醇提取成分。

3、动物给药及指标测定实验前禁食24小时后，猛击枕部致昏迅速剖腹取十二指肠，采用Magnus实验装置，将2cm长的肠段置于恒温平滑肌槽内，用38℃的Tyrode(台氏液)10ml灌流，缓慢通氧(95％O₂和5％CO₂的混合气体)。用BL-410生物信号记录系统，平衡30分钟，待活动稳定后，描记兔离体肠平滑肌活动的曲线，5分钟作为给药前对照组，然后观察药物对其作用20分钟后曲线变化。观察各组对收缩幅度、频率、张力变化的影响。先在10ml的灌流液中加氯化钡0.7mg观察兔离体肠平滑肌收缩幅度、频率、张力的变化，5分钟后在此基础上滴加各样品1.2mg(相当于2.0g生药/kg的剂量)，观察各样品对收缩幅度、频率、张力变化的影响。实验结果见表3

表3  本发明药物对氯化钡所致兔肠痉挛性收缩的影响

n＝6

与对照组比较：^△P＜0.05。与模型组比较：^*P＜0.05。与样品1组比较：

实验结果数据表明：本发明药物对氯化钡引起的肠平滑肌振幅增加有明显的对抗作用。并且本发明药物组(样品7)显著优于与其它样品组(样品8、样品9)相应剂量组(P＜0.05)。

具体实施方式

实施例1

a)白术药材粉碎成粗粉；

b)白术粗粉装入萃取罐内，二氧化碳超临界萃取。设定萃取压力28MPa，萃取温度38℃，萃取80min；从分离器收集白术萃取物。

c)取白术萃取物，加入白术萃取物5倍重量的基质，即聚乙烯醇、甘油、氧化锌和薄荷油(重量比为2∶2∶3∶0.5)，充分混合均匀成膏状，每10克膏体相当于生药5.0g。

d)将膏体涂敷于无纺布上，膏体表面覆盖一层保护膜，得到中药外用贴剂。

实施例2

a)白术药材粉碎成粗粉；

b)白术粗粉装入萃取罐内，二氧化碳超临界萃取。设定萃取压力25MPa，萃取温度35℃，萃取90min；从分离器收集白术萃取物。

c)取白术萃取物，加入白术萃取物2倍重量的基质，即明胶、羧甲基纤维素、甘油、高岭土和二甲基亚砜(重量比为1∶1∶2∶1∶1)，混合均匀，制备成药物膏体，每10克膏体相当于生药10.0g；

d)将膏体涂敷于聚乙烯薄膜上，膏体表面覆盖保护膜，剪切成片，质检，成品包装。得到中药外用贴剂。

实施例3.

a)白术药材粉碎成粗粉；

b)白术粗粉装入萃取罐内，二氧化碳超临界萃取。设定萃取压力20MPa，萃取温度37℃，萃取60min；从分离器收集白术萃取物。

c)取白术萃取物，加入白术萃取物10倍重量的基质，即聚丙烯酸钠、甘油、微粉硅胶和薄荷油，重量比为3∶2.5∶8∶2。制备得到的药物膏体，每10克膏体相当于生药1.0g。

d)将膏体涂敷于聚乙烯薄膜上，膏体表面覆盖保护膜，剪切成片，质检，成品包装。得到中药外用贴剂。

实施例4.与实施例1方法相同，但加入白术萃取物8倍重量的基质，基质为羧甲基纤维素钠、丙二醇、碳酸钙和冰片，其重量比为1∶1∶1∶0.1。制备得到的药物膏体，每10克膏体相当于生药2.0g。

实施例5.与实施例1方法相同，但加入白术萃取物7倍重量的基质，基质为聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、氧化锌和桉叶油，其重量比为3∶1.5∶4∶1.5。制备得到的药物膏体，每10克膏体相当于生药3.0g。

实施例6.与实施例1方法相同，但加入白术萃取物3倍重量的基质，基质为海藻酸钠、聚乙二醇、皂土和氮酮，其重量比为5∶1∶3∶0.2。制备得到的药物膏体，每10克膏体相当于生药8.0g。

Claims (7)

1.一种治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂，其特征在于该贴剂是通过以下步骤制备得到的：

a)将白术药材粉碎成粗粉；

b)白术粗粉进行二氧化碳超临界萃取，萃取压力为20～30MPa，萃取温度为35～38℃，萃取时间为60～90min；收集白术萃取物；

c)在白术萃取物中加入白术萃取物1～10倍重量的基质，充分混合均匀成膏状，制备得到每10克膏体相当于1～10g生药；所述的基质为粘着剂、保湿剂、填充剂和透皮吸收促进剂，其配比为1～5∶1～2.5∶1～8∶0.1～2；

d)将膏体涂敷于背衬上，膏体表面覆盖一层保护膜，制备中药外用贴剂。

2.根据权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂，其特征在于所述的粘着剂为海藻酸钠、西黄耆胶、玉米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其钠盐、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；保湿剂为甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇或丙三醇中的一种或多种；填充剂为微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、二氧化肽或氧化锌中的一种或多种；透皮吸收促进剂为萜类、二甲基亚砜、氮酮、薄荷油、冰片或桉叶油中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂，其特征在于所述的粘着剂为羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇或聚丙烯酸钠；保湿剂为甘油或聚乙二醇；填充剂为高岭土或氧化锌；透皮吸收促进剂为薄荷油、冰片或桉叶油。

4.根据权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的贴剂，其特征在于所述的背衬为无纺布或聚乙烯。

5.权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

a)将白术药材粉碎成粗粉；

b)白术粗粉进行二氧化碳超临界萃取，萃取压力为20～30MPa，萃取温度为35～38℃，萃取时间为60～90min；收集白术萃取物；

c)在白术萃取物中加入白术萃取物1～10倍重量的基质，充分混合均匀成膏状，制备得到每10克膏体相当于1～10g生药；所述的基质为粘着剂、保湿剂、填充剂和透皮吸收促进剂，其配比为1～5∶1～2.5∶1～8∶0.1～2；

d)将膏体涂敷于背衬上，膏体表面覆盖一层保护膜，制备中药外用贴剂。

6.根据权利要求5所述的治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂的制备方法，其特征在于该方法步骤“b)”中二氧化碳超临界萃取采用的萃取压力为28MPa，萃取温度为38℃，萃取时间为80min。

7.根据权利要求5所述的治疗胃肠功能紊乱的中药贴剂的制备方法，其特征在于该方法中所用基质为粘着剂、保湿剂、填充剂和透皮吸收促进剂，其重量配比为1～3∶2～2.5∶1～3∶0.1～1。