CN102985406B - 制备取代的1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
制备1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的方法，从硫代烷基或硫代环烷基取代的吲哚-2-酮化合物开始，包括a）将硫代烷基或硫代环烷基取代的吲哚-2-酮化合物溶解或悬浮在极性溶剂中，b）将含硫盐加入到所述溶液或悬浮液中，且c）反应混合物在回流下于一定温度下加热，所述温度最高为极性溶剂的沸点温度。本发明制备的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮作为中间体用于合成药学和/或农业的精细化学品和活性成分。
Description
式（I）的1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮是在提供药物或作物保护组合物中使用的活性成分的中间体。
式（I）的化合物可例如通过3-(烷基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的还原制备。3-(烷基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮容易在实验室规模下制备。然而，对于其还原，至今记载的唯一方法是难以在工业规模下操作的。所述还原方法较昂贵，此外还可能存在安全的难题。
现有技术已经公开了将式（II）的硫代烷基取代的吲哚-2-酮化合物转化成式（I）的3-未取代的吲哚化合物的金属催化或金属盐催化方法。但下文汇编的这些已知的还原方法只适用于实验室规模，记录了在本领域中合适方法的开发基于已经在很长一段时间内花费的努力。
列于下文的现有技术方法中使用的试剂在每种情况下于括号中表明：
-P.G.Grassmann,T.J van Bergen,Journal of the AmericanChemical Society 1973,pp.2718-2719（阮内镍），
-美国专利说明书4,160,032，基于在1974年提交的申请（钯和阮内镍），
-D.A.Walsh,D.A.Shamblee,W.J.Welstead,L.F.Sancilio,J.Med.Chem 1982,25,446-451（阮内镍），
-Y.Tamura,J.Uenishi,H.D.Choi,J.Haruta,H.Ishibashi,Chem.Pharm.Bull.1984,32,1995–1997（在乙酸中的锌粉），
-D.A.Walsh,D.A.Shamblee,美国专利说明书4,503,073（在盐酸中的锡代替阮内镍），
-Y.Horiguchi,A.Sonobe,T.Saitoh,J.Toda,T.Sano,Chem.Pharm.Bull.2001,49,1132–1137（NiCl2和NaBH4），以及
-M.Miller,W.Tsang,A.Merritt,D.J.Procter,Chem.Commun.2007,498–500（SmI2）。
对于相同的转化，即式（II）的硫代烷基取代的吲哚-2-酮化合物转化成式（I）的3-未取代的吲哚化合物，T.J.Connolly和T.Durst，Synlett1996,663-664公开了使用PPh3与p-TsOH结合作为试剂的其他的可能性。
因此，已知的方法利用重金属试剂或三苯基膦。在利用重金属试剂的情况下，产生包含重金属的废物。出于环境和经济的原因，这是不理想的。在利用三苯基膦的情况下，从三苯基膦形成的反应产物必须从反应混合物中分离出来。这种分离通常仅可通过色谱法实现，伴随着额外的工作和花费。
此外，其各自的试剂具有高摩尔质量，然而必须化学计量地使用。这在经济方面是一个缺点。
然而，现有技术已知的方法仅可用于实验室规模，并且由于作为试剂使用的所述金属化合物的化学特性，还有缺点，当所述方法在生产规模下应用时所述缺点具有甚至更严重的后果。
在此背景下，本发明的目的在于开发允许式（I）的化合物在生产规模下制备的方法，且其不显示现有技术中已知方法的缺点。
所述目的通过制备式（I）的化合物的单步骤方法实现，
其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、氟、氯、溴和三氟甲基，
(C1-C6)-烷基，所述烷基基团未被取代或者被一个或多个选自(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷基，所述环烷基基团未被取代或者被一个或多个选自(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷氧基，所述烷氧基基团为支化或未支化的，且未被取代或被一个或多个选自(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷氧基，所述环烷氧基基团未被取代或被一个或多个选自(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C1-C6)-烷硫基，所述烷硫基基团为支化或未支化的，且未被取代或被一个或多个选自(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
(C3-C7)-环烷硫基，所述环烷硫基基团未被取代或被一个或多个选自(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，以及
苯基或1-萘基或2-萘基或含有1至2个杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂原子彼此独立地选自O或N，且所述芳基或杂芳基基团未被取代或被一个或多个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷硫基的取代基取代，
由式（II）的化合物开始，
其中
R1a至R1d如式（I）的定义，且
R2为未被取代或取代的(C1-C14)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苄基或CH2-C(O)O-(C1-C6)-烷基，
特征在于
a）将式（II）的化合物溶解或悬浮在极性溶剂中，
b）将含硫盐加入到所述溶液或悬浮液中，且
c）反应混合物在回流下于一定温度下加热，所述温度最高为所述极性溶剂的沸点温度。
本发明所述方法允许简单、安全且节约成本地由式（II）的化合物制备式（I）的化合物。
该方法甚至可在生产规模下安全地进行。此外有利地，该方法可以灵活地适应现有设备。
特别令人惊讶且非常有利的特征是本发明所述方法不产生有强烈气味的废气，这类废气实际上是此类反应中所预计的。对此优点的假设是含硫离去基团被限制在非挥发性的形式中。
优选的苯基取代基R1a、R1b、R1c和R1d是彼此独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、溴、和三氟甲基的基团。
特别优选的苯基取代基R1a、R1b、R1c和R1d是彼此独立地选自氢、甲氧基、氟、和氯的基团。
基团R2优选的是未被取代或取代的(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苄基或CH2-C(O)O-(C1-C6)-烷基，所述取代基彼此独立地选自氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基。
优选的极性溶剂为水、(C1-C4)醇或水和(C1-C4)醇的混合物。在这一方面，尤其可应用水和极性溶剂的混合物，所述极性溶剂在反应条件下稳定但不为(C1-C4)醇。所述极性溶剂完全或至少部分溶解作为还原剂的含硫盐。
在进一步优选的实施方案中，所述含硫盐选自碱金属或碱土金属亚硫酸盐、碱金属或碱土金属亚硫酸氢盐、碱金属或碱土金属连多硫酸盐(thionite)、碱金属或碱土金属连二硫酸盐，或碱金属或碱土金属硫代硫酸盐。
作为含硫盐尤其优选的是各自的钠盐，即选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、连多硫酸钠、连二硫酸钠和硫代硫酸钠的含硫盐。
含硫盐最优选的是亚硫酸氢钠或亚硫酸钠，且还可使用两者的混合物。
如果亚硫酸氢钠作为含硫盐使用，水是优选的极性溶剂，因为这种试剂和溶剂的结合产生非常高的收率。
优选将2至3当量的含硫盐加入到反应混合物中。
特别优选将2至2.5当量的含硫盐加入到反应混合物中。
进一步优选的实施方案考虑反应混合物被加热到一定温度，所述温度介于下限为40°C且上限对应溶剂的回流温度的范围内。
但是，特别优选的是所述方法的反应温度近似对应于各所用溶剂的沸点。在此情况下所述反应还可以在提高的压力下进行，以便达到比各个溶剂在大气压力下的沸点温度高至多15°C的温度。反应温度升高至多15°C有利地使缩短反应时间成为可能。
在一个优选的实施方案中，反应混合物的加热伴随搅拌进行，持续1至48小时。
特别优选的是反应混合物的加热伴随搅拌进行，持续1至24小时，且2至12小时的反应时间是最优选的。
在达到各自使用的溶剂的沸点温度之前，将一种消泡剂或不同消泡剂的混合物加入到所述反应混合物中，这是在本发明范围内的。合适的消泡剂的实例包括Fluowet PL 80和Korasilon LP-Si E 1051。
消泡剂优选在开始加热反应混合物之前加入。在分离反应产物之前将沉淀剂加入到反应混合物中同样在本发明的范围内，所述沉淀剂选自极性溶剂水、(C1-C4)醇，或水和(C1-C4)醇的混合物。沉淀剂的加入具有的优点尤其为通过过滤分离而增加收率。
代替过滤分离，式（I）的反应产物还可以不经分离，例如以悬浮液或溶液的形式，被进一步用在药学和/或农业中的精细化学品和活性成分的合成中。
因此，本发明的其他方面涉及式（I）的化合物用于制备具有药学或除草活性的精细化学品和活性成分的用途。
此外，式（I）的化合物用于制备具有杀昆虫或杀真菌活性的活性成分的用途在本发明的范围内。
下文的实施例更详细地阐明本发明，但是本发明的主题不限于这些实施例。
实施例1：
制备7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将7-氟-3-(甲基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（270.5g）溶解于水（2000g）中且与亚硫酸氢钠（300g）混合。所述混合物加热至回流，在此过程中剧烈搅拌。在2.25小时后，所述混合物冷却至25°C且通过在吸滤器上过滤分离。用水洗涤两次（每次500g）然后在减压下干燥（<50mbar，50°C）。得到作为白色固体的7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（206.3g，收率95%）。
LC-MS:M+H=152(100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)=3.59(s,2H),6.94-7.04(m,3H),8.22(s,broad,H)。
实施例2：
制备5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将5-氟-3-(甲基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（20g）以如实施例1中相同的方式反应。得到作为固体的5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（13.5g，收率93%）。
LC-MS:M+H=152(100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)=3.55(s,2H),6.78(dd,I H),6.89-7.00(m,2H),8.32(s,broad,H)。
实施例3：
制备7-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将7-氯-3-(甲基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（20g）以如实施例1中相同的方式反应。得到作为固体的7-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（15.6g，收率99%）。
LC-MS:M+H=168(100%),170(60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.62(s,2H),6.96(t,1H),7.13(d,I H),7.22(d,IH),8.17(s,broad,H)。
实施例4：
制备5,7-二氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将5,7-二氟-3-(甲基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（4.25g）以如实施例1中相同的方式反应。得到作为固体的标题化合物（3.04g，收率91%）。
LC-MS:M+H=170(100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.58(s,2H),6.76-6.84(m,2H),7.91(s,broad,1H)。
实施例5：
7-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将7-甲氧基-3-(甲基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮（1.86g）以如实施例1中相同的方式反应。得到作为固体的标题化合物（1.43g，收率95%）。
LC-MS:M+H=164。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.55(s,2H),3.87(s,3H),6.83(dd,2H),6.98(t,1H),7.83(s,broad,1H)。
Claims (11)
1.制备式(I)的化合物的方法，
其中
R1a至R1d彼此独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、溴和三氟甲基，
由式(II)的化合物开始，
其中
R1a至R1d如式(I)的定义，且
R2为未被取代或取代的(C1-C6)-烷基、取代基彼此独立地选自氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其特征在于，
a)将式(II)的化合物溶解或悬浮在极性溶剂中，所述极性溶剂是水、(C1-C4)醇或水和(C1-C4)醇的混合物，
b)将含硫盐加入到所述溶液或悬浮液中，所述含硫盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、连多硫酸钠、连二硫酸钠和硫代硫酸钠，且
c)反应混合物在回流下于一个温度下加热，所述温度为介于40℃和相应溶剂的回流温度之间的温度。
2.权利要求1的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于R1a至R1d彼此独立地选自氢、甲氧基、氟和氯。
3.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于含硫盐是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或二者的混合物。
4.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于将2至3当量的含硫盐加入到反应混合物中。
5.权利要求4的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于将2至2.5当量的含硫盐加入到反应混合物中。
6.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于所述反应温度为使用的各个溶剂的回流温度。
7.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于反应混合物的加热伴随搅拌进行，持续1至48小时。
8.权利要求7的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于反应混合物的加热伴随搅拌进行，持续1至24小时。
9.权利要求8的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于反应混合物的加热伴随搅拌进行，持续2至12小时。
10.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于在通过过滤分离所述式(I)的反应产物之前，将沉淀剂加入到反应混合物中，所述沉淀剂选自极性溶剂水、(C1-C4)醇或水和(C1-C4)醇的混合物。
11.权利要求1或2的制备式(I)的化合物的方法，其特征在于在反应结束后通过过滤分离反应产物。
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