BR112012028767B1 - Processo para preparação de 1,3-di-hidro-2h-indol-2- onas, e seu uso - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de 1,3-dihidro-2h-indol-2-onas. processo para a preparação de 1,3-dihidro-2h-indol-2-onas, partindo de compostos de indol-2-ona substituídos por tioalquila ou tiocicloalquila, em que a) os compostos de indol-2-ona substituídos por tioalquila ou tiocicloalquila são dissolvidos ou suspensos em solvente polar, b) à solução ou suspensão é acrescentado um sal contendo enxofre e c) a mistura de reação é aquecida sob refluxo a uma temperatura, que corresponde no máximo à temperatura de ebulição do solvente. o uso das 1,3-di-hidro-2h-indol-2-onas preparadas de acordo com a invenção como produtos intermediários para a síntese de produtos químicos finos e substâncias ativas da farmácia e/ou da agricultura.
Description
[001] 1,3-Di-hidro-2H-indol-2-onas da Fórmula (I)
[002] são produtos intermediários para substâncias ativas, que são usadas na fabricação de fármacos ou preparados para proteger plantas.
[003] A preparação de compostos da Fórmula (I) pode ser efetu ada, por exemplo, através da redução de 3 (-alquilsulfanil)-1,3-di-hidro- 2H-indol-2-onas. As últimas podem ser bem preparadas em escala laboratorial. Contudo, para sua redução, até agora só foram descritos processos, que são mal manuseáveis em escala técnica. Elas são caras e, além disso, também podem ser exigentes quanto a segurança técnica.
[004] Do estado da técnica já são conhecidos processos catali sados por metais ou por sais metálicos para a reação de compostos de indol-2-ona substituídos por tioalquila da Fórmula (II) para os compostos de indol não substituídos na posição 3 da Fórmula (I). O resumo abaixo desses métodos de redução conhecidos, mas meramente úteis para a escala laboratorial, documenta, que métodos adequados para o desenvolvimento nessa área, têm por base os esforços que já se estendem durante um longo período de tempo.
[005] Os reagentes usados nos seguintes processos listados, co nhecidos do estado da técnica, são indicados cada entre parênteses: - P.G. Grassmann, T.J. van Bergen, Journal of the American Chemical Society 1973, página 2718-2719 (níquel de Raney), - US 4,160,032, à base de um pedido, que foi apresentado no ano de 1974 (paládio e níquel de Raney), - D.A. Walsh, D.A. Shamblee W. J. Welstead, L. F. Sancilio, J. Med. Chem. 1982, 25, 446 - 451 (níquel de Raney), - Y. Tamura, J. Uenishi, H. D. Choi, J. Haruta, H. Ishibashi, Chem. Pharm. Bull. 1974, 32, 1995 - 1997 (pó de zinco em ácido acético), - D.A. Walsh, D.A. Shamblee, patente norte americana 4.503.073 (estanho em ácido clorídrico ao invés de níquel de Raney), - Y. Horigushi, A. Sonobe, T. Saitoh, J. Toda, T. Sano, Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 1132 - 1137 (NiCl2 e NaBH4) e - M. Miller, W. Tsang, A. Merritt, D. J. Procter, Chem. Commun. 2007, 498 - 500 (Sml2).
[006] Para a mesma reação, isto é, a reação de compostos de indol-2-ona substituídos por tioalquila da Fórmula (II) para os compostos de indol não substituídos na posição 3 da Fórmula (I), publica-se em T. J. Connolly, T. Durst, Synlett 1996, 663-664, que também PPh3 em combinação com p-TsOH pode ser usado como reagente.
[007] Dessa maneira, os processos conhecidos utilizam ou um reagente contendo metal pesado ou trifenilfosfina. No primeiro caso, formam-se resíduos contendo metal pesado. Por motivos ecológicos e econômicos, isso não é desejável. No segundo caso, o produto de reação resultante da trifenilfosfina deve ser separada da mistura de reação. Essa separação, com gasto adicional, na maioria das vezes é possível apenas por cromatografia.
[008] Além disso, o respectivo reagente tem uma alta massa mo lar e no entanto, deve ser usado estequiometricamente. Isso é desvantajoso por motivos econômicos.
[009] Contudo, os processos conhecidos do estado da técnica são meramente úteis em escala laboratorial e devido às propriedades químicas dos compostos metálicos usados como reagentes, apresentam desvantagens, sendo que na aplicação do processo as desvantagenstêm impacto ainda maior em escala industrial.
[010] Neste contexto, o objetivo da invenção consiste no desen volvimento de um processo, que permite a preparação do composto da Fórmula (I) em escala industrial e não apresenta as desvantagens dos processos conhecidos do estado da técnica.
[011] O objetivo é resolvido por um processo de etapa única para a preparação do composto da Fórmula (I)
na qual
[012] R1aaté R1d independentemente uns dos outros, são seleci onados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo e triflu- ormetila,
[013] (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é não substituído ou é substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila,
[014] (C3-C7)-cicloalquila, em que o radical cicloalquila é não substituído ou é substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila ou (C1- C4)-alcóxi,
[015] (C1-C6)-alcóxi, em que o radical alcóxi, ramificado ou não ramificado, é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)- cicloalquila,
[016] (C3-C7)-cicloalcóxi, em que o radical cicloalcóxi é não subs tituído ou é substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi,
[017] (C1-C6)-alquiltio, em que o radical alquiltio, ramificado ou não ramificado, é não substituído ou é substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi,
[018] (C3-C7)-cicloalquiltio, em que o radical cicloalquiltio é não substituído ou é substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi e fenila ou 1- naftila ou 2-naftila ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros com 1 a 2 heteroátomos, em que os heteroátomos independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em O ou N e em que o radical arila ou heteroarila é não substituído ou é substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio, partindo de um composto da Fórmula (II)
, na qual
[019] R1a até R1d são definidos tal como na Fórmula (I) e
[020] R2 é uma (C1-C14)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila benzila não substituída ou substituída ou uma CH2-C(O)O-(C1-C6)-alquila, caracterizado pelo fato de que a) um composto da Fórmula (II) é dissolvido ou suspenso em um solvente polar, b) à solução ou à suspensão é acrescentado um sal contendo enxofre, c) a mistura de reação é aquecida sob refluxo a uma temperatura, que corresponde no máximo à temperatura de ebulição do solvente polar.
[021] O processo de acordo com a invenção permite uma prepa ração simples, segura e de baixo custo de compostos da Fórmula (I) a partir de compostos da Fórmula (II).
[022] O processo também pode ser efetuado de forma segura em escala industrial. Vantajosamente, o processo pode ser ajustado, além disso, de forma flexível às condições industriais.
[023] É particularmente surpreendente e muito vantajoso, que no processo de acordo com a invenção não se formam quaisquer gases de odor intenso, tais como são propriamente esperados para uma tal reação. Essa vantagem baseia-se provavelmente no fato, de que o grupo de partida contendo enxofre é ligado em uma forma não volátil.
[024] Como substituintes de fenila R1a, R1b, R1c e R1dsão preferi dos radicais que, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alcóxi, flúor, cloro, bromo e trifluormetila.
[025] Como substituintes de fenila R1a, R1b, R1c e R1dsão particu larmente preferidos radicais que, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi, flúor e cloro.
[026] Para o radical R2 pse refere (C1-C6)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila não substituída ou substituída, benzila ou CH2-C(O)O-(C1- C6)-alquila, em que os substituintes, independentemente uns dos outros,são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C6)- alquila ou (C3-C7)-cicloalquila.
[027] Como solvente polar pse refere água, um álcool (C1-C4) ou uma mistura de água e um álcool (C1-C4). Nesse caso, uma mistura de água e de um outro solvente polar estável também pode ser usada como um álcool (C1-C4). O solvente polar dissolve completamente ou pelo menos, em parte, o sal sulfuroso que age como agente de redu- ção.
[028] Em uma outra forma de execução preferida, o sal sulfuroso é selecionado do grupo consistindo em sulfito de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, bissulfito de metal alcalino ou de metal alcalino- terroso, tionita de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, ditionita de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou tiossulfato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.
[029] Sais sulfurosos muito particularmente preferidos são os respectivos sais de sódio, isto é, o sal sulfuroso é selecionado do grupo consistindo em bissulfito de sódio, sulfito de sódio, tionita de sódio, ditionita de sódio e tiossulfato de sódio.
[030] Os sais sulfurosos mais preferidos são o bissulfito de sódio ou sulfito de sódio, sendo que também pode ser usada uma mistura dos dois.
[031] Caso seja usado bissulfito de sódio como sal sulfuroso, a água é solvente polar preferido, porque essa combinação de reagente e solvente leva a rendimentos muito altos.
[032] É dada preferência à adição de 2 a 3 equivalentes do sal sulfuroso à mistura de reação.
[033] Particularmente preferida é a adição de 2 a 2,5 equivalen tes do sal sulfuroso à mistura de reação.
[034] Em uma outra forma de execução preferida, está previsto, que a mistura de reação seja aquecida a uma temperatura, que se encontra em uma faixa, cujo limite inferior é de 40oC e cujo limite superior corresponde à temperatura de refluxo do solvente.
[035] De modo particularmente preferido, contudo, a concretiza ção do processo é à uma temperatura de reação, a qual corresponde aproximadamente à temperatura de ebulição do solvente usado em cada caso. Nesse caso, a execução da reação também pode ser efetuada sob pressão elevada, para obter uma temperatura, que se en- contra até 15oC acima do ponto de ebulição do respectivo solvente à pressão normal. Uma temperatura de reação aumentada em até 15oC permite, de forma vantajosa, uma menor duração de reação.
[036] Em uma forma de concretização preferida, o aquecimento da mistura de reação é efetuado com agitação durante um período de tempo de 1 a 48 horas.
[037] De modo particularmente preferido, o aquecimento da mis tura de reação com agitação é por um período de tempo de 1 a 24 horas, sendo que um tempo de reação de 2 a 12 horas é o mais preferido.
[038] Está no contexto da invenção, que um desespumante ou uma mistura de vários desespumantes seja acrescentado à mistura de reação antes de alcançar a temperatura de ebulição do solvente usado em cada caso. Desespumantes adequados são, por exemplo, Flowet PL 80 ou Korasilon LP-Si E 1051.
[039] Preferivelmente, a adição do desespumante é efetuada an tes do início do aquecimento da mistura de reação. Do mesmo modo, está no contexto da invenção, que um agente de precipitação seja acrescentado à mistura de reação antes do isolamento do produto de reação, sendo que o agente de precipitação é selecionado do grupo dos solventes polares, consistindo em água, um álcool (C1-C4) ou uma mistura de água e um álcool (C1-C4). A adição do agente de precipitação tem especialmente a vantagem, de que o rendimento no isolamento aumenta através da filtração.
[040] Alternativamente ao isolamento através de filtração, o pro duto de reação de acordo com a Fórmula (I) também pode ser usado sem isolamento, por exemplo, como suspensão ou solução, além disso, na síntese de produtos químicos finos e substâncias ativas na farmácia e/ou na agricultura.
[041] Em relação a isso, um outro aspecto da invenção se refere ao uso de um composto da Fórmula (I) para a produção de produtos químicos finos e de substâncias ativas com efeito farmacêutico ou herbicida.
[042] Além disso, o uso de um composto da Fórmula (I) para a preparação de substâncias ativas com efeito inseticida ou fungicida está no contexto da invenção.
[043] Os exemplos abaixo ilustram detalhadamente a invenção, contudo, sem limitar seu objetivo a esses exemplos.
[044] 7-flúor-3-(metilsulfanil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (270,5 g) foi dissolvida em água (2000 g) e misturada com bissulfito de sódio (300 g). A mistura foi aquecida ao refluxo e, nesse caso, vigorosamente agitada. Depois de 2,25 horas, a mistura foi resfriada a 25oC e através de um filtro de Buchner, foi isolada por filtração. Esta foi lavada duas vezes com água (500 g cada) e, em seguida, secada no vácuo (< 50 mbar, 50oC). Obteve-se 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona como sólido branco (206,3 g, 95% de rendimento).
[045] LC-MS: M+H = 152 (100%).
[046] RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3,59 (s, 2H), 6,94 7,04 (m, 3H), 8,22 (s, largo, H).
[047] 5-flúor-3-(metilsulfanil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (20 g) foi reagida de maneira análoga ao exemplo 1. Obteve-se a 5-flúor-1,3-di- hidro-2H-indol-2-ona como sólido (13,5 g, 93% de rendimento).
[048] LC-MS: M+H = 152 (100%).
[049] RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3,55 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,89-7,00 (m, 2H), 8,32 (s, largo, H).
[050] 7-cloro-3-(metilsulfanil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (20 g) foi reagida de maneira análoga ao exemplo 1. Obteve-se 7-cloro-1,3- di-hidro-2H-indol-2-ona como sólido (15,6 g, 99% de rendimento).
[051] LC-MS: M+H = 168 (100%), 170 (60%).
[052] RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3,62 (s, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,13 (d, 1 H), 7,22 (d, 1H), 8,17 (s, largo, H).
[053] 5,7-difluor-3-(metilsulfanil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (4,25 g) foi reagida de maneira análoga ao exemplo 1. Obteve-se o composto do título como sólido (3,04 g, 91% de rendimento).
[054] LC-MS: M+H = 170 (100%).
[055] RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3,58 (s, 2H), 6,76 6,84 (m, 2H), 7,91 (s, largo, 1H).
[056] 7-metóxi-3-(metilsulfanil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (1,86 g) foi reagida de maneira análoga ao exemplo 1. Obteve-se o composto do título como sólido (1,43 g, 95% de rendimento).
[057] LC-MS: M+H = 164
[058] RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3,55 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,83 (dd, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,83 (s, largo, 1H).
Claims (19)
1. Processo para preparação de um composto da Fórmula (I)
na qual R1aaté R1d independentemente uns dos outros, são seleci-onados do grupo consistindo em: hidrogênio, flúor, cloro, bromo e trifluormetila, (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é não substituído ou é substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C7)-cicloalquila, sendo que o radical cicloalquila é não substituído ou é substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila ou (C1- C4)-alcóxi, (C1-C6)-alcóxi, sendo que o radical alcóxi, ramificado ou não ramificado, é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)- cicloalquila, (C3-C7)-cicloalcóxi, sendo que o radical cicloalcóxi é não substituído ou é substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi, (C1-C6)-alquiltio, sendo que o radical alquiltio, ramificado ou não ramificado, é não substituído ou substituído por um ou mais subs- tituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila ou (C1- C4)-alcóxi, (C3-C7)-cicloalquiltio, sendo que o radical cicloalquiltio é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi e fenila ou 1-naftila ou 2-naftila ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros com 1 a 2 heteroátomos, sendo que os he- teroátomos independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em O ou N e sendo que o radical arila ou heteroarila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecio-nados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi ou (C3- C7)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio, partindo de um composto da Fórmula (II) 
na qual R1aaté R1dsão definidos tal como na Fórmula (I), e R2é uma (C1-C14)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila benzila não substituída ou substituída ou uma CH2-C(O)O-(C1-C6)-alquila, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: (a) dissolver ou suspender um composto da Fórmula (II) em um solvente polar, (b) adicionar à solução ou à suspensão um sal contendo enxofre, e (c) aquecer a mistura de reação sob refluxo a uma tempera-tura que corresponde no máximo à temperatura de ebulição do solvente polar.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (I), R1aaté R1d independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alcóxi, flúor, cloro, bromo e trifluormetila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (I), R1aaté R1d independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi, flúor e cloro.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (I), R2é uma (C1-C6)-alquila, (C3-C7)- cicloalquila, benzila ou CH2-C(O)O-(C1-C6)-alquila não substituída ou substituída, sendo que os substituintes, independentemente uns dos outros, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C6)- alquila ou (C3-C7)-cicloalquila.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente polar é água, um (C1-C4) álcool ou uma mistura de água e um (C1-C4) álcool.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal contendo enxofre é um sulfito de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, bissulfito de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, tionita de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, ditionita de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou tiossulfato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o sal contendo enxofre é selecionado do grupo consistindo em bissulfito de sódio, sulfito de sódio, tionita de sódio, di- tionita de sódio e tiossulfato de sódio.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o sal contendo enxofre é sulfito de sódio, bissulfito de sódio ou uma mistura de ambos.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que de 2 a 3 equivalentes do sal contendo enxofre são adicionados à mistura de reação.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de 2 a 2,5 equivalentes do sal contendo enxofre são adicionados à mistura de reação.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura de reação é aquecida a uma temperatura que está entre 40oC e a temperatura de refluxo do respectivo solvente.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que a temperatura de reação corresponde à tempe-ratura de refluxo solvente respectivamente usado.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aquecimento da mistura de reação é efetuada sob agitação durante o período de tempo de 1 a 48 horas.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracteri-zado pelo fato de que o aquecimento da mistura de reação é efetuado sob agitação durante o período de tempo de 1 a 24 horas.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que o aquecimento da mistura de reação é efetuado sob agitação durante o período de tempo de 2 a 12 horas.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um desespumante ou uma mistura de vários de- sespumantes é adicionado à mistura de reação.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que antes do isolamento do produto de reação da Fórmula (I) por filtração, um agente de precipitação é adicionado à mistura de reação, sendo que o agente de precipitação é selecionado do grupo dos solventes polares consistindo em água, um (C1-C4) álcool ou uma mistura de água e de um (C1-C4) álcool.
18. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o produto de reação é isolado por filtração após a conclusão da reação.
19. Uso de um composto da Fórmula (I)
na qual R1aaté R1dsão como definidos na reivindicação 1. e que foi preparado pelo processo. como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 18. o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de compostos apresentando atividade herbicida.
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/05/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B25G | Requested change of headquarter approved |
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