PL165170B1

PL165170B1 - Sposób wytwarzania 2,4-diamino-6-hydroksy-5-nitrozopirymidyny

Info

Publication number: PL165170B1
Application number: PL29168491A
Authority: PL
Inventors: Jan Wojciechowski; Bozena Keller; Jolanta Bobowska
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1991-09-11
Filing date: 1991-09-11
Publication date: 1994-11-30
Also published as: PL291684A1

Abstract

1 · Sposób wytw^zania 2,4-diamino-6-hydroksy-5-nitrOzopirymidyny polegający na ^^akcji kondensacji soli guanidyny z estrami, zwłaszcza metylowym lub etylowym kwasu hydroksyiminocyjanooctowego, znamienny tym, że stosuje się węglan guanidyny i reakcję przeprowadza w stężonym roztworze wodnym, w podwyższonej temperaturze korzystnie 40-50°C, a po reakcji wydziela się krystaliczną sól addycyjną, którą po wysuszeniu ogrzewa się w środowisku alkoholi o C4-C8, korzystnie w temperaturze wrzenia, wobec wodorotlenków metali alkalicznych, ewentualnie z jednoczesnym oddestylowaniem rozpuszczalników, a następnie w znany sposób wydziela się produkt.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,4-diamino-6- ł^y^drc^l^:^)/-5mito^;^(^]pirymidyny. Związek ten stosowany jest jako półprodukt w syntezie szeregu farmaceutyków takich jak na przykład: kwas foliowy, guanina, tioguanina, acyklovir.

Znany jest sposób otrzymywania 2,4-diamino-6-hydr(^l^!^:y-5- nitrozopirymidyny w dwuetapowej syntezie polegającej na kondensacji soli (np. chlorowodorku) guanidyny z cyjanooctanem etylu w środowisku bezwodnego etanolu w obecności dwóch moli etylanu sodowego, dającej jako produkt 2,4-diamino-6- hydroksypirymidynę, którą następnie poddaje się nitrozowaniu kwasem azotowym wytwarzanym bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej z azotynu sodowego w wodzie przez dodanie kwasu siarkowego [Traube W.; Ber.33,1371 (1900)]. Znany jest również sposób otrzymywania 2,4-diamino-6-hydroksy-5-nitrozopirymidyny na drodze kondensacji hydroksyiminocyjanooctanu etylu z solami guanidyny w środowisku bezowodnym w obecności amidku sodowego (patent niemiecki DRP 206 453) lub etylanu sodowego (Landauer P.D.,Rydon H.N.; J.Chem.Soc. 1953,3721).

Wadą znanych sposobów otrzymywania 2,4-diamino-6-hydroksy-5- nitrozopirymidyny jest stosowanie drogich i niebezpiecznych alkalicznych czynników kondensujących, takich jak etylen sodowy lub amidek sodowy, wymagających środowiska bezwodnego.

Nieoczekiwanie okazało się, że można wytworzyć sole addycyjne estrów kwasu hydroksyiminocyjanooctowego z guanidyną, które ulegają cyklizacji w środowisku wyższych alkanoli do 2,4-diamino- -6-hydroksy-5-nitrozopirymidyny. Wymienione sole addycyjne są związkami nowymi dotychczas nie opisanymi w literaturze, a otrzymuje się je działając węglanem guanidyny na odpowiedni ester, zwłaszcza metylowy lub etylowy kwasu hydroksyiminocyjanooctowego w stężonym roztworze wodnym. Sole te wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej w postaci krystalicznych osadów i po wysuszeniu poddaje cyklizacji.

Sposobem według wynalazku na ester metylowy lub etylowy kwasu hydroksyiminocyjanooctowego działa się węglanem guanidyny w stężonym roztworze wodnym w podwyższonej temperaturze, korzystnie 40-50°C, a utworzoną sól addycyjną wydziela się po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej w sposób typowy np. przez sączenie. Wysuszony osad soli addycyjnej ogrzewa się w środowisku alkanoli o C4-C 8, korzystnie w temperaturze wrzenia, wobec wodorotlenków metali alkalicznych, na przykład wodorotlenku sodowego lub potasowego użytego w nadmiarze około 5%. W trakcie reakcji można ewentualnie prowadzić jednoczesne oddestylowanie rozpuszczalnika wraz z alkoholem wydzielanym z odpowiedniego estru w czasie reakcji. Następnie w znany sposób wydziela się 2,4idiaminoi6i hydroksy-5-nitrozopirymidynę.

165 170

Sposobem według wynalazku otrzymuje się 2,4-diamino-6-hydroksy-5- nitrozopirymidynę o wysokiej czystości z wydajnością 80-85%. Korzystnym skutkiem wynalazku jest prosta i bezpieczna technologia oparta o łatwo dostępne i tanie surowce.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Do mieszaniny 198 g cyjanooctanu metylu z 120 g kwasu octowego i 135 ml wody wkrapla się roztwór 140 g azotynu sodowego w 190 ml wody utrzymując temperaturę 2-5°C. Po zakończeniu wkraplania miesza jeszcze w tej temperaturze 1 h., po czym podnosi się temperaturę do 40°C i dodaje porcjami 182 g węglanu guanidyny utrzymując temperaturę do 50°C. Utrzymuje się mieszaninę jeszcze w temperaturze 50°C do czasu ustania wydzielania się dwutlenku węgla. Po schłodzeniu mieszaniny do 15°C odsącza się wytrącony żółty osad soli addycyjnej hydroksyominocyjanooctanu metalu z guanidyną i suszy w 40°C. Otrzymuje się 340 g osadu o t.t 150-53°C.

Do roztworu 77 g wodorotlenku sodowego w 3,65 1 n-butanolu, ogrzanego do wrzenia, dodaje się porcjami 340 g soli addycyjnej hydroksyiminocyjanooctanu metylu z guanidyną, i utrzymuje we wrzeniu 3 h oddestylowując jednocześnie rozpuszczalniki (butanol i metanol). Otrzymany krystaliczny osad soli sodowej 2,4- diamino-6-hydroksy-5-nitrozopirymidyny odsącza się, a następnie zawiesza go w 2,5 l wody i w temperaturze 70°C zakwasza kwasem octowym do pH 7. Wytrącony osad sączy się, wymywa go metanolem i suszy. Otrzymuje się 262 g (84,5% wyd), 2,4-diamino-6-hydroksy- 5-nitrozopirymidyny.

Przykład II. Do mieszaniny 226 g cyjanooctanu etylu z 120 g kwasu octowego i 135 ml wody wkrapla się roztwór 140 g azotynu sodowego w 190 ml wody, utrzymując temperaturę

2-5°C. Dalej postępuje się jak w przykładzie 1. Otrzymuje się 362 g żółtego osadu soli addycyjnej hydroksyiminocyjanooctanu etylu z guanidyną t.t 147-49°C.

Otrzymaną sól dodaje się porcjami do wrzącego roztworu 118 g wodorotlenku potasowego w 4 l heksanolu-1, po czym utrzymuje mieszaninę jeszcze 3 h we wrzeniu, oddestylowując jednocześnie rozpuszczalniki (etanol i heksanol-1). Dalej postępuje się jak w przykładzie 1. Otrzymuje się 248 g (80% wyd.) 2,4-diamino-6- hydroksy-5-nitrozopirymidyny.

165 170

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 2,4-diamino-6-hydroksy-5-nitrozopirymidyny polegający na reakcji kondensacji soli guanidyny z estrami, zwłaszcza metylowym lub etylowym kwasu hydroksyiminocyjanooctowego, znamienny tym, że stosuje się węglan guanidyny i reakcję przeprowadza w stężonym roztworze wodnym, w podwyższonej temperaturze korzystnie 40-50°C, a po reakcji wydziela się krystaliczną sól addycyjną, którą po wysuszeniu ogrzewa się w środowisku alkoholi o C4-C8, korzystnie w temperaturze wrzenia, wobec wodorotlenków metali alkalicznych, ewentualnie z jednoczesnym oddestylowaniem rozpuszczalników, a następnie w znany sposób wydziela się produkt.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodorotlenki metali alkalicznych stosuje się wodorotlenek sodowy lub potasowy, korzystnie w nadmiarze około 5%.