JPS62120386A - プテリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、 Ｒは水素またはメチルを表わす。

のプテリジンのアミノ化による式 式中、 Ｒは上記の意味を有する のプテリジンの製造方法に関するものでめる。

式中のＲが水素原子を表わす式（１）の生成物はアミノ
グチリンＣＮ−Ｃｄ−（Ｎ−Ｃ＜２．ａ−ジ酸中のＲが
メチル基を表わす一般式（１）の生成物はメトトレキセ
ー）　（ｍｅｔｈｏｔｒｓｘａｔｅ、Ｎ−［ｌ４−（Ｎ
−（（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル〕
Ｎ−メチルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ　−（＋）−グル
タミン酸）でおり、これは白血病の処置において葉酸の
拮抗剤として用いられる抗有糸分裂剤である。

式中のＲが水素原子を表わす式（Ｕ）の生成物ｉｉ葉酸
である。

式中のＲがメチルを表わす式（ＩＤの生成物はメトグチ
リン（ｍｅｔｈｏｐｔａｒｉｎ、Ｎ−（４−（Ｎ−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−６−プテリジ二ル）メチル
Ｊ−Ｎ−メチルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ　−（＋）−
グルタミン酸である。

セーガーら（Ｄｏ　　Ｒ，Ｓａ＠ｇｅｒ　　ａｔ　　ｃ
ｏｉｌ）により記述された方法（アメリカ化学会誌（Ｊ
。

２．４，５．６−チトラアミノビリジン〜Ｎ−メチル−
ｐ−アミノベンゾイルグルタミンはナトリウムおよびジ
プロモフロビオンアルデヒドを単一操作で反応させるこ
とＫより製造される。しかし、葉酸をメトトレキセート
に転化させる公知の方法はない。

シアノホウ水素化ナトリウムの存在下、ｐＩ（約６．４
で、ホルムアルデヒドを用いてｉｍ−ｚ＝メチル化する
ことによりメトグチリンを製造することは、テンプル（
Ｃａｒｏｌｌ　　Ｔｅｍｐｌ＠　Ｊｒ、）およびモンゴ
メリー（Ｊｓ　　Ａ、　　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ）によ
り医化学雑Ｍ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２５，１６
１（１９８２）に記載された方法によシ公知であるが、
メトプテリンのアミン化は記載されていない。

１個または２個以上の水酸基によジ置換されている異部
環化合物をシリル化し、続いてアンモニア凍たは第１級
もしくは第２級アミンをルイス酸またはｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下に作用させることにより望素含有異節
環化合物のアミノ誘Ｊ一体を製造することも公知（フラ
ンス特許第４１６４２７２号および第２．３５１５０５
号よりンである。任意にトリメチルクロロシラン、ヘキ
サメチルシクロトリシラザンまたはオクタメチルシクロ
テトラシラザンの存在下にヘキサメチルシラザンをシリ
ル化剤として使用することができる。

アンモニアをアミン化剤として用いるときには３０乃至
６０気圧の圧力下で行なうことか心髄でめり、反応温度
は１８０℃に達する。

カルボン酸をルイス酸；たとえば塩化アルミニウムまた
は塩化亜鉛の存在下に、環式または直鎖のシラザンとと
もに加熱してニトリルｅｌｌＪ造することも、米国特許
第へ８８４，９５７号よ）公知の事項である。

葉酸およびメトプテリンをシラザンで処理して、分子の
他の部分に影響を与えることなく、水酸基をアミン基に
置換することによりアミン化し得ることが見出だされ、
これは驚くべく、予期し得ないことであシ、ここから本
発明の主題が形成される。本件方法は、それぞれ、アミ
ノグチリンまたはメトトレキセートを、アンモニアを使
用する会費なしに、また高圧下で操作する必要なしに、
高収率で与える。

本発明記載の方法は、一般に、葉酸またはメトプテリン
をシラザンたとえばヘキサメチルジシラザンとともに加
熱することによシ行なわれる。

本件反応は塩基性有機溶媒中で、または、酸性触媒が存
在するならば、塩基性溶媒中で、もしくはアセトニトリ
ル中で行なわれる。

ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンまたはキノリンが
一般に塩基性有機溶媒として用いられる。

ピリジンを用いるのが特に有利である。

本件方法を本質的に亀である触媒の存在下に行なうとき
には、触媒として無機もしくは有機の敵、たとえば塩酸
、硫酸、ギ酸もしくμｐ−トルエンスルホン飯、マたは
、酸と弱塩基とよ＃）得られる奉賀的には飯である塩、
たとえば１機もしくは無数のアンモニウム塩たとえば塩
化アンモニウム、硫翫アンモニウムもしくはギ酸アンモ
ニウム、塩酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホ７敗ピ
リジニウムまたはトリフルオロ酢９Ｎ−メチルアニリニ
ウムを用いるのが特に有利である。ルイス酸、たとえば
塩化亜鉛をル触媒として用いることも可能である。

この棟の触媒が存在するときには、本件反応は塩基性Ｍ
機浴媒、たとえばピリジンまたはアセトニトリルの存在
によ邊有利な影響を受ける。

アセトニ）　ｌ）ル中のｐ−）ルエンスルホン酸ピリジ
ニウムが極めて特別な両値を有する。

シラサ／は一般忙、使用する葉酸またはイトプテリンの
１モルあたり２乃至１０モルの割合で用いる。

本件方法をＰｉミルエンスルホンの存在下に実施すると
きには、使用する葉酸またはメトブチリ／１モルあたシ
α０１乃至α２モルの触媒か一般に用いられる。

反応温度は一般に６０乃至１８０℃であり、この温度で
１５７″７至２５時間加熱したのちに反応が完了する。

アミノプテリンまたはメトトレキセートは通常の抽出技
術により反応混合物から分離されるが、金属塩たとえば
ナトリウム塩の形で単離するのが有利である。

メトトレキセートは若干の未置換メトプテリンを含有し
ていてもよく、アミン化反応の条件下、適当な有機溶１
謀たとえばアセトニトリルまたはピリジン中で、ｐ−）
ルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下にヘキサメチル
ジシラザンで処理することにより精製し得る。

この方法は、メトトレキセートをメトプテリンで汚染す
るいかなる製造工程から得たメトトレキセードの精製に
も適用し得る。

葉酸から出発して本件方法を実施するときには、得られ
るアミノグチリンはテンプル（ＣａｒｏｌｌＴｅｍｐｌ
ｅ　　Ｊｒ、）およびモンゴメリー（Ｊ、Ａ。

Ｍｏｎｇｏｍｅｒｙ）　　によシ医化学雑誌（Ｊ、Ｍａ
ｄ。

Ｃｈｓｍ、）、　主１．１６１（１９８２）に記載され
た葉酸からのメトプテリンの製造条件下の操作によシ、
メトトレキセートに転化し得る。

以下の実施例は本発明を説明するものである。

実施例　１ メトプテリン水和物（３６０１ｎＩｉ：α７５ミリモル
）、無水ピリジン（１６ｃｃ＞、ｐ−トルエンスルホン
酸−水和物（２１１り；α１１ミリモル）およびヘキサ
メチルジシラザン（１ｃｃ：４．７４ミリモル）を１０
ＣＣのハステロイ製オートクレーブに導入する。内容物
を１００℃で２１．５時間、攪拌しながら加熱する。２
０℃に冷却したのち、このピリジン溶液を乾燥状態にま
で濃縮する。得られる残留物を水（１０ｃｃ）にと９．
１規定塩酸を添加してｐ　Ｈ２Ｓの酸性にする。生成す
る黄色沈殿を濾過によシ分離し、水洗し、エタノール（
５ｃｃ）で洗浄する。減圧（α２ｗＨｆ）下、２０℃で
１５時間乾燥すると、粗メトトレキセート（５４０η）
が得られる。

高性能液体クロマトグラフィーによる分析は、転化が１
００％であり、収率か５１．４％であることを示す。

上記によシ得られた生成物（２５０■）を蒸留水（５ｃ
ｃ）ｉｃとり。１規定水酸化ナトリウムを添加してｐＨ
を９に調節する。小量の不溶性物質を濾過によシ分離す
る。Ｐ液にアセトン（３２ｃｃ）を攪拌しながら添加す
る。黄色沈殿が生成する。

これを濾過によ９分離し、アセトンで洗浄する。

減圧（α５　ｗＨｆ　）下、２０℃で２４時間乾燥する
と黄色固体（１４０〜）が得られる。高性能液体クロマ
トグラフィーにより、メトトレキセートのナトリウム塩
８１．８％を含有することが見出だされる。純度は８８
％である。

得られる生成物の構造は赤外スペクトル、紫外スペクト
ルおよびプロトン核磁気共鳴スペクトルによシ確認され
る。

実施例　２ メトプテリン水和物（３６０ＩＩｙ；α７５ミＩ７　％
ル〕、無水ピリジン（５，６ｃｃ）およびヘキサメチル
ジシラザン（１ｃｃ　；　４．７５ミリモル）を１０ｃ
ｃのオートクレーブに導入する。内容物を１ｃｃ℃で２
１時間６０分（５ｆｔ件する。

約２０℃の温度に冷却したのち、この反応混合物を乾燥
状態にまで濃縮する。得られる残留物Ｊを水（１０ｃｃ
）にとり、ついで、ｆＮ塩酸を添加してｐＨＨ３Ｏ酸性
にする。生成する黄色沈殿を濾過により分離し、水洗し
５、ついでエタノール（３ＣＣ）テ洗浄する。減圧（１
，ＨＦ：α１５ｋｐａ）下、２０℃で乾燥すると、メト
トレキセート（３００Ｍりが得られる。

高性能液体クロマトグラフィーによる分析は、メトプテ
リンの転化率が８８％であシ、反応収率が４８％である
ことを示す。

実施例　３ 葉酸二水和物（２４０〜？　０．５０　ミＩＪモル）、
無水ピリジン（５Ｌ、４８ＣＣ）、ヘキサメチルジシラ
ザン（１１６５ｃｃ：Ａ１０ミリモル）およびｐ−トル
エンスルホン酸−水和物（１７ｍ９ＨＣＬＯ８３ミリモ
ル）を１０ｃｃのオートクレーブに導入する。

内容物を１００℃で１７時間撹拌する。２０℃に冷却し
たのち、この反応混合物を乾燥状態にまで濃縮する。得
られる残留物を水（１０ｃｃ）にとり、ついで、１Ｎ水
酸化ナトリウムを添加してｐＨ＝９のアルカリ性にする
。小麓の不溶性物質を濾過により分離する。アセトン（
８０ｃｃ）を添加すると黄色の固体が沈殿する。これを
ｖｊ過により分離し、アセトン（５ｃｃ）で洗浄する。

減圧（３ｍｍＨｐ；ｌ１４ｋｐａ）下、２０℃で１５時
間乾燥すると、アミノグチリンのナトリウム塩（２４０
ｔｒｑ　：純度７９％）が得られる。葉酸の転化率は９
９．４チ、収率は７Ｆ３．５％である。

得られた生成物の構造は賀址スペクトルおよび核磁気共
鳴スペクトルによシ確認される。

実施例　４ 葉酸二水和物（３６０η：［１７５ミリモル）、無水ピ
リジン（Ａ６ｃｃ）およびヘキサメチルジシラずン（１
ｃｃ　：　４．７４ミリモル）を１０ｃｃのオートクレ
ーブに導入する。内容物を１００℃で４８時間攪拌する
。２０℃に冷却したのち、この反応混合物を乾燥状態に
まで濃縮する。得られる残留物を水（１０ｃｃ）にとり
、ついで、１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨ＝９の
アルカリ性にする。

ついで、塩化カルシウム塩水塩（１７０１１りおよびア
セトン（６０ｃｃ）を添加する。

生成する沈殿を一過により分離し、アセトン（５ＣＣ）
で洗浄し、ついで、減圧（５ｗｘＨｆ：（ｌＬａｋｐａ
）下、２０℃で１５時間乾燥させる。

こ＼でアミノプテリンのカルシウム塩（４４０η；純度
５五３％）が得られる。葉酸の転化率は６１．３％、収
率は４１．３　％である。

実施例　５ アミノプテリンのカルシウム塩（４００ＴＩＩｆ：ｃＬ
８４ミリモル）を蒸留水（２０ｃｃ）に懸濁させる。１
Ｎ塩酸を添加してｐＨを６４に調節するっホルムアルデ
ヒドの６７％水溶液（（１，５４ｃｃ：４２０ミリ七ル
）およびシアノホウ水素化ナトリウム（８０〜：　１．
２７ミリモル）を添加する。

１Ｎ塩酸を添加して２０℃で４時間、ｐＩｉを＆４に保
つ。２０℃で２２時間放ｉｉｔ　Ｌ／たのち、１Ｎ水酸
化ナトリウムを添加してｐＨを９に調節する。

不溶性物質を濾過により分離する。Ｐ液に塩化カルシウ
ム塩水７！（１９ｏＩｌｌｖ：　１２６ミリモル）を、
ついでアセトン（１００ｃｃ）を添加する。生成した沈
殿を一過により分離し、アセトン（５ｃｃ）で洗浄し、
ライで、減圧（３五ｍＨｆ：α４ｋＰａ）下、２０℃で
１５時間乾燥する。

こ＼で、メトトレキセートのカルシウム塩（４６０岬；
純度３４．８％）が得られる。

実施例　６ アセトニトリル（９０ｃｃ）、純度９＆８％のメトｆｆ
’）ン（９ｆ　）　、／＃ラドルエンスルホン酸−水和
物（α７７　ｆ　）、ビリジｙ（ａ５２ＣＣ）およびヘ
キサメチルジシラザン（２６，４ｃｃ　）ｉ２５０ＣＣ
のオートクレーブに順次に導入する。オートクレーブを
密閉して１００℃に１８時間加熱する。

圧は２バールである。約２０℃の温度に冷却したのち、
この反応混合物をＴの体積（約４０ｃｃ）に旋龜する。

蒸留水（７８ｃｃ）を添加する。黄色の沈殿が生成する
。減圧（６０ｍＨ？　：　８　ｋＰ　ａ　）下の共漣蒸
貿によシ、溶媒の−９（６０ＣＣ）を除去する。ｐ）ｌ
は４．８である。蒸留水（１３０ｃｃ）を添加し、つい
で１Ｎ塩酸数滴を添加してｐＨを４に調節する。この黄
色の懸濁液を２０℃で１時間伎押する。沈殿を濾過によ
り分離し、蒸留水（２ｘ１００ｃｃ）で洗浄する。

この沈殿を蒸留水（９０ｃｃ）にとり、１Ｎ水酸化ナト
リウム（３３ＣＣ）を添加してｐＨを９に調節する。得
られる溶液にアセトン（３８４ｃｃ）を添加する。小量
の沈殿が生成する。これを濾過により分離する。戸液に
アセトン（５７６ｃｃ）ｆ添加する。メトトレキセート
のナトリウム塩が沈殿する。約２０℃の温度に１時間放
置したのち、沈殿を一過により分離する。この沈殿をア
セトン（５Ｘ１５ｃｃ）で洗浄する。

沈殿を減圧（α１　ｘＨｆ　；α１ｘｋｐａ）下、２０
℃で１５時間乾燥する。

下記の特性を有するメトトレキセートのニナトリウム塩
（ａ１０？）が得られる。

純度（高性能液体りａマドグラフィー）：ｆ３９．１％ 水分含有量ニア、８チ メトプテリンの転化率は９９．８％、収率は７５．７％
である。

メトトレキセートのナトリウム塩（ａｌｏｆ）を蒸留水
（４７ｃｃ）に溶解させる。この清液を７５℃に加熱し
、ついで、エタノール（２４９ｃｃ）を徐々に、安定し
た濁度が得られるまで添加する。

熱時濾過したのち、Ｆ液を約１時間かけて、約２０℃の
偏度に放冷し、ついで融解氷浴中で２時間６０分冷却す
る。黄色沈殿を一過によシ分離する。

沈殿を蒸留水（６０ｃｃ）に溶解させ、ついで１Ｎ塩酸
を添加してｐＨ４に調節する。沈殿を濾過により分離し
、ついで、蒸留水（２０ｃｃ）で洗浄する。減圧（α１
　ｗＨｆ　：α０１３ｋＰａ）下、２０℃で６２時間乾
燥すると、水分含量＆４％、酸形の純度？５％のメトト
レキセート（＆５７　ｙ）が得られる。収率ｉ１１．９
５チである。

実−例　７ 無水ピリジン（３，６ＣＣ）、酸の形のメトトレキセー
ト（３６０ＩＩｖ、高性能液体クロブトグラフィー分析
により、面積比として、メトトレキセート５７、６　％
およびメトグチリン２α２チを含有することが示された
）、・ンラトルエ／スルホン酸（２２ｊｌｖ）およびヘ
キサメチルジシラザン（１ｃｃ）を順次にオートクレー
ブに導入する、内容物を１００℃に１６時間加熱する。

冷却後、内容物を蒸発乾固する。残＆を蒸留水（約１０
ｃｃ）に入れ、水酸化ナトリウムでｐＨを９に調節する
。塩化カルシウム塩水塩（１７０〜）を添加する。アセ
トン（６０ＣＣ）を添加して沈殿を生成させ、これを−
過により分離し、排液し、アセトンで洗浄する。

減圧（Ａｍ）Ｉｆ：α４ｋＰａ）下、２０℃で１５時間
乾燥したのちにメトトレキセートのカルシウム塩（４４
０キ、高性能液体クロマトグラフィー分析により、面積
比として、メトトレキセート７ａ６％およびメトグチリ
ンα４％を含有することが示された）が得られる。

実施例　８ 無水アセトニトリル（１６ｃｃ）、塩酸塩の形のメトト
レキセー）（３６＋）ｖ、４性能液体クロマトグラフィ
ー分析により、面積比として、メトトレキセー）１３９
．７％＞よびメトグチリン２．９％を含有することが示
された）、パラトルエンスルホン酸（２５■）、ピリジ
ン（１０ｃｃ）およびヘキサメチルジシラザン（α７４
ｃｃ）を順次にオートクレーブに導入する。内容物を１
００℃に７時間加熱する。冷却後、反応混合物の高性能
液体クロマトグラフィーによる分析はメトトレキセート
８７、２　％の存在とメトプテリンの不存在を示す（面
積比）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒは水素またはメチルを表す のプテリジンを有機溶媒中、６０乃至１８０℃の温度で
   シラザンと反応させることよりなり、上記溶媒が塩基性
   有機溶媒であるか、または、本質的に酸である触媒が存
   在する場合には塩基性有機溶媒またはアセトニトリルで
   あることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒは上記の意味を有する のプテリジン誘導体の製造方法。 ２、使用するシラザンがヘキサメチルジシラザンである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、式IIのプテリジン誘導体１モルあたり２乃至１０モ
   ルのシラザンを使用することを特徴とする特許請求の範
   囲第１または第２項記載の方法。 ４、使用する塩基性有機溶媒が、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
   メチルアニリンまたはキノリンであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１乃至第３項のいずれかに記載の方法
   。 ５、式 I の生成物を金属塩として単離することを特徴
   とする特許請求の範囲第１乃至第４項のいずれかに記載
   の方法。 ６、反応を本質的に酸である触媒の存在下に塩基性有機
   溶媒中で、またはアセトニトリル中で行なうことを特徴
   とする特許請求の範囲第１乃至第５項のいずれかに記載
   の方法。 ７、触媒が有機または無機の酸、有機または無機のアン
   モニウム塩またはルイス酸であることを特徴とする特許
   請求の範囲第６項記載の方法。 ８、触媒が塩化アンモニウム、硫酸アンモニウムもしく
   はギ酸アンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
   ウムもしくは塩酸ピリジニウムまたはトリフルオロ酢酸
   Ｎ−メチルアニリニウムであることを特徴とする特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 ９、酸性触媒がｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムで
   あり、溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 １０、アミノプテリンを、シアノホウ水素化ナトリウム
   の存在下に、ホルムアルデヒドによりメチル化すること
   を特徴とするメトトレキセートの製造方法。 １１、不純なメトトレキセートに、ピリジン中で、ｐ−
   トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下に、６０乃至
   １８０℃の温度でシラザンを作用させ、精製されたメト
   トレキセートを単離することを特徴とするメトプテリン
   を含有するメトトレキセートの精製方法。