FI87768C - Foerfarande foer framstaellning av 1,6-di(n3-cyan-n1-guanidino)hexan - Google Patents

Description

1 87768

Menetelmä 1, ö-diii^-syaani-l^-guanidinojheksaanin valmistamiseksi

Keksintö koskee parannettua menetelmää l,6-di(N3-5 syaani-^-guanidinoJheksaanin valmistamiseksi alkalidi- syanamidista ja heksametyleenidiammoniumsuolasta. Menetelmä on myös teollisuusmittakaavassa helposti suoritettavissa ja sille ovat kuvaavia lyhentyneet reaktioajat ja parantuneet tilavuus-aika-saannot, edelleen saadaan hyvin 10 puhdas tuote saannon ollessa hyvä.

1.6- di (I^-syaani-r^-guanidiini )heksaani, usein hek-sametyleeni-bis-syanoguanidiiniksi tai heksametyleenibis-disyandiamidiksi nimitetty, on arvokas välituote bisbigua-nidien ja polybiguanidien valmistamiseksi, joita käytetään 15 desinfektioaineina tai tuholaisten torjunta-aineina (katso esimerkiksi GB-patenttijulkaisu 705 838, EP 125091; EP 125092; EP 125093; EP 126567; EP 127062).

Eräs 1, ö-dii^-syaani-^-guanidinoJheksaanin tärkeimmistä johdannaisista on 1,6-di(h^-p-kloorifenyyli-N1-20 diguanidino)heksaani, yleisesti klooriheksidiinlksi nimitetty. Klooriheksidiini on voimakkaasti vaikuttava anti- bakteerinen ja antiseptinen aine grampositiivisia Ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan.

1.6- di(^-syaani-^-guanidino )heksaanin valmistami- 25 seksi on kuvattu erilaisia menetelmiä: F.L. Rose ja G. Swain (J. Chem. Soc. (1956), 4422-4425) saattoivat reagoimaan keskenään natriumdisyanamidia ja heksametyleenidi-amiinidihydrokloridia stökiometrisessa suhteessa n-butano-lissa refluksoiden 8 tuntia seuraavan reaktioyhtälön mu-30 kaisesti: 2 Na N(CN)2 + H2N-(CH2)6-NH2.2 HC1----------> NC-NH-C-NH-(CH_),-NH-C-NH-CN + 2 NaCl

Il 2 6 ||

35 NH NH

(!) 2 87768 Jäähdytettäessä kiteytyvä halutun 1,6-di(N3-syaani-l^-guanidinojheksaanin (I) raakatuote suodatetaan pois yhdessä liukenemattomana olevan muodostuneen keittosuolan kanssa ja sen jälkeen pestään vedellä ja sitten kuivataan.

5 (I):n saannon sanotaan olevan 70-80 %. (I):n puhtaudesta ei kerrota mitään, kuitenkin on vedestä jo uudelleen kiteytetylle tuotteelle annettu sulamispiste (202-203 °C) edelleen selvästi puhtaan tuotteen sulamispisteen (209-210 °C) alapuolella. Tämän dokumentin tietojen mukaan ovat 10 patentinhakijan tekemät kokeet antaneet (I):n pitoisuuksia, jotka ovat noin 90 %. Tämän tunnetun menetelmän haittana ei ole kuitenkaan vain tuotteen alhainen puhtaus, joka ilmenee vähentyneenä saantona reaktiossa klooriheksi-diiniksi, vaan myös vaatimaton saanto. Edelleen aiheutuu 15 laitekustannuksista ja pitkästä reaktioajasta alhainen tilavuus-aika-saanto.

US-patenttijulkaisussa 4 537 746:ssa kuvataan esimerkki 1, ö-dii^-syaani-^-guanidinoJheksaanin (I) valmistamiseksi Rosen et ai. menetelmän mukaan, jonka yhteydessä 20 edellä arvioitua dokumenttia arvostellaan konkreettisesti.

Raakatuote (I), jonka sulamispiste on 200-203 °C, on tällöin uudelleenkiteytettävä hyvin suuresta määrästä metanoli-vesi-seosta, jotta saadaan jatkoreaktioon desinfektioaineiksi vaadittava tuotelaatu. Patentinhakija on 25 toiminut tämän esimerkin mukaisesti, mutta saanut annetun 94-prosenttisen saannon sijasta kuitenkin vain 45 %:n saannon (63 % raakatuotetta); edelleen oli tuotteen puhtaus uudelleenkiteytyksen jälkeen vain 93,3 %. US-patentti julkaisun 4 537 746 esimerkki ei anna tietoja käytetyn 30 natriumdlsyanamidln laadusta - 1 mooli vastaa 89 g, käytettiin kuitenkin 103 g.

J. Burns (J. Labelled Comp. Radlopharm. 19, (1982), 1239-1250) esittää menetelmän (I):n valmistamiseksi, jolloin jo edellä mainitussa menetelmässä käytetyt aineet 35 saatetaan reagoimaan keskenään, natriumdlsyanamidia käyte- 3 87768 tään vähäisenä ylimääränä ja liuottimena käytetään mole-kyyliseulalla kuivattua isopropanolia. Tämä menetelmä vaatii 16-tuntisen reaktioajan ja antaa (I):tä saannon ollessa 57 %.

5 DE-hakemusjulkaisun 29 32 951 mukaan on l,6-di(N3- syaani-N1-guanidino)heksaania mahdollista valmistaa myös käyttäen heksametyleenidiamiinin reaktiota N-syaani-O (tai S)-alkyyli-iso (tai isotio)-virtsa-aineen kanssa. Virtsa-alnelähtöainekomponenttien valmistus tapahtuu N-10 syanolminohillihapon O- tai S-estereiden reaktiolla ammoniakin tai ammoniumkarbonaatin kanssa; reaktio heksametyleenidiamiinin kanssa tapahtuu paineen alaisena ja vaatii hyvin pitkän reaktioajan» Saatu tuote on puhdistettava jälkeenpäin vedellä ja alkoholilla. Tämän ja vastaavien 15 menetelmien (vrt. HU-patenttijulkaisut 17484 ja 15453) haittoja ovat työskentely paineen alaisena, hyvin pitkät reaktioajat, merkaptaanlen muodostuminen isotiovirtsa-aineiden käytön yhteydessä, kalliiden lähtöaineiden käyttö ja puhdistuskustannukset halutun lopputuotteen (I) saanti -20 seksi.

Keksinnön tehtävä on parannetun menetelmän aikaansaaminen 1,6-di( N3 - syaani-l^-guanidinojheksaanin valmistamiseksi aikaiidisyanamidista ja heksametyleenidiammo-niumsuolasta, kuten heksametyleenldiamiinidihydroklori-25 dista. Menetelmän tulisi olla suoritettavissa yksinkertai sesti, luotettavasti ja hyvin taloudellisesti teollisuus-mittakaavassa. Edelleen menetelmän tulisi antaa tuote suurin saannoin ja niin puhtaana, että sitä voidaan käyttää jatkoreaktioon, esimerkiksi kloorlheksidiiniksi, ilman 30 uudelleenkiteytystä tai muuta hankalaa puhdistusta.

Yllättäen ja päinvastoin kuin tunnetuissa menetel missä, joissa reaktio suoritetaan vedettömässä alkoholissa, havaittiin nyt, että reaktio nopeutuu, kun läsnä on rajoitettu määrä vettä ja katalyyttinen määrä emästä , ja 35 saadaan hyvä saanto, kun pH-arvo reaktion alussa on 4 87768 8-10. Odottamatonta oli edelleen havainto, että lisäämällä vettä vielä lämpimään reaktioseokseen voidaan saada helposti suodatettavissa oleva reaktiotuote puhtauden ollessa parempi, kuin mitä oli mahdollista tunnettujen mene-5 telmien mukaisesti työlästä uudelleenkiteytystä käyttäen.

Keksinnön tehtävä ratkaistaan siis menetelmällä 1, ö-dii^-syaani-^-guanidinoJheksaanin valmistamiseksi käyttäen alkalldisyanamidin reaktiota heksametyleenidiam-moniumsuolan kanssa alkoholipitoisessa liuoksessa tai sus-10 pensiossa lämmittäen vähintään 80 °C:seen, jäähdyttäen reaktioseos päättyneen reaktion jälkeen, erottaen kiteytynyt ja vedellä käsittelemällä lähes suolattomaksi tehty reaktiotuote ja kuivaten se, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että reaktio suoritetaan siten, että läsnä on 15 0,1 - 20 paino-% vettä laskettuna reaktioseoksessa olevas ta liuottimesta vesi mukaanluettuna, ja katalyyttinen määrä emästä, jolloin emästä lisätään sellainen määrä, että reaktio-osapuolet stökiometrisessa suhteessa sisältävän reaktioseoksen pH-arvo - mitattuna lasielektrodilla 20 noin 25 °C:ssa - on reaktion alussa 8 - 10, päättyneen reaktion jälkeen reaktioseokseen lisätään vettä 80 °C:n yläpuolella ja kiteytynyt reaktiotuote erotetaan suolapitoisesta nestefaasista.

Patenttivaatimukset 2-10 kohdistuvat keksinnön 25 mukaisen menetelmän edullisiin suoritusmuotoihin.

Reaktioseokseen reaktion alussa sisältyvät suolat alkalidisyanamidi ja heksametyleenidiammoniumsuola sekä muodostuva natriumsuola ovat alkoholipitoisessa liuoksessa pääasiassa suspendoituneessa muodossa. Oletetaan, että 30 keksinnön mukainen veden läsnäolo aiheuttaa sen, että suolat liukenevat tietyssä määrin ja/tai muuttuvat hyvin hienoksi suspensioksi, mitä kautta reaktio halutuksi tuotteeksi helpottuu. Toisaalta keksinnön mukaisesti saanto ei alene, vaan on jopa hyvin suuri - yleensä 85-95 % teoreet-35 tlsesta, mikä oli yllättävää, koska vesi voi hydrolysoida 5 87768 käytetyn aikaiidisyanaraidin. Vesi liuottimena ei täten voida saada 1,6-di(N3-syaani-N1-guanidino)heksaania esim. natriumdisyanamidin reaktiolla heksametyleenidiamiinidi-hydrokloridin kanssa. Samasta syystä on myös keksinnön 5 mukaisessa menetelmässä käytetty veden määrä rajoitettu, ja on 0,1 - 20 painoprosenttia laskettuna reaktioseoksessa läsnäolevasta liuottlmesta vesi mukaan luettuna. Hydrolyy-sivaara lisääntyy veden määrän lisääntyessä reaktioseoksessa ja lämpötilan kohotessa, mistä syystä lämpötiloissa 10 noin/yli 100 °C 0,5 - 5 painoprosentin vesipitoisuus laskettuna samoin kuin edellä on edullinen. Liian vähäinen vesipitoisuus johtaa kuitenkin reaktion hidastumiseen ja, ilmeisesti pidemmän reaktioajan vuoksi, saannon pienenemiseen.

15 Edullisessa suoritusmuodossa tapahtuu reaktioseok- sen valmistus siten, että vesipitoinen, mahdollisesti ve-si-alkoholipitoinen heksametyleenidiamiinin liuos yhdistetään vesipitoisen suolahapon kanssa, jolloin muodostuu heksametyleenldiamlinldlhydrokloridi; vesipitoinen liuos, 20 jonka pH-arvo on välillä 5-6, yhdistetään sitten alkoholin (ellei tätä jo ole läsnä), alkalisyanamidin ja katalysaattorin kanssa. Vesipitoinen heksametyleenidiamilni-dlhydrokloridiliuos voidaan lisätä suoraan alkalidisyan-amidin alkoholipitoiseen suspensioon, jolloin suspension 25 lämpötila voi olla alueella, joka on huoneen lämpötilasta noin 100 °C:seen. On myöskin mahdollista menetellä päinvastoin, ts. muodostaa vesi-alkoholipitoinen hyvin hieno, maitomaiselta näyttävä in situ muodostuneen heksametylee-nidiamiinidihydrokloridin suspensio Ja lisätä alkalisyan-30 amidi ja säätää pH-arvo lisäämällä katalyyttisesti vaikuttavaa emästä.

Vaikka edellä esitetyssä suoritusmuodossa vesi lisätään reaktioseokseen käytetyn suolahapon ja mahdollisesti heksametyleenidiamiinin mukana, jota on saatavissa kau-35 pallisesti 90-prosenttisena vesipitoisena liuoksena hai- 6 87768 valla, voi tämä tapahtua myös kokonaan tai osittain käytetyn alkoholipitoisen liuottimen ja/tai käytettyjen reaktio-osapuolten kosteuden tai emäksen muodossa ja/tai käyttäen suoraa lisäystä. Mahdollisuus voida käyttää kosteaa, 5 alkoholipitoista liuotinta on toisin kuin aikaisemmin tunnettujen menetelmien yhteydessä oleellinen etu, koska tal-teenotettua liuotinta ei tarvitse kuivata.

Ilmaisulla "reaktion alku” ymmärretään ajankohtaa, jolloin reaktioseos sisältää kaikki reaktioon vaadittavat 10 aineosat, riippumatta siitä, onko seoksen lämpötila tällöin huoneen lämpötila vai kohotettu lämpötila.

Reaktioseoksen valmistuksen jälkeen tämä lämmitetään haluttuun reaktiolämpötilaan noin 80-170 °C:n alueella, edullisesti 110-150 °C:seen, ja pidetään niin kauan 15 suunnilleen tässä lämpötilassa enimmäkseen sekoittaen, kunnes reaktio on päättynyt. Päättyminen on helposti todettavissa kokeella, jossa käytetään kaasukromatografisia analyysimenetelmiä.

Erityisesti silloin, kun reaktioseoksen valmistuk-20 sen vuoksi on läsnä suurempi vesipitoisuus, ts. pitoisuus, joka on alueella noin 5-20 paino-% laskettuna läsnäolevasta liuottimesta vesi mukaan luettuna, on edullista lämmitettäessä reaktiolämpötilaan alentaa veden pitoisuus 5 -0,5 paino-%:iin tislaamalla sitä pois. Poistislaaminen voi 25 tapahtua tällöin atseotrooppina alkoholin kanssa ja normaalipaineessa tai/ja alennetussa paineessa. Mikäli esimerkiksi vesipitoinen heksametyleenldiamiinidihydroklori-diliuos lisätään aikaiidisyanamidin sisältävään suspensioon lämpötilassa, joka on noin tai yli 80 °C, voidaan jo 30 reaktioseoksen valmistuksen aikana tislata pois osa vedestä.

Reaktio-osapuolet stökiometrisessä suhteessa sisältävän reaktioseoksen pH-arvo on reaktion alussa alueella 8-10. pH-arvo mitataan tavalliseen tapaan, esimerkiksi 35 lasielektrodilla. Alue pH 8-10 liittyy mlttauslämpötllaan 7 87768 noin 25 °C, mikä ei tarkoita, että reaktioseoksella tulisi olla sellainen lämpötila reaktion alussa. pH-arvo alueen 8-10 ulkopuolella reaktion alussa johtaa saannon vähenemiseen. pH-arvo alueella 9-9,5 reaktion alussa on edul-5 linen, koska yleensä tällä alueella tuotteen saanto on suurimmillaan.

Haluttu pH-arvo säädetään katalyyttisellä määrällä emästä reaktioseoksessa. Emäs voidaan tällöin lisätä suoraan muut aineosat sisältävään reaktioseokseen sellaisena 10 määränä, että mittauslämpötilassa 25 °C on tuloksena pH-arvo 8 - 10. Vaihtoehtoisesti voidaan emäs lisätä myös kokonaan tai osittain käytetyn alkoholipitoisen liuottimen mukana. Edullisessa suoritusmuodossa, esimerkiksi käytettäessä n-butanolia liuottimena ja trietyyliamiinia emäkse-15 nä, tislataan reaktion aikana ja/tai jälkeen kostean alkoholipitoisen liuottimen seos pois yhdessä amiinin kanssa ja lisätään sellaisenaan seuraavaan reaktioon. Mikäli tisleeseen muodostuu kaksi faasia - vesipitoinen ja orgaaninen -, erotetaan faasit toisistaan ja orgaaninen faasi 20 lisätään seuraavaan reaktioon.

Edullisesti käytetään alifaattisia tai sykloali-faattisia amiineja, N-heterosyklisiä emäksiä tai heksa-metyleenidiamiinia pH:n säätämiseen. Mainittujen yhdiste-ryhmien edulliset yhdisteet sisältävät 5-7 C-atomia ja 25 yhden tai kaksi N-atomia, kuten esimerkiksi trietyylismiini, N-metyylimorfOliini tai pyridiini.

Edellä käsitellyt keksinnön mukaisen menetelmän tunnusmerkit johtavat alkalidisyanamidin kiihtyneeseen reaktioon heksametyleenidiammoniumsuolan kanssa. Toisin 30 kuin tähän saakka tunnetuissa, samaan reaktioon perustuvissa menetelmissä, on nyt mahdollista lyhentää reaktio-alkaa; edullisissa suoritusmuodoissa tämä tarkoittaa enemmän kuin reaktioajan puolittamista. Yllättäen paranee yleensä lisäksi saanto. Reaktioajan lyhentymisen vuoksi ja ____ 35 täten tilavuus-aika-saannon paranemisen vuoksi sekä saan- β 87768 non paranemisen vuoksi on menetelmä ylipäänsä taloudellinen. Tämä etu lisääntyy edelleen suoritusmuodossa, jossa heksametyleenidiamiinidihydrokloridi muodostuu in situ heksametyleenidiamiinista ja vesipitoisesta suolahaposta, 5 koska ei ole enää välttämätöntä lisätä kallista suolaa suoraan. Lisäksi voidaan myös alkalidisyanamidi ja liuotin lisätä kosteassa muodossa, mistä syystä kuivauskustannukset säästyvät.

Toinen menetelmän taloudellisuutta lisäävä tunnus-10 merkki suuntautuu päättyneen reaktion jälkeiseen jatkokäsittelyyn. Alkoholipitoisesta liuottimesta kiteytyneen 1,6-di(N3-syaani-N1-guanidino)heksaanin suodattaminen ja mukana saostuneen alkalisuolan peseminen vedellä ja uudel-leenkiteytys olivat tunnettujen menetelmien yhteydessä 15 hyvin aikaavieviä ja rajoittivat aivan oleellisesti lai-toskapasiteettia; samanaikaisesti oli reaktiotuote suolapitoinen ja/tai muutoin epäpuhdas. Keksinnön mukaisesti nämä ongelmat poistetaan lisäämällä reaktioseokseen päättyneen reaktion jälkeen, edullisesti sen jälkeen kun osa 20 liuotinta on tislattu pois, vettä 80 °C:n yläpuolella, jäähdyttämällä tässä yhteydessä tai sen jälkeen ja erottamalla sitten kiteytynyt tuote suolapitoisesta nestemäisestä faasista. Tällöin liukenee muodostunut suola täydellisesti nestemäiseen faasiin, ja kiteinen 1,6-di(N3-syaani-25 N1-guanidino)heksaani (I) saostuu puhtaana, karkeakiteisenä ja siten helposti suodatettavassa muodossa. Kun on lisätty riittävästi vettä, voidaan alkoholipitoinen liuotin tislata pois, sikäli kun se muodostaa veden kanssa atseotroopin tai kiehuu normaalipaineessa alle 100 °C:ssa. Edullisesti 30 käytetään sellaisia alkoholeja, jotka muodostavat veden kanssa atseotrooppeja ja kiehuvat yli 100 °C:ssa, ja erotetaan nämä käyttäen atseotrooppitislausta ennen kiinteän ja nestemäisen faasin erotusta. (I) ei sisällä käytännöllisesti katsoen lainkaan suolapitoisia osia, ja jäännöskos-35 teus on hyvin pieni, kun faasien erottaminen suoritetaan 9 87768 tavallisilla kiinteä-neste-erotus-laitteilla, kuten suodattimille tai sentrifuugeilla. (1) saostuu siten hyvin puhtaana, yleensä yli 95 %:isena. Välitön jatkoreaktio voidaan suorittaa ilman työlästä puhdistusta, kuten uudel- 5 leenkiteytystä.

Edullisessa suoritusmuodossa lisätään vettä reak- tioseokseen päättyneen reaktion jälkeen 80 °C:n yläpuolella, yleensä aloittaen viimeksi vallinneessa lämpötilassa tai vain jonkin verran alentuneessa lämpötilassa. Mahdol-10 lisesti tapahtuneen liuottimen poistamisen esimerkiksi atseotrooppitislauksen jälkeen jäähdytetään 25-60 °C:seen, edullisesti 30-50 °C:seen. Faasien erotus suoritetaan sen jälkeen tässä lämpötilassa. Ennen veden lisäämistä, mahdollisesti myös reaktion aikana, tislataan pois osa liuo-15 tinta, usein yhdessä käytetyn emäksen kanssa. Sen määrän liuotinta, joka veden lisäämisen alussa vielä on läsnä, ja lisättävän vesimäärän ammattimies saa selville esikokeil-la. Mikäli käytettyä alkoholiliuotinta ei poisteta nestemäisestä faasista ennen kiinteän ja nestemäisen faasin 20 erotusta, on se tässä yhteydessä otettava talteen tässä tapauksessa vesi-alkoholipitoisesta faasista, esim. ulos-suolaamalla tai ekstrahoimalla. Keksinnölle oleellista on veden lisääminen lämpimässä, 80 °C:n yläpuolella, edullisesti 110 °C:n yläpuolella, koska täten mahdollistuu kar-25 keiden reaktiotuotekiteiden muodostuminen. Tilavuus-aika-saantoa faasierotuksen yhteydessä voitiin täten mahdolliseksi tulleen hyvän ja nopean suodatuskelpoisuuden vuoksi lisätä.

Alkalidisyanamideista on natriumdisyanamidi edulli-30 nen. Natriumdisyanamidia on kaupallisesti saatavissa. Kuten sanottu, voidaan myös kosteaa natriumdisyanamidia käyttää.

Edullisesti käytetty heksametyleenidiammoniumsuola on heksametyleenidiamiinidihydrokloridi (1,6-diaminohek-35 saanidihydrokloridi). Periaatteessa voidaan käyttää myös 10 87768 muita 1,6-diaminoheksaanin suoloja, edullisesti sen vahvojen happojen kanssa muodostamia (yksi ekvivalentti happoa aminoryhmää kohti) suoloja.

Edullisten suoritusmuotojen mukaisesti käytetään 5 natriumdisyanamidia ja heksametyleenidiamiinidihydroklori- dia, joka on edullisesti muodostettu heksametyleenidiamii-nista ja suolahaposta in situ.

Alkoholipitoinen liuos reaktiota varten sisältää liuottimena yhden tai useampia mono- tai divalenttisia 10 alkoholeja. Edullisia ovat 1-6 C-atomia sisältävät alkoholit, erityisesti primaariset alkoholit. Aivan erityisen edullista on 3 - 5 C-atomia sisältävän monovalenttisen primaarisen alkoholin, kuten n-butanolin käyttö. Erityisen edulliset alkoholit kiehuvat alueella noin 100-160 °C. 15 Käytettäessä halutun reaktiolämpötilan alapuolella kiehu via alkoholeja voidaan reaktio suorittaa kohotetussa paineessa, mikä on kuitenkin työläämpää. Käytetty alkoholi voi sisältää myös muita funktionaalisia ryhmiä, kuten esim. metoksiryhmä, mikäli nämä ovat stabiileja reaktio-20 olosuhteissa. Alkoholipitoinen liuos sisältää liuottimena pääasiassa alkoholeja ja yleensä 0,1 - 20 paino-% vettä laskettuna liuottimen ja veden yhteismäärästä; rajoitetusti voi olla läsnä kuitenkin myös muita orgaanisia liuottimia, jotka eivät vaikuta negatiivisesti reaktioon. Peri-25 aatteessa reaktio voidaan tosin suorittaa myös aprootti-sissa liuottimissa, kuten dimetyyliformamldissa tai sulfo-laanissa, työskentely on kuitenkin hankalampaa.

Reaktion kuluessa ja/tal veden lisäyksen aikana tai jälkeen tislaamalla talteen otettu liuotin käytetään seu-30 raaviin reaktioihin. Mahdollisesti voidaan liuotin ottaa talteen myös suolapitoisesta vesipitoisesta faasista, tämä on kuitenkin useimmiten hankalaa.

Keksinnön mukaisesti valmistettu 1,6-di(N3-syaani-N1-guanidino)heksaani kuivataan tavalliseen tapaan, edul-35 lisesti 70-90 °C:ssa vakuumissa, esim. leijupedissä.

il 87 768

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.

Esimerkki 1 (Vertailuesimerkki) US-patenttijulkaisun 4 537 746 esimerkin 1 mukai-5 sesti suspendoidaan 94,5 g (0,5 mol) 1,6-heksametyleenidi-amiinidihydrokloridia ja 103 g natriumdisyanamidia, jonka pitoisuus 98 % (1,13 mol), 700 ml:aan n-butanolia. Seosta refluksoidaan 8,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen suodatetaan kiinteä aine pois Ja pestään jäävedellä. Tuote uudelleen-10 kiteytetään vesipitoisesta metanolista (1,5 litraa metano-lia ja 2,5 litraa vettä) ja kuivataan. Saadaan 55,8 g, vastaten 44,6 % teoreettisesta (laskettuna heksametyleeni-diamiinidihydrokloridin perusteella), 1,6-di (N3-syaani-N1 -guanidino)heksaania puhtauden ollessa 93,5 % (HPLC-analyy-15 si).

Reaktio toistettiin, jolloin käytettiin kuitenkin muuten samoissa olosuhteissa 90,8 g (1,0 mol) natriumdisyanamidia (98-prosenttista). Uudelleenkiteytyksen sijasta raakatuotetta sekoitettiin 500 ml:ssa etanoli/vesiseos-20 ta - 1:1 45 °C:ssa ja suodatettiin. Saanto oli 79,6 g (63,7 % teoreettisesta), puhtaus 94 %.

Esimerkki 2 (Vertailuesimerkkl)

Perustuen esimerkin 1 mukaiseen menetelmään käy-25 tetään dlaminoheksaanidlhydroklorldia ja natriumsyanami- dia tarkalleen stökiomertisessä suhteessa ja saatetaan reagoimaan: 1,6-diaminoheksaanidihydrokloridi 23,6 kg (125 mol)

Natriumdisyanamidi (98 %:inen) 22,7 kg (250 mol) 30 n-butanoli 175 litraa

Reaktioaika 8 tuntia

Reaktiolämpötila 115-120 °C

Reaktion päätyttyä jäähdytetään ja sentrifugoidaan, sen jälkeen pestään kylmällä vedellä (noin 100 litraa) ja 35 sentrifugoidaan uudelleen. Koska tuote saostuu hyvin hie- 12 87 768 norakeisena, vaatii sentrifugointi useampia tunteja. Kuivauksen jälkeen saadaan 24,9 kg 1, ö-dii^-syaani-^-guani-dino)heksaania, vastaten saantoa 79,7 % teoreettisesta, sulamispisteen ollessa 200-202 °C ja puhtauden ollessa 5 92 % (HPLC-analyysi); raekoko: 50-100 pm (pääosa)/rasteri- elektronimikroskooppi.

Esimerkki 3 71,7 g (0,556 mol) 1,6-diaminoheksaania (90-%:inen vesipitoinen liuos) lisätään 900 ml:aan n-butanolla; se-10 koittaen lisätään väkevää suolahappoa (noin 90 ml), kunnes pH on noin 6. Sen jälkeen lisätään 105 g (2 x 0,556 mol) natriumdisyanamidia (94-%:inen, jäännöskosteus 6 %) ja lisätään pH-mittausta käyttäen (lasielektrodi) noin 25 °C:ssa 5 ml trietyyliamiinia, jolloin pH-arvoksi saadaan 15 9,2. Tätä reaktioseosta lämmitetään, ja noin 97 °C:sta läh tien tislataan pois noin 600 ml butanoli-vesiseosta. Lämmitetään edelleen ja sen jälkeen refluksoidaan 3 tuntia (113-115 °C) - reaktioseos sisältää tällöin 2-4 paino-% vettä laskettuna läsnäolevan liuottimen määrästä vesi mu-20 kaan luettuna. Sen jälkeen tislataan pois osa butanolia ja jo kiehumislämpötilassa lisätään hitaasti 350 ml vettä, jolloin seos jäähtyy, butanoli-vesi-atseotrooppi tislataan pois ja haluttu reaktiotuote muodostuu karkeiden, helposti suodatettavien osasten muodossa. Jäähdytetään 25 40-50 °C:seen, minkä jälkeen sakka erotetaan imusuodatuk- sella ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 120 g (85,3 % teoreettisesta) 1,6-di(N3-syaani-N1-guanidino)heksaania, jonka sp. on 208-210 °C ja HPLC-analyysillä määritetty puhtaus 96,3 %.

30 Esimerkki 4

Esimerkki 3 toistetaan, jolloin kuitenkin lisätään katalyyttisesti vaikuttavana emäksenä pyridiiniä (noin 10 ml) ja pH-arvo säädetään 9:ään. Saadaan 119 g (85,6 % teoreettisesta) 1, ö-dii^-syaani-^-guanidinoJheksaania, 35 jonka sp. on 207-210 °C ja puhtaus (HPLC) 95,4 %.

13 87768

Esimerkki 5

Sekoittajalla, lämpömittarilla ja tislausosalla varustettuun 2 l:n kolmikaulakolviin pannaan 105 g (1,112 mol) natriumdisyanamidia (94-%:inen/6 % kosteutta) 5 900 ml:aan n-butanolia, lisätään 5 ml trietyyliamiinia ja lämmitetään sitten 80 °C:seen. Tähän lisätään vesipitoinen liuos, jonka pH on 5,5 ja joka on saatu 64,5 g:sta (0,556 mol) 1,6-diaminoheksaania (100 %:inen) ja 90 ml:sta suolahappoa. Edelleen lämmittäen tislataan pois 600 ml 10 butanolivesi-seosta ja refluksoidaan 3 tuntia, lopuksi 117-118 °C:ssa. Veden lisääminen (350 ml) kiehumislämpöti-lassa ja jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 3 mukaisesti. Saadaan 119 g (85,6 % teoreettisesta) 1,6-di(N3-syaani-N1-guanidino)heksaania, jonka sp. on 208-209 °C, HPLC-puh-15 taus 95,9 %.

Esimerkki 6 1,2 m3:n sekoituskattilassa säädetään 320 kg 90-paino-%: ista 1, ö-dii^-syaani-^-guanidinoJheksaanin (2,48 kmol) vesiliuosta pH-arvoon 5,5 noin 400 1:11a suo-20 lahappoa (2 x 2,48 kmol). Normaalipaineessa tislataan pois 190 1 vettä.

6 m3:n sekoituskattilaan pannaan 4500 1 n-butanolia, 25 kg trietyliamiinia ja 465 kg natriumdisyanamidia (95-prosenttinen, 2 x 2,48 kmol). Tähän pumpataan edellä 25 valmistettu heksametyleenidiamiinidihydrokloridin liuos. Lämmitettäessä reaktiolämpötilaan poistetaan alennetussa paineessa noin 2000 litraa butanoli-vesi-seosta. Refluk-soiden (113-117 °C) suoritetun jatkoreaktion tislataan pois vielä 1000 1 n-butanolia noin kahden tunnin kuluessa nor-30 maanpaineessa. Jo kiehumislämpötilassa lisätään hitaasti 3000 1 vettä, jolloin vielä läsnäoleva butanoli tislautuu pois atseotrooppina. Jäähdytetään 40-50 °C:seen, minkä jälkeen läsnäoleva kiinteä aine erotetaan sentrifugoimalla. Tuote on mahdollista suodattaa ongelmitta lyhyessä ajassa. 35 Saadaan 550 kg (88,7 % teoreettisesta) l,6-di(N3- syaani-^-guanidinoJheksaania; sp 207-209 °C; puhtaus 14 87768 (HPLC) 96,4 %. Raekoko: 100-250 μηο (agglomeraatti )/raste-rlelektronimikroskooppi.

Esimerkki 7

Esimerkki 6 toistetaan, jolloin käytetään samoja 5 määriä ja lämmityksen aikana tislataan pois alennetussa paineessa 2000 litraa butanoli-vesiseosta ja sen jälkeen noin 2,5 tunnin kuluessa edelleen 2000 litraa butanolia normaalipaineessa. Jäljelle jäävään reaktioseokseen lisätään 3000 litraa vettä ja jäljellä olevaa butanolia 10 poistetaan, kunnes loppulämpötila on noin 100 °C. Jäähdytetään 40-50 °C:seen, minkä jälkeen sentrifugoidaan ja kiinteä aine kuivataan vakuumissa 90 °C:ssa. Saadaan 590 kg (95 % teoreettisesta) 1,6-di(N3-syaani-N1-guanidino)heksaa-nia; sp. 208-210 °C, puhtaus (HPLC-analyysi) 95,8 %.

15 Raekoko: 100-250 pm (agglomeraatti)/rasterielektronimik- roskooppi.

Esimerkki 8

Esimerkki 7 toistetaan, jolloin käytetään esimerkissä 7 uudelleen tislattua butanolia. Trietyyliamiinia ei 20 tarvitse lisätä, koska tämä tislautuu pois butanolin kanssa ja sisältyy täten siihen. Tuote saadaan 93,5 %:n saannoin; pitoisuus 95,3 %; sp. 207-210 °C.

Claims (10)

15 87768

1. Menetelmä 1, e-dii^-syaani-^-guanidinoJheksaa-nin valmistamiseksi alkalidisyanamidin reaktiolla heksa-5 metyleenidiammoniumsuolan kanssa alkoholipitoisessa liuoksessa tai suspensiossa lämmittäen vähintään 80 °C:seen, jäähdyttäen reaktioseos päättyneen reaktion jälkeen, erottaen kiteytynyt ja vedellä käsittelemällä lähes suolattomaksi tehty reaktiotuote ja kuivattaen se, tunnettu 10 siitä, että reaktio suoritetaan siten, että läsnä on 0,1 -20 paino-% vettä laskettuna reaktioseoksessa olevasta liuottimesta vesi mukaanluettuna, ja katalyyttinen määrä emästä, jolloin emästä lisätään sellainen määrä, että reaktio-osapuolet stökiometrisessa suhteessa sisältävän 15 reaktioseoksen pH-arvo - mitattuna lasielektrodilla noin 25 °C:ssa - on reaktion alussa 8 - 10, päättyneen reaktion jälkeen reaktioseokseen lisätään vettä 80 °C:n yläpuolella ja kiteytynyt reaktiotuote erotetaan suolapitoisesta nestefaasista.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käytetään heksametyleenidiamiinistä ja vesipitoisesta suolahaposta, mahdollisesti alkoholin läsnäollessa, in situ muodostetun heksametyleenidiamiini-dihydrokloridin vesipitoista tai vesialkoholipitoista 25 liuosta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseoksen valmistamiseksi käytetään yhtä tai useampaa mono- tai divalenttista alkoholia, jossa on 1 - 6 C-atomia, edullisesti primaaris- 30 ta monovalenttista alkoholia, jossa on 3 - 5 C-atomia.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio reaktio-lämpötiloissa, jotka ovat noin 100 °C:n yläpuolella, suoritetaan siten, että läsnä on 0,5 - 5 paino-% vettä lasket- 35 tuna reaktioseoksessa olevasta liuottimesta vesi mukaan luettuna. 16 8 7 7 68

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan reak-tioseos, jonka vesipitoisuus on 5 - 20 paino-% laskettuna läsnä olevasta liuottimesta vesi mukaanluettuna, ja reak- 5 tion alussa vesipitoisuus alennetaan tislaamalla vettä pois, mahdollisesti atseotrooppina alkoholin kanssa, 0,1-5 paino-%:iin laskettuna käytetystä liuottimesta vesi mukaanluettuna .

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen melo netelmä, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään alifaattista tai sykloalifaattista tertiääristä amiinia, N-heterosyklistä emästä tai heksametyleenidiamiinia.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseoksen pH- 15 arvo säädetään reaktion alussa arvoon 9 - 9,5 mitattuna lasielektrodilla noin 25 °C:ssa.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämmittäen 80 - 170 °C:seen, edullisesti 110 - 150 °C:seen.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että reaktion päätyttyä, edullisesti sen jälkeen, kun osa alkoholipitoista liuotinta on poistettu tislaamalla, reaktioseokseen lisätään vettä 80 °C:n yläpuolella, mahdollisesti tislataan vielä läs-25 näoleva liuotin pois yksin tai atseotrooppina veden kanssa, reaktioseos jäähdytetään noin 25 - 60 °C:seen, edullisesti 30 - 50 °C:seen, ja tässä lämpötilassa erotetaan kiteinen faasi nestemäisestä.

10. Patenttivaatimusten 2, 3, 5, 7 ja 9 mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan pääasiassa 110 - 120 °C:ssa, käytetään trietyyliamii-nia katalysaattorina, päättyneen reaktion jälkeen osa n-butanolista tislataan pois ja veden lisäyksen jälkeen vielä läsnäoleva n-butanoli tislataan pois atseotrooppina 35 veden kanssa. 17 87768