CN111302976A - 一种洗必泰碱的制备方法 - Google Patents

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines

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Abstract

本发明公开了一种洗必泰碱的制备方法，先将正丁醇、己二胺、盐酸混合，再加入三乙胺、双氰胺钠进行一次缩合反应，一次缩合反应结束，再加入对氯苯胺、水、盐酸，进行二次缩合反应，二次缩合反应结束，再加液碱碱化，结晶，甩滤，得洗必泰碱粗品；粗品经过洗涤、甩滤、干燥，得到洗必泰碱。本发明采用一锅煮的原理制备洗必泰碱，减少了反应步骤以及废水量，简化了操作，使质量和收率都有了显著提升。

Description

一种洗必泰碱的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种洗必泰碱的制备方法。
背景技术
洗必泰碱，化学名称：双氯苯双胍己烷；分子式：C22H30Cl2N10； CAS号：55-56-1，结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
性状：白色粉末；熔点：134-136℃。
洗必泰碱是一种重要的药物合成中间体，具有相当强的广谱抑菌、杀菌作用，是一种较好的杀菌消毒药，对革兰氏阳性和阴性菌的抗菌作用，比新洁尔灭等消毒药强，即使在有血清、血液等存在时仍有效。
洗必泰碱，目前所采用的合成方法为把正丁醇、己二胺、盐酸混合，加入三乙胺、双氰胺钠进行缩合反应，冷却结晶，甩滤得二氰胍基己烷粗品；然后用水洗涤，再将水洗后二氰胍基己烷与对氯苯胺、水、盐酸混合，继续进行缩合反应，冷却结晶，抽滤得洗必泰盐酸盐粗品，该粗品用氢氧化钠中和，结晶，甩滤，得洗必泰碱粗品，该粗品经过洗涤、干燥，得到洗必泰碱。
现有方法反应步骤较多，废水量大，且所得洗必泰碱的质量和收率都有待提升。
发明内容
本发明的目的在于提供一种洗必泰碱的制备方法，采用一锅煮的原理，减少了反应步骤以及废水量，简化了操作，使质量和收率都有了显著提升。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种洗必泰碱的制备方法，先将正丁醇、己二胺、盐酸混合，再加入三乙胺、双氰胺钠进行一次缩合反应，一次缩合反应结束，再加入对氯苯胺、水、盐酸，进行二次缩合反应，二次缩合反应结束，再加液碱碱化，结晶，甩滤，得洗必泰碱粗品；粗品经过洗涤、甩滤、干燥，得到洗必泰碱；
一次缩合反应的化学反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
二次缩合反应的化学反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
本发明采用一锅煮的原理，中间产物二氰胍基己烷不需要拿出来。
优选的，己二胺、正丁醇、盐酸的质量比为1:13:1.8。
优选的，己二胺与三乙胺的质量比为1:0.2～0.5。
优选的，己二胺与双氰胺钠的质量比为1:0.5～2.5。
优选的，己二胺与对氯苯胺的质量比为1:1～5。
优选的，洗涤所用溶剂为乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇。
优选的，所用液碱的浓度为20%～50%。
优选的，结晶所用重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
优选的，一次缩合反应的反应温度为105～125℃，反应时间为2～4小时。
优选的，二次缩合反应的反应温度为90～95℃，反应时间为4～10小时。
本发明的优点和有益效果在于：提供一种洗必泰碱的制备方法，采用一锅煮的原理，减少了反应步骤以及废水量，简化了操作，使质量和收率都有了显著提升。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
反应容器中加入己二胺11.6g（0.1mol）、正丁醇150.8g，搅拌下滴加20.9g36%盐酸；加入双氰胺钠17.6g（0.197mol）、4.5g三乙胺，保持115℃回流反应4h；反应结束后，加入28g对氯苯胺，搅拌滴加22.5g36%盐酸，95℃油浴保温反应6h；反应结束，加30g 30%液碱碱化，冷却、结晶、过滤，得洗必泰碱粗品，所得粗品经甲醇洗涤、抽滤、烘干，得到洗必泰碱33.4g，收率66.8%，含量99.78%。
实施例2
反应容器中加入己二胺23.2g、正丁醇301.6g，搅拌下滴加41.8g36%盐酸；加入双氰胺钠35.2g、9.1g三乙胺，保持115℃回流反应4h；反应结束后，加入56.01g对氯苯胺，搅拌滴加45.1g 36%盐酸，95℃油浴保温6h；反应结束，加60g30%液碱碱化，冷却结晶、过滤，得洗必泰碱粗品，所得粗品经甲醇洗涤、抽滤、烘干，得到洗必泰碱66.2g，收率66.2%，含量99.73%。
实施例3
反应容器中加入己二胺11.6g（0.1mol）、正丁醇150.8g，搅拌下滴加20.9g36%盐酸；加入双氰胺钠23.2g（0.261mol）、4.5g三乙胺，保持115℃回流反应4h；反应结束后，加入28g对氯苯胺，搅拌滴加22.5g36%盐酸，95℃油浴保温反应6h；反应结束，加30g 30%液碱碱化，冷却、结晶、过滤，得洗必泰碱粗品，所得粗品经甲醇洗涤、抽滤、烘干，得到洗必泰碱34g，收率68%，含量99.7%。
实施例4
反应容器中加入己二胺11.6g（0.1mol）、正丁醇150.8g，搅拌下滴加20.9g36%盐酸；加入双氰胺钠17.6g（0.197mol）、4.5g三乙胺，保持105℃回流反应4h；反应结束后，加入28g对氯苯胺，搅拌滴加22.5g36%盐酸，95℃油浴保温反应6h；反应结束，加30g 30%液碱碱化，冷却、结晶、过滤，得洗必泰碱粗品，所得粗品经甲醇洗涤、抽滤、烘干，得到洗必泰碱30g，收率60%，含量99.3%。
实施例5
反应容器中加入己二胺23.2g、正丁醇301.6g，搅拌下滴加41.8g36%盐酸；加入双氰胺钠35.2g、9.1g三乙胺，保持115℃回流反应4h；反应结束后，冷却结晶，抽滤得二氰胍基己烷粗品，加入5倍水，在40℃搅拌1小时，抽滤，得二氰胍基己烷湿品（水分控制在20～25%）；反应容器中加入56.01g对氯苯胺，搅拌滴加45.1g 36%盐酸，加入上步所得二氰胍基己烷湿品，95℃油浴保温6h；反应结束，加60g30%液碱碱化，冷却、结晶、过滤、得洗必泰碱粗品，所得粗品经甲醇洗涤、抽滤、烘干，得到洗必泰碱63.5g，收率63.5%，含量99.28%。
实施例6
依据实施例2的合成方法；用液碱替代三乙胺，其余不变，得到洗必泰碱64.9g，收率64.9%，含量99.17%。
实施例7
依据实施例2的合成方法；将保温时间6h替代保温时间8h，其余不变，得到洗必泰碱66.1g，收率66.1%，含量99.58%。
实施例8
依据实施例2的合成方法；将50%液碱替代30%液碱，得到洗必泰碱65.8g，收率65.8%，含量99.60%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种洗必泰碱的制备方法，其特征在于，先将正丁醇、己二胺、盐酸混合，再加入三乙胺、双氰胺钠进行一次缩合反应，一次缩合反应结束，再加入对氯苯胺、水、盐酸，进行二次缩合反应，二次缩合反应结束，再加液碱碱化，结晶，甩滤，得洗必泰碱粗品；粗品经过洗涤、甩滤、干燥，得到洗必泰碱。
2.根据权利要求1所述的洗必泰碱的制备方法，其特征在于，己二胺、正丁醇、盐酸的质量比为1:13:1.8。
3.根据权利要求1所述的洗必泰碱的制备方法，其特征在于，己二胺与三乙胺的质量比为1:0.2～0.5。
4.根据权利要求1所述的洗必泰碱的制备方法，其特征在于，己二胺与双氰胺钠的质量比为1:0.5～2.5。
5.根据权利要求1所述的洗必泰碱的制备方法，其特征在于，己二胺与对氯苯胺的质量比为1:1～5。
6.根据权利要求1所述的洗必泰碱的制备方法，其特征在于，洗涤所用溶剂为乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇。
7.根据权利要求1所述的洗必泰碱的制备方法，其特征在于，所用液碱的浓度为20%～50%。
8.根据权利要求1所述的洗必泰碱的制备方法，其特征在于，结晶所用重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
9.根据权利要求1所述的洗必泰碱的制备方法，其特征在于，一次缩合反应的反应温度为105～125℃，反应时间为2～4小时。
10.根据权利要求1所述的洗必泰碱的制备方法，其特征在于，二次缩合反应的反应温度为90～95℃，反应时间为4～10小时。
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