KR101938955B1 - 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 출원의 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법에 관한 것으로, 본 출원의 제조방법에 의하면, 저가의 저독성 커플링시약을 사용하여 제조 공정의 경제성 및 안정성을 향상시킬 수 있으며, 반응공정이 단순하고 불순물이 현저하게 적게 발생하므로, 고순도의 시타글립틴염산염 결정형의 대량 생산이 가능하다.

Description

시타글립틴염산염 결정형의 제조방법{Manufacturing Method of Sitagliptin hydrochloride Crystalline form}
본 출원은 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법에 관한 것이다.
시타글립틴(Sitagliptin)은 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제 계열의 경구용 혈당강하제로서 식이, 운동 요법과 병행하여 제2형 당뇨병에 사용된다. 시타글립틴은 단독으로 사용될 수도 있고, 메트포르민 또는 티아졸리딘디온과 같은 다른 경구용 혈당강하제와 조합하여 사용될 수도 있다. 이러한 시타글립틴은 혈당 수치의 제어 시 나타날 수 있는 부작용이 낮은 장점을 가져 제2형 당뇨병 치료제 용도로서 널리 사용되고 있다.
시타글립틴은 다양한 방법으로 제조되고 있는데, 일례로 2002년 7월 5일에 출원한 국제공개특허 WO2003-004498호에는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112017002945619-pat00001
그러나, 반응식 1에 의해 제조된 시타글립틴 염산염은 공기 중에서 매우 큰 흡습성을 가진다. 따라서 이를 사용하여 약학적 조성물 및 2형 당뇨병 치료용 약제를 제조하면, 약제의 보관 중에 시타글립틴 염산염의 수분 흡수에 따른 활성 성분의 분해가 일어난다. 이로 인하여, 상기 종래 기술에 개시된 시타글립틴 염산염을 활성 성분으로 포함하는 약제는 시간에 따라 활성 성분의 순도가 급격히 감소하고, 장기간 그 약효를 유지하면서 보관될 수 없는 문제점이 발생하였다. 이에 따라, 상기 반응식 1에 의해 제조된 시타글립틴 염산염은 상술한 큰 흡습성으로 인해 약학적 조성물 및 2형 당뇨병 치료용 약제의 활성 성분으로 사용하기에 부적합한 것으로 밝혀진 바 있다.
또한, 상기 반응식 1에서 사용된 커플링시약인 1-하이드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole(HOBT))/1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(EDCI))이 고가이고, 불순물 제거공정이 복잡하며, 수율이 낮아 상기 공정의 운전비용 및 고정 투자비용이 높으며, 제조 공정의 표준화 및 대량생산이 어려운 문제가 발생하였다.
따라서, 보다 안정적이며, 공정 투자 비용을 줄일 수 있는 고수율의 시타글립틴 제조공정이 요구되고 있다. 또한, 상기 시타글립틴이 약학적 조성물 및 2형 당뇨병 치료용 약제의 활성 성분으로 사용되기 위하여, 대량생산이 가능한 공정이 요구된다.
본 출원에서 임의의 참조 문헌의 언급은, 참조 문헌이 본 출원에 대한 관련 선행 기술이라는 것을 허용하는 것은 아니다.
선행기술문헌
-특허문헌
(특허문헌 1) WO2003-004498
(특허문헌 2) KR2007-0111099 A
본 출원은 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 출원은 하기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법에 관한 것이다. 예시적인 상기 제조방법은, 복잡한 공정, 고가의 시약 및 낮은 수율로 인해 대량생산이 어려운 기존의 방식에 비해 저비용으로 시타글립틴염산염 결정형을 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 제조방법에 의하여 시타글립틴염산염 결정형을 제조하는 경우에는, 저가의 저독성 커플링시약을 사용함으로써 오염의 발생이 적어 대량생산이 용이하고, 반응공정이 단순하며, 불순물이 현저하게 적게 발생하므로, 고수율로 고순도의 시타글립틴염산염 결정형을 제조할 수 있다.
본 출원의 하기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법은 하기 화학식 2 및 화학식 4의 화합물을 반응용매에 투입하여 용해시키는 단계; 상기 생성된 반응액에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride(DMC))를 첨가하여 용해시키는 단계; 생성된 반응액에 물 및 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))을 첨가한 후, 교반하여 상기 반응액을 층분리하는 단계; 생성된 반응액 중 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))층을 추출한 후 이를 감압농축하여 이소프로필알콜에 용해시키는 단계; 생성된 반응액에 염산을 첨가하여 환류시킨 후 냉각하여 교반하는 단계; 석출된 고체를 여과하여 이소프로필알코올로 세척하고, 열풍건조시켜 시타글립틴 염산염 결정형을 수득하는 단계를 포함하여 이루어진다.
하나의 예시에서, 본 출원의 하기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법은,
(1a) 하기 화학식 2 및 화학식 4의 화합물을 중량비 1 내지 2.5로 혼합한 혼합물을 반응용매에 투여하여, 5 내지 30℃에서 5 내지 15분 동안 교반하여 용해시키는 단계;
(1b) (1a) 단계에서 생성된 반응액에, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride(DMC))를 첨가하여 4 내지 6시간 동안 교반하여 반응시키는 단계;
(1c) (1b) 단계에서 생성된 반응액에 물 및 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))을 첨가하여, 20 내지 40분간 교반하여 상기 반응액을 층분리시키는 단계;
(1d) (1c) 단계에서 생성된 반응액 중 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))층을 추출한 후, 이를 30 내지 50℃에서 감압농축하여, 이소프로필알콜에 용해시키는 단계;
(1e) (1d) 단계에서 생성된 반응액에 염산을 첨가하여, 2 내지 4 시간 동안 환류시킨 후, 5 내지 10 ℃로 냉각하여 2 내지 4 시간 동안 교반하는 단계;
(1f) (1e) 단계에서 석출된 고체를 여과하여 이소프로필알코올로 세척하고, 50 내지 60℃에서 열풍건조시켜 시타글립틴 염산염 결정형을 수득하는 단계를 포함하여 구성된다.
[화학식 1]
Figure 112017002945619-pat00002
[화학식 2]
Figure 112017002945619-pat00003
[화학식 4]
Figure 112017002945619-pat00004
상기 화학식 2에서, R은 디메틸에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-톨루엔설포닐, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 작용기일 수 있다.
또한, 하나의 예시에서, 상기 (1b) 단계에서 커플링 시약으로 사용된 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride(DMC))는 화학식 2의 화합물과 대비하여 몰(mol)비로 1 이상 첨가할 수 있으며, 바람직하게는, 1 내지 2 로 첨가할 수 있다.
예를 들어, 상기 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride(DMC))를 첨가하는 단계의 온도는 5 내지 30℃이며, 바람직하게는, 5 내지 10℃ 이다. 또한, 상기 (1b) 단계에서 생성된 반응액과 상기 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride(DMC))를 반응시키는 반응온도는 15 내지 30 ℃이며, 바람직하게는, 20 내지 25 ℃이다.
본 출원의 하기 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 추가 제조방법은 하기 화학식 4의 화합물을 반응용매에 투입하여 용해시키고, 냉각하는 단계; 상기 생성된 반응액에 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole(CDI)) 및 요오드메탄(Iodomethane)을 첨가하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 상기 생성된 반응액에 화학식 2의 화합물을 첨가하여 교반하는 단계; 상기 생성된 반응액에 물 및 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))을 첨가한 후, 교반하여 상기 반응액을 층분리하는 단계; 상기 생성된 반응액 중 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))층을 추출한 후 이를 감압농축하여 이소프로필알콜에 용해시키는 단계; 상기 생성된 반응액에 염산을 첨가하여 환류시킨 후 냉각하여 교반하는 단계; 석출된 고체를 여과하여 이소프로필알코올로 세척하고, 열풍건조시켜 시타글립틴 염산염 결정형을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형을 제조하는 방법은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같은 반응 단계에 따라 실시될 수 있으며, 이들 각각의 반응 단계를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.
[반응식 2]
Figure 112017002945619-pat00005
구체적인 예로서, 본 출원의 하기 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법은,
(2a) 하기 화학식 4의 화합물을 반응용매에 투여하여, 5 내지 30 ℃에서 5 내지 15분 동안 교반하여 용해시키고, 5 내지 10 ℃로 냉각하는 단계;
(2b) (2a) 단계에서 생성된 반응액에 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole(CDI)) 및 요오드메탄(Iodomethane)을 첨가하고, 30분 내지 1시간 동안 교반하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(2c) (2b) 단계에서 생성된 반응액에, 15 내지 30 ℃의 반응온도에서 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 화합물의 중량 대비 1.3 내지 1.5의 양으로 첨가하여 4 내지 6시간 동안 교반하는 단계;
(2d) (2c) 단계에서 생성된 반응액에 물 및 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))을 첨가하여, 20 내지 40분간 교반하여 상기 반응액을 층분리시키는 단계;
(2e) (2d) 단계에서 생성된 반응액 중 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))층을 추출한 후, 이를 30 내지 50℃에서 감압농축하고, 이소프로필알콜에 용해시키는 단계;
(2f) (2e) 단계에서 생성된 반응액에 염산을 첨가하여, 2 내지 4 시간 동안 환류시킨 후, 5 내지 10 ℃로 냉각하여 2 내지 4 시간 동안 교반하는 단계;
(2g) (2f) 단계에서 석출된 고체를 여과하여 이소프로필알코올로 세척하고, 50 내지 60℃에서 열풍건조시켜 시타글립틴 염산염 결정형을 수득하는 단계를 포함하여 이루어진다.
[화학식 1]
Figure 112017002945619-pat00006
[화학식 2]
Figure 112017002945619-pat00007
[화학식 3]
Figure 112017002945619-pat00008
[화학식 4]
Figure 112017002945619-pat00009
상기 화학식 2에서, R은 디메틸에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-톨루엔설포닐, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 작용기일 수 있다.
하나의 예시에서, 상기 화학식 3의 화합물은 상기 화학식 4의 화합물에 커플링 시약, 예를 들어, 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole(CDI))을 반응시켜 제조할 수 있으며, 상기 화학식 3의 화합물은 생성된 반응액으로부터 고체로 분리 또는 분리하지 않고 다음 반응에 사용될 수 있다.
또한, 상기 (2b) 단계에서, 커플링 시약으로 사용된 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole(CDI))과 요오드메탄(Iodomethane)을 첨가하는 단계의 반응 온도는 5 내지 30 ℃이며, 바람직하게는 5 내지 10 ℃이다. 또한, 생성된 상기 혼합물을 교반하여 반응시킴으로써 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계의 반응온도는 5 내지 30 ℃, 바람직하게는, 15 내지 25 ℃, 더욱 바람직하게는, 20 내지 25 ℃ 이다.
또한, 하나의 예시에서, 상기 (2b) 단계에서, 커플링 시약으로 사용된 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)의 몰비는 화학식 4의 화합물과 대비하여 1 내지 2 이며, 요오드메탄(Iodomethane)의 몰비는 1 내지 1.5 이다.
본 발명은 또한, 반응식 3에서 화학식 5로 표시되는 반응 중간체를 하기한 실시예 4와 같이 고체로 분리하여, 실시예 2의 제조방법으로 시타글립체염산염 결정형을 제조할 수 있다.
본 출원의 하기 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법은 하기 화학식 2의 화합물을 반응용매에 투여하여 용해시키는 단계; 상기 생성된 반응액을 냉각한 후 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole(CDI))을 첨가하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 상기 생성된 반응액에 화학식 4의 화합물을 첨가하여 교반하는 단계; 상기 생성된 반응액에 물 및 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))을 첨가한 후, 교반하여 상기 반응액을 층분리하는 단계; 상기 생성된 반응액 중 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))층을 추출한 후 이를 감압농축하여 이소프로필알콜에 용해시키는 단계; 상기 생성된 반응액에 염산을 첨가하여 환류시킨 후 냉각하여 교반하는 단계; 석출된 고체를 여과하여 이소프로필알코올로 세척하고, 열풍건조시켜 시타글립틴 염산염 결정형을 수득하는 단계를 포함하여 구성된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형을 제조하는 방법은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같은 반응 단계에 따라 실시될 수 있으며, 이들 각각의 반응 단계를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.
[반응식 3]
Figure 112017002945619-pat00010
구체적으로, 본 출원의 하기 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법은,
(3a) 하기 화학식 2의 화합물을 반응용매에 투여하여, 5 내지 30 ℃에서 5 내지 15분 동안 교반하여 용해시키는 단계;
(3b) (3a) 단계에서 생성된 반응액을 5 내지 10 ℃로 냉각한 후, 카르보닐디이미다졸(CDI)을 첨가하고, 30분 내지 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가한 후 결정화하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(3c) (3b) 단계에서 생성된 화학식 5의 화합물에, 15 내지 30 ℃의 반응온도에서 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물의 중량 대비 0.60 내지 0.70 의 양으로 첨가하여 4 내지 6시간 동안 교반하는 단계;
(3d) (3c) 단계에서 생성된 반응액에 물 및 아세트산에틸(EA)을 첨가하여, 20 내지 40분간 교반하여 상기 반응액을 층분리시키는 단계;
(3e) (3d) 단계에서 생성된 반응액 중 아세트산에틸(EA) 층을 추출한 후 이를 30 내지 50℃에서 감압농축하고, 이소프로필알콜에 용해시키는 단계;
(3f) (3e) 단계에서 생성된 반응액에 염산을 첨가하여 2 내지 4 시간 동안 환류시킨 후, 5 내지 10 ℃로 냉각하여 2 내지 4 시간 동안 교반하는 단계;
(3g) (3f) 단계에서 석출된 고체를 여과하여 이소프로필알코올로 세척하고, 50 내지 60℃에서 열풍건조시켜 시타글립틴 염산염 결정형을 수득하는 단계를 포함하여 구성된다.
[화학식 1]
Figure 112017002945619-pat00011
[화학식 2]
Figure 112017002945619-pat00012
[화학식 4]
Figure 112017002945619-pat00013
[화학식 5]
Figure 112017002945619-pat00014
상기 화학식 2에서 R은 디메틸에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-톨루엔설포닐, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 작용기일 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물을 고체 상태로 분리하여 다음 반응에 사용함으로써 비점이 높은 반응용매를 직접 농축하는 공정에서 불순물이 생성되는 것을 방지할 수 있으며, 다음 반응에 사용되는 화합물의 몰비의 조절이 매우 용이할 수 있다.
본 발명에서 사용한 커플링 시약인 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride(DMC)) 및 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole(CDI))은, 종래 기술에서 일반적으로 사용되는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI)이나 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)에 비해 가격이 저렴하고 저독성이라는 장점이 있으며, 부반응이 적어서 불순물을 제거하는 추가의 공정을 요하지 않는다. 이에 따라, 본 출원의 제조방법에 의하여 시타글립틴염산염 결정형을 제조하는 경우, 대량생산이 어려운 기존의 방식에 비해 반응공정이 단순하고, 불순물이 현저하게 적게 발생하므로 저비용으로 고순도의 시타글립틴염산염 결정형을 제조할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 사용한 커플링 시약인 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride(DMC))는 하기 [반응식 4]에 나타난 바와 같이, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)에 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride)를 혼합하고, 실온에서 반응시켜 유기용매를 농축함으로써 간편하게 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112017002945619-pat00015
하나의 예시에서, 본 출원의 화학식 1로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법에 있어서, 화학식 2와 화학식 4의 반응에 사용되는 반응용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 에틸아세테이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 반응용매일 수 있으며, 바람직하게는, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄일 수 있다. 또한, 상기 반응용매와 화학식 2와 화학식 4의 반응시간은 반응온도, 반응량에 따라 선택되지만 20시간 이상 장시간 반응 시 불순물이 생길 수 있으므로, 3 내지 10시간이 바람직하다.
본 출원의 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법에 의해 제조된 시타글립틴염산염 결정형의 XRD 피크는 6.3°, 7.8°, 13.5°, 15.7°17.8°, 18.5°, 19.4°, 22.4°, 23.2°, 24.6°, 25.3° 및 26.8°(Cu-Kα1 방사선을 사용하여 °2θ, ±0.1°)를 포함할 수 있다.
또한, 본 출원의 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법에 있어서, 여과단계 및 건조단계는 통상의 방법을 사용할 수 있어 특별히 제한하지는 않는다.
본 출원은 시타글립틴염산염 및 이의 결정형의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 제조방법에 의하여 시타글립틴염산염 결정형을 제조하는 경우에는, 저가의 저독성 커플링시약을 사용하기 때문에 공해발생이 적어 대량생산에 용이하며, 반응공정이 단순하고 불순물이 현저하게 적게 발생하므로, 고수율로 고순도의 시타글립틴염산염 결정형을 제조할 수 있다. 이에 따라, 복잡한 공정, 고가의 시약 및 낮은 수율로 인해 대량생산이 어려운 기존의 방식에 비해 저비용으로 시타글립틴염산염 결정형을 제조할 수 있다.
이하 본 출원에 따르는 실시예를 통하여 본 출원을 보다 상세히 설명하나, 본 출원의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공하는 것이다.
실시예 1: (2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로[1,2,4]트리아조로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염 결정형의 제조
250ml 플라스크에 디메틸포름아미드(DMF) 50ml, (3R)-3-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 10.0g 및 3-(트리플로오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아조로[4,3-a]피라진염산염 6.9g을 첨가하여 10분간 교반하여 용해시킨다. 생성된 반응액에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride(DMC)) 5.3g을 20 내지 25℃에서 첨가하여 5시간 동안 교반시킨다. 상기 반응액에 물 100ml 및 아세트산에틸(ethyl acetate(EA)) 200ml를 첨가하여 30분간 교반하여 층분리시킨다. 생성된 반응액 중 아세트산에틸(ethyl acetate(EA))층을 추출한 후, 이를 40℃에서 감압농축하고, 이소프로필알콜 100ml에 용해시킨다. 염산 0.8ml를 첨가하여 3시간 환류시킨다. 반응물을 5 내지 10℃로 냉각하고, 3시간 동안 교반한다. 석출된 고체를 여과하고 이소프로필알코올 10ml로 세척한다. 수득한 습체를 60℃에서 열풍건조시켜 화학식 1 로 표시되는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아조로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염 결정형 12.9g을 수득하였다(수율: 97%).
[1H NMR δ 6.9(dd, 1H), 6.8(dd, 1H), 4.9(s, 2H), 4.80(NH), 4.2(s, 2H), 4.1(t, 2H), 4.0(t, 2H), 3.89(m, 1H), 2.9(t, 2H), 2.6(t, 2H)]
실시예 2: (2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로[1,2,4]트리아조로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염 결정형의 제조
250ml 플라스크에 디메틸포름아미드(DMF) 60ml 및 tert-부틸 (R)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-4-옥소부탄-2-일카바메이트 10.0g를 첨가하여 10분간 교반하여 용해시킨다. 생성된 반응액에 3-(트리플로오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아조로[4,3-a]피라진염산염 6.3g을 첨가하고, 10분간 교반하여 용해시킨다. 상기 혼합물을 20 내지 25℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 상기 반응액에 물 120ml 및 아세트산에틸(ethyl acetate(EA)) 200ml를 첨가하여 30분간 교반하여 층분리시킨다. 생성된 반응액 중 아세트산에틸(ethyl acetate(EA)) 층을 추출한 후, 이를 40℃에서 감압농축하고 이소프로필알콜 120ml에 용해시킨다. 염산 0.6ml를 첨가하여 3시간 환류시킨다. 반응물을 5 내지 10℃로 냉각하고, 3시간 교반한다. 석출된 고체를 여과하고 이소프로필알콜 10ml로 세척한다. 수득한 습체를 60℃에서 열풍건조시켜 화학식 1 로 표시되는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아조로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염 결정형 10.8g을 수득하였다(수율: 94%).
실시예 3: (2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로[1,2,4]트리아조로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염 결정형의 제조
250ml 플라스크에 디메틸포름아미드(DMF) 50ml, 화학식 4의 화합물 10.0g을 첨가하여 10분간 교반시킨다. 5 내지 10℃로 냉각하고 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole(CDI)) 7.4g 및 요오드메탄(Iodomethane) 6.5g을 첨가하여 20 내지 25℃에서 1시간 교반시킨다. (3R)-3-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 14.5g을 첨가하여 20 내지 25℃에서 5시간 교반시킨다. 반응액에 물 100ml 및 아세트산에틸(ethyl acetate(EA)) 200ml를 첨가하여 30분간 교반시켜 층분리 시킨다. 생성된 반응액 중 아세트산에틸(ethyl acetate(EA)) 층을 추출한 후, 이를 40℃에서 감압농축하여 겔상의 화합물을 수득하고 이소프로필알콜 100ml을 첨가하여 교반하여 용해시킨다. 염산 0.8ml를 넣고 3시간 환류시킨다. 반응물을 5 내지 10℃로 냉각하고 3시간 교반한다. 석출된 고체를 여과하고 이소프로필알콜 10ml로 세척한다. 수득한 습체를 60℃에서 열풍건조시켜 화학식 1 로 표시되는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아조로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염 결정형 12.5g을 수득하였다(수율: 94%).
실시예 4: 화학식 5로 표시되는 시타글립틴염산염 중간체의 고체 결정 제조
250ml 플라스크에 디메틸포름아미드(DMF) 50ml (3R)-3-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 10g을 첨가하여 교반하여 용해시킨다. 5 내지 10℃에서 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole(CDI)) 5.1g을 첨가하여 25 내지 30℃에서 2시간 교반시킨다. 물 200ml를 첨가하여 1시간 교반시킨다. 생성된 고체를 여과하고 물 10ml로 세척한다. 수득한 습체를 50℃에서 열풍건조시켜 tert-부틸-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-4-옥소부탄-2-일카바메이트 11.1g을 수득하였다(수율: 96%).
[1H NMR δ 8.2(imidazole), 8.0(NH), 6.6(benzene, 1H), 6.8(benzene, 1H), 2.9, 2.6(CH2), 4.2(CH), 2.7, 2.5(CH2), 7.7, 7.2(imidazole), 1.4(3CH3)]

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 제조방법은,
    (2a) 하기 화학식 4의 화합물을 반응용매에 투여하여, 5 내지 30℃에서 5 내지 15분 동안 교반하여 용해시키고, 5 내지 10 ℃로 냉각하는 단계;
    (2b) (2a) 단계에서 생성된 반응액에 카르보닐디이미다졸(CDI) 및 요오드메탄을 첨가하고, 30분 내지 1시간 동안 교반하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    (2c) (2b) 단계에서 생성된 반응액에, 15 내지 30 ℃의 반응온도에서 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 화합물의 중량 대비 1.3 내지 1.5의 양으로 첨가하여 4 내지 6시간 동안 교반하는 단계;
    (2d) (2c) 단계에서 생성된 반응액에 물 및 아세트산에틸(EA)을 첨가하여, 20 내지 40분간 교반하여 상기 반응액을 층분리시키는 단계;
    (2e) (2d) 단계에서 생성된 반응액 중 아세트산에틸(EA) 층을 추출한 후, 이를 30 내지 50℃에서 감압농축하고, 이소프로필알콜에 용해시키는 단계;
    (2f) (2e) 단계에서 생성된 반응액에 염산을 첨가하여, 2 내지 4 시간 동안 환류시킨 후, 5 내지 10 ℃로 냉각하여 2 내지 4 시간 동안 교반하는 단계;
    (2g) (2f) 단계에서 석출된 고체를 여과하여 이소프로필알코올로 세척하고, 50 내지 60℃에서 열풍건조시켜 시타글립틴 염산염 결정형을 수득하는 단계로 이루어지고, 상기 반응용매는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 에틸아세테이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 시타글립틴 염산염 결정형의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112018080652802-pat00019

    [화학식 2]
    Figure 112018080652802-pat00020

    [화학식 3]
    Figure 112018080652802-pat00021

    [화학식 4]
    Figure 112018080652802-pat00022

    상기 R은 디메틸에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-톨루엔설포닐, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 작용기이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 카르보닐디이미다졸(CDI) 및 요오드메탄을 첨가하여 반응시키는 단계의 온도를 5 내지 30℃로 조절하는 것을 특징으로 하는 시타글립틴 염산염 결정형의 제조 방법.
  6. 삭제
  7. 하기 화학식 1 로 표시되는 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 제조방법은,
    (3a) 하기 화학식 2의 화합물을 반응용매에 투여하여, 5 내지 30 ℃에서 5 내지 15분 동안 교반하여 용해시키는 단계;
    (3b) (3a) 단계에서 생성된 반응액을 5 내지 10 ℃로 냉각한 후, 카르보닐디이미다졸(CDI)을 첨가하고, 30분 내지 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가한 후 결정화하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    (3c) (3b) 단계에서 생성된 화학식 5의 화합물에, 15 내지 30 ℃의 반응온도에서 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물의 중량 대비 0.60 내지 0.70 의 양으로 첨가하여 4 내지 6시간 동안 교반하는 단계;
    (3d) (3c) 단계에서 생성된 반응액에 물 및 아세트산에틸(EA)을 첨가하여, 20 내지 40분간 교반하여 상기 반응액을 층분리시키는 단계;
    (3e) (3d) 단계에서 생성된 반응액 중 아세트산에틸(EA) 층을 추출한 후, 이를 30 내지 50℃에서 감압농축하고, 이소프로필알콜에 용해시키는 단계;
    (3f) (3e) 단계에서 생성된 반응액에 염산을 첨가하여, 2 내지 4 시간 동안 환류시킨 후, 5 내지 10 ℃로 냉각하여 2 내지 4 시간 동안 교반하는 단계;
    (3g) (3f) 단계에서 석출된 고체를 여과하여 이소프로필알코올로 세척하고, 50 내지 60℃에서 열풍건조시켜 시타글립틴 염산염 결정형을 수득하는 단계로 이루어지고, 상기 반응용매는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 에틸아세테이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 시타글립틴 염산염 결정형의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112018080652802-pat00023

    [화학식 2]
    Figure 112018080652802-pat00024

    [화학식 4]
    Figure 112018080652802-pat00025

    [화학식 5]
    Figure 112018080652802-pat00026

    상기 R은 디메틸에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-톨루엔설포닐, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 작용기이다.
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