SK2242003A3 - Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same - Google Patents

Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same Download PDF

Info

Publication number
SK2242003A3
SK2242003A3 SK224-2003A SK2242003A SK2242003A3 SK 2242003 A3 SK2242003 A3 SK 2242003A3 SK 2242003 A SK2242003 A SK 2242003A SK 2242003 A3 SK2242003 A3 SK 2242003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
modafinil
crystalline
liquid
mixture
preparing
Prior art date
Application number
SK224-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Singer
Neomi Gershon
Arina Ceausu
Anita Lieberman
Judith Aronhime
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of SK2242003A3 publication Critical patent/SK2242003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Description

Kryštalický a čistý modafinil a postup jeho prípravy
Odkazy na podobné žiadosti , ,
Táto žiadosť nárokuje výhodu U. S. doterajších prihlášok č. 60/221,110 evidovanej 27. júla 2000; č. 60/226,491 evidovanej 18. augusta 2000; č. 60/229,160 evidovanej 30. augusta 2000; č. 60/230,088 evidovanej 5. septembra 2000 a 60/593,332, evidovanej 2.januára 2001, ktoré sú tu zahrnuté ako odkazy.
W.iuL fydmifo
Predkladaný vynález súvisí s postupom na prípravu modafinilu, ktorý je čistý bez nečistôt a s novými kryštalickými formami modafinilu a postupmi ich prípravy.
Doterajší stav techniky ( ± ) 2-[ (difenylmetyl) sulf inyljacetamid vzorca 1,
taktiež známy ako modafinil, vykazuje účinky podporujúce
nespavosť u Xudí a zvierat. OJA„,, 0
Psychotropná aktivita modafinilu sa ukázala
v testoch na takých živočíchoch, ako sú opísané v U. S.
Patente č. 4,177,290 („ patent '290 ) a v klinických štúdiách na ľudských pacientoch. Racemát modafinilu je povolený F.D.A. na liečbu narkolepsie.
Patent '290 popisuje prípravy modafinilu.
V príklade 1 patentu '290 je modafinil pripravený
I reakciou chloridu 2-[(difenylmetyl)tiojoctovej kyseliny s amoniakom, izoláciou amidového produktu a oxidáciou jeho sulfidovej skupiny peroxidom vodíka v kyseline octovej. Príklad la patentu '290 popisuje odlišný syntetický spôsob na prípravu modafinilu v priemyselnom meradle. Benzhydrol reaguje s tiomočovinou za vzniku intermediátu, ktorý je potom hydrolyzovaný na 2[(difenylmetyl)tiojoctovú kyselinu. Táto kyselina je potom oxidovaná in situ peroxidom vodíka v zmesi obsahujúcej kyselinu chlóroctovú a vodu. Na výsledný sulfoxid sa potom pôsobí dimetylsulfátom, aby sa dosiahla metylácia kyslej karboxylovej skupiny. Výsledný ester je derivatizovaný amoniakom na modafinil.
Každý z týchto postupov využíva peroxid vodíka na oxidáciu sulfidovej skupiny na sulfoxid. Drabowicz, J. a kol. Synthesis, 1990, 37-38 popisuje postup na oxidáciu stericky chránených sulfidov na sulfoxidy. Postup využíva peroxid vodíka ako oxidačné činidlo, metanol ako rozpúšťadlo a zmes kyseliny sírovej a jedného z niekoľkých rozvetvených alifatických alkoholov ako katalyzátor. Postup je dobre prispôsobený na oxidáciu stericky bránených sulfidov. Neboli pozorované žiadne produkty nadmernej oxidácie pomocou chromatografie reakčných zmesí na tenkej vrstve. Použitie tejto metodológie na prípravu modafinilu nebolo v literatúre opísané.
Sulfidy môžu byť taktiež oxidované na sulfoxidy pomocou iných oxidačných činidiel, takých, ako je perjodistan sodný, t-butylchlornan, chlornan vápenatý, chlorit sodný, chlórnan sodný, meta-chlórperbenzoová kyselina a perboristan sodný. March J. Avanced Organic Chemistry 1201- 02 (4. vydanie, 1992).
Objavili sme, že postup Príkladu 1 patentu '290 má problém s nadmernou oxidáciou sulfidu na sulfón 2.
Porovnaním vyššie uvedených chemických štruktúr sa musí potvrdiť, že oddelenie vytvoreného sulfónu od modafinilu je ťažká úloha.
Na získanie čistého modafinilu, zbaveného sulfónu po jednej alebo viacerých rekryštalizáciách bolo preto nevyhnutné vyvinúť selektívne spôsoby oxidácie.
V postupe, ktorý je opísaný v Príklade la, sú získané značné množstvá intermediátu 2-[ (difenylmetyl) sulfinyl] octovej kyseliny 3 a 2-[(difenylmetyl)sulfinyl] acetátu 4, vplyvom nekompletnej premene východiskových materiálov v krokoch (b) a (c). Becue, T; Broquaire, M.J. Chromatography 1991, 557, 489-494. Tieto zlúčeniny je taktiež ťažké oddeliť od modafinilu.
____________ 4......
Pre objem rozpúšťadla použitého v postupoch priemyselného meradla a pre ekologické problémy, ktoré vznikli zvýšením použitia veľkého množstva organického rozpúšťadla, je priemyselná príprava, ktorá poskytuje v podstate čistý modafinil a vyžaduje len jednu kryštalizáciu koncového produktu za získania čistého modafinilu bez prímesí nečistôt v rozhraní detekcie, velmi zvýhodnená pred alternatívnym postupom, ktorý vyžaduje opakované rekryštalizácie na získanie modafinilu porovnateľnej čistoty. Hoci je Príklad la patentu '290 popísaný ako priemyselný postup, boli na získanie produktu ako bieleho kryštalického prášku, použité dve rekryštalizácie. Zloženie tohto prášku sa nepublikovalo.
Bolo by veľmi potrebné, aby existoval zlepšený postup, ktorý poskytuje modafinil v podstate bez sulfónu 2, takže by sa mohol získať vo vysokej čistote jednou kryštalizáciou. Okrem toho by bolo veľmi potrebné vyhnúť sa použitiu dimetylsulfátu, jednej z chemikálií v Príklade la, lebo je veľmi toxický.
Kým sa vyvíja spôsob účinnej výroby modafinilu vysokej čistoty, my sme zistili, že modafinil môže byť kryštalizovaný do niekoľkých odlišných pevných stavov kryštalických polymorfných foriem. Kryštalické formy zlúčeniny sú rozlíšené pomocou pozícií atómových jadier v jednotkovej bunke stuhnutej zlúčeniny. Rozdiely tvoria odlišné makroskopické vlastnosti, ako teplotné správanie, priepustnosť výparu a rozpustnosť, ktoré majú praktické následky vo farmácii. Kryštalické formy zlúčeniny sú najlepšie rozlíšiteľné pomocou rôntgenovej analýzy. Jeden kryštál rôntgenovej kryštalografie poskytuje údaje, ktoré môžu byť použité na stanovenie pozícií jadier, ktoré môžu byť úspešne vizualizované počítačom alebo mechanickými modelmi, za poskytnutia trojrozmerného obrazu zlúčeniny. Ak jeden kryštál rontgenových štúdií poskytuje nesúhlasné štruktúrne informácie, sú finančne nákladné a niekedy je veľmi ťažko získať kvalitné údaje. Prášková rôntgenová difrakčná spektroskopia sa častejšie používa vo farmaceutickom priemysle na charakterizáciu nových kryštalických foriem liekov, ako jednoduchá rôntgenová analýza kryštálu. Prášková rôntgenová difrakčná spektroskopia poskytuje otlačok palca, ktorý je jedinečný ku kryštalickej forme a je schopný ju odlíšiť od amorfnej zlúčeniny a od všetkých ďalších kryštalických foriem zlúčeniny.
Existuje celý rad techník, ktoré môžu vytvoriť rôzne kryštalické formy zlúčeniny. Príklady zahŕňajú kryštalizáciu, štiepenie kryštálu, sublimáciu a úpravu teplotou.
V laboratórnej príprave v Príklade 1 patentu '290 je modafinil najskôr precipitovaný pridaním vody k reakčnej zmesi obsahujúcej modafinil, vodu a prebytok peroxidu vodíka. Modafinil je potom rekryštalizovaný z metanolu.
V priemyselnej príprave príkladu la je modafinil získaný ako biely prášok prvýkrát kryštalizáciou zo zmesi metanol a voda 1:4 a potom kryštalizáciou opäť zo zmesi metanol/voda 1:9. Kryštalizáciou z metanolu a zo zmesi metanol/voda 1:9 vznikol modafinil v polymorfnej Forme I. Modafinil Formy
I je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 9,0, 10,2, 11,2 12,9, 15,2, 15,8, 16,3, 17,7, 18,2, 19,3,
20,5, 21,6, 21,9, 23,2, 26±0,2 20, získanými z rôntgenovej práškovej difrakcie („PXRD) (obr. 1).
U.S. patent č. 4,927,855 popisuje prípravu ľavotočivého enantioméru modafinilu pomocou chirálneho rozlíšenia 2-[(difenylmetyl)sulfinyl] octovej kyseliny s ametylbenzylamínom. Po znovuzískaní a amidácii enantiomericky čistej kyseliny (-), bol modafinil získaný ako biele kryštály kryštalizáciou z etanolu.
Objavenie novej kryštalickej formy farmaceutický použiteľnej zlúčeniny poskytuje príležitosť na zlepšenie charakteristík správania farmaceutického výrobku. Toto rozširuje repertoár materiálov, ktoré sú výskumníkovi dostupné na navrhovanie, napríklad forma farmaceutickej dávky lieku s profilom cieľového uvoľnenia alebo inými požadovanými charakteristikami. Je viditeľne výhodné, ak je tento repertoár rozšírený objavením nových kryštalických foriem užitočnej zlúčeniny. Teraz bolo objavené päť nových kryštalických foriem modafinilu, ktoré nie sú dostupné kryštalizačnými postupmi, skôr opísanými v odbore.
Stručný popis obrázkov
Obr. 1 predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy I. difrakčný
Obr. 2 predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy II. difrakčný
Obr. 3 predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy III. difrakčný
Obr. 4 predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy IV. difrakčný
Obr. 5 predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy V. difrakčný
Obr. 6 predstavuje práškový rontgenový difrakčný obra modafinilu Formy VI.
ρμ vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje postup na prípravu modafinilu, ktorým môže byť izolovaný do vysokej čistoty jedinou kryštalizáciou. Postup zahŕňa oxidáciu 2—[(di— fenylmetyl) tio]acetamidu pomocou H2 02 v zmesi minerálnej kyseliny, alkoholu alebo katalyzátora prenosu fáz a podľa voľby inertného kvapalného organického média. Modafinil je precipitovaný z reakčnej zmesi a potom vykryštalizovaný v 99,5% čistote. Oxidačný spôsob tvorí modafinil v podstate bez produktov sulfónu, ktoré vznikli nadmernou oxidáciou, a tento spôsob umožňuje získanie modafinilu bez prímesí sulfónu, v rámci obmedzenia detekcie UV po dvoch kryštalizáciách.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje nové kryštalické formy modafinilu Formy II-IV a postupy na ich prípravu. Jednotlivé nové formy sú rozlíšené jedinečným práškovým rôntgenovým reťazcom.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutické zmesi obsahujúce nové modafinilové Formy II-IV a VI.
Detailný popis uprednostnených foriem
V tomto popise je modafinil so spojeným obsahom nečistôt menším ako 0,1% označovaný ako „vysoko čistý modafinil. Čistota sa meria pomocou UV absorbancie pri λ = 225 nm. Zlúčeniny obsahujúce fenylové kruhy absorbujú velmi v tejto oblasti UV spektra. Modafinil a problematické nečistoty 2-4 majú dva fenylové UV chromofóry. Modafinil, ktorý obsahuje menej ako 0,01% nečistoty, také ako sulfón 2, je označovaný ako „v podstate bez prímesi tejto nečistoty a modafinil, ktorý neobsahuje nečistotu v rámci limitu detekcie analýzy čistoty alebo ktorý obsahuje menej ako 0,0001% nečistoty, sa označuje ako „neobsahujúci túto nečistotu.
Predkladaný vynález poskytuje zlepšenú syntetickú prípravu modafinilu, ktorou môže byť modafinil izolovaný v > 99,5% čistote po jedinej rekryštalizácii, výhodnejšie v >99,9% čistote. V tomto zlepšenom postupe je 2[(difenylmetyl)tiojacetamid oxidovaný na modafinil. Modafinil je potom oddelený od látok použitých pri oxidácii ako pevná látka a potom je izolovaný vo vysokej čistote pomocou jedinej rekryštalizácie.
V kroku oxidácie [(difenylmetyl)tio]acetamidom kyseliny a lineárneho, alkoholu alebo katalyzátora v inertnom kvapalnom sa diskutujú v Drabowicz,
38. Patent č. 4,177,290 obsahuje popis prípravy
Peroxid vodíka je roztok vo vode, vode.
Aldrich Chemical Co.
21,676-3).
reaguje peroxid v prítomnosti rozvetveného na prenos organickom médiu.
J.
vodíka s 2minerálnej alebo cyklického fázy, podľa voľby
Podmienky oxidácie a kol. Synthesis, 1990, 37 zahrnutý citáciou, pretože (difenylmetyl)tiojacetamidu.
ako 10-50% wt 30-33% váhových vo ( napr. 1998-99
42,066-2; 31,698-9;
je
2-[ výhodne použitý výhodnejšie ako roztok Také roztoky sú komerčne dostupné kat. č. 42,065-4;
Príklady minerálnych kyselín, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú H2SO4, HclO4 a H3PO4.
Významné alkoholy sú odvodené od uhľovodanov so siedmimi alebo menej uhlíkovými atómami a ktoré sú okrem hydroxylovej skupiny nesubstituované. Rozvetvené alkoholy sú najvýznamnejšie. Izopropylalkohol, terc.butanol a 2-metyl-lbutanol sú príklady alkoholov, ktoré sa môžu použiť. Vhodné katalyzátory na prenos fázy zahŕňajú trietylbenyzylamóniumchlorid (TEBA) a polyetylénglykol.
Inertné kvapalné organické médium je riedidlo na oxidačnú reakciu, ktoré môže zvyšovať rýchlosť oxidácie, ale nezabraňuje oxidácii sulfidovej skupiny 2-[ (difenylmetyl) tio] acetamidu na sulfoxidovú skupinu alebo nespôsobuje nadmernú oxidáciu sulfidovej skupiny na sulfón. Významné inertné kvapalné organické médiá sú nerozvetvené alkoholy, ako je metanol, etanol a etylénglykol; ketóny, také ako acetón, ktoré môžu obsahovať vodu; estery, také ako etylacetát a dimetylkarbonát; a ich zmesi.
V kroku oxidácie je 2-[ (difenylmetyl)tiojacetamid („sulfid) zmiešaný s prebytkom peroxidu vodíka, výhodne približne od ' 1,5 približne do 4 molárnych ekvivalentov. Minerálne kyseliny je potrebné použiť len v katalytickom množstve, výhodne približne od 0,02 približne do 0,2 molárnych ekvivalentov vzhľadom na sulfid. Alkohol alebo katalyzátor na prenos fázy sa výhodne použije v množstvách približne od 2 približne do 4 ekvivalentov vzhľadom na sulfid, výhodnejšie približne 3 ekvivalenty. Ak sa použije inertné kvapalné organické médium, je oxidačná reakcia výhodnejšie kontrolovaná pri koncentrácii sulfidu približne od 0,07 približne do 0,2 gramov sulfidu na milimeter inertného kvapalného organického média.
Požadované činidlá môžu byť pridané v akomkoľvek požadovanom poradí a reakčná zmes môže byť udržiavaná za akýchkoľvek podmienok, ktoré spôsobujú oxidáciu 2-[(difenyl metyl)tiojacetamidu na modafinil. Nasledujúci postup bol označený ako praktický pre tvorbu modafinilu s dostatočne vysokým stupňom čistoty priamo pomocou precipitácie z reakčnej zmesi, ktorou môže byť modafinil získaný v >99,5% čistote, významnejšie väčšej äko > 99,9% čistote, jedinou kryštalizáciou. 2-[ (difenylmetyl)tio]acetamid je resuspendovaný v inertnom kvapalnom organickom médiu. Potom sa pridá minerálna kyselina a alkohol alebo katalyzátor na prenos fázy pri teplote miestnosti. Potom sa pridá peroxid vodíka. Teplota reakčnej zmesi je zvýšená na 30° C a reakčná zmes sa mieša niekoľko hodín. Priebeh reakcie môže byť monitorovaný pomocou HPLC. Potom ako sa dokončí oxidácia, je reakčná zmes ochladená na laboratórnu teplotu a prebytok peroxidu vodíka je rozložený, napríklad pyrosiričitanom sodným, tiosulfidom sodným, sulfidom sodným alebo síranom železnatým.
Potom ako sa dokončila oxidácia a je rozložený prebytok Η2Ο2, je modafinil precipitovaný z reakčnej zmesi. Precipitácia môže byť urýchlená prídavkom vody. Modafinil je potom z reakčnej zmesi oddelený bežným spôsobom, ako je filtrácia alebo dekantácia. Vhodne je potom modafinil premytý organickým rozpúšťadlom a vodou.
Zlepšený postup na prípravu modafinilu vytvára modafinil s nízkym obsahom 2-[(difenylmetyl) sulfonyljacetamidu 2, 2[(difenylmetyl)sulfinyl] octovej kyseliny 3 a metyl2[(difenylmetyl) sulfinyljacetátu 4, ktoré môžu byť odstránené jednou rekryštalizáciou. Modafinil, ktorý precipituje z reakčnej zmesi, by mal mať čistotu 98-99% alebo viac a väčšinou obsahuje menej ako 0,1 % sulfónu 2. Modafinil bol precipitovaný priamo z reakčnej zmesi menej ako s 0,01% kontamináciou sulfónu 2. Zloženie zmesi oxidačnej reakcie
Η môže byť kvantitatívne monitorované pomocou HPLC na potvrdenie, že reakcia pokračuje načisto. Môže sa taktiež použiť spôsob HPLC s reverznou fázou s UV detekciou pri λ = 225 nm.
Hoci je modafinil získaný oxidáciou podlá vyššie opísaného postupu, môže byť rekryštalizovaný s vysokou čistotou z radu rozpúšťadiel, ako najlepšie rekryštalizačné rozpúšťadlá boli zistené metanol, etanol, dimetylkarbonát, acetón a ich zmesi. Najlepšie zložkové systémy rozpúšťadiel sú etanol/dimetylkarbonát, acetón/dimetylkarbonát, acetón/voda, acetón/etylacetát, acetón/dimetylkarbonát / voda a metanol/dimetylkarbonát. Zvlášť výhodné rekryštalizačné rozpúšťadlo je dimetylkarbonát.
Modafinil, ktorý je získaný po kryštalizácii > 99,5% čistý, výhodnejšie > 99,8%. Čistý a obsahuje menej ako 0,02%, výhodnejšie menej ako 0,01% sulfónu 2. Po kryštalizácii z výhodných rekryštalizačných rozpúšťadiel môže byť modafinil získaný bez prímesí sulfónu 2, tj. nie viac ako s 0,0002% alebo 0,0001% kontamináciou. Bude chvályhodné, že také nepatrné množstvá nečistoty sú v limite alebo za limitom detekcie mnohých analytických techník.
V druhom aspekte poskytuje predkladaný vynález nový kryštalický modafinil Formy II-VI a postupy na ich prípravu..
Všeobecná technika, ktorá vedie k objaveniu novéj kryštalickej formy zlúčeniny môže byť dobre známa tým, ktorí sú orientovaní v odbore. V skutočnosti, toto je obvykle ten prípad. Také techniky zahŕňajú kryštalizáciu, štiepenie kryštálu, sublimáciu, tepelnú úpravu a úpravu pH. Tí, ktorí sú orientovaní v odbore, ohodnotia, že pri hľadaní nových polymorfných foriem zlúčeniny sa očakáva, že každá z týchto techník nebude úspešná pri tvorbe novej kryštalickej formy zlúčeniny. Hľadanie je empirické cvičenie, ktoré zahŕňa experimentovanie metódou skúšky a omylu s rôznymi technikami a podmienkami. Pre tieto dôvody nie je možno definovať všetky techniky a podmienky, ktoré tvoria modafinilové kryštalické Formy II-VI. Možno však poskytnúť spôsoby, ktoré úspešne a selektívne tvoria modafinil v jednej z týchto požadovaných · foriem.
Nové kryštalické formy modafinilu boli charakterizované práškovou rontgenovou difrakčnou spektroskopiou, ktorá tvorí otlačok palca konkrétnej kryštalickej formy. Meranie hodnôt 2Θ je väčšinou presné na ±0,2 stupňov.
Rontgenové difrakčné údaje boli získané použitím práškového rentgenového difraktometru Philips, Goniometer model 1050/70 pri skenovacej rýchlosti 2° za minútu, s radiáciou CuKa λ = 1,5418Ä. Vzorka bola jemne rozdrvená a rozprášená po kremennej miske s nulovým pozadím pri získaní tenkej vrstvy.
Modafinil Formy I
Predkladaný vynález poskytuje postupy na prípravu modafinilu Formy I.
Modafinil Formy I môže byť pripravený kryštalizáciou z acetónu, acetónitrilu, benzylalkoholu, dimetylformamidu, metanolu, metyletylketónu ' alebo 2-pyrolidonu. Výhodné rekryštalizačné rozpúšťadlá sú metanol a acetón. Kryštalizácia môže byť urýchlená ochladením roztoku, prídavkom antisolventu alebo zaočkovaním roztoku kryštálom modafinilu Formyl. Výhodnými kombináciami rozpúšťadlo/antirozpúšťadlo sú acetón/voda, DMF/voda, acetónitril/voda, etanol/voda a metanol/etylacetát.
Modafinil Formy I môže byť taktiež pripravený resuspendovaním zmesi modafinilu Formy I a II v etylacetáte v čase, ktorý je dostatočný na úplnú premenu. Ak je východiskový materiál Forma II, potom na urýchlenie premeny na Formu I môže byť namiesto etylacetátu použitých niekoľko ďalších organických kvapalín. Konkrétne, Forma II modafinilu môže byť tiež premenená na Formu I modafinilu, ak je resuspendovaná na metyl terc.butyléter („MTBE), vo vode alebo v izobutylacetáte. Veľmi výhodné je použiť túto techniku na prípravu Formy I jednoduchým suspendovaním modafinilu ( v akejkoľvek inej forme) s etylacetátom, izobutylacetátom alebo s vodou, pokial nie je premena úplná.
Formy V a VI sa premenia na modafinil Formy I po miernom zahriatí približne na 80° C alebo vyššie. Formy V a VI môžu byť premenené na Formu I bez toho, aby došlo k významnému rozkladu zahriatím približne na 100 °C.
Modafinil Formy I môže byť z rozpúšťadla oddelený bežne pomocou filtrovania alebo dekantovania a potom sušením. Forma I bola sušená pri teplote 100° C bez premeny na inú kryštalickú alebo amorfnú formu bez toho, že by došlo k nejakému významnému chemickému rozkladu.
Modafinil Formy II
Predkladaný vynález tiež poskytuje modafinil Formy II. Modafinil Formy II je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 9,1, 10,3, 11,1, ; 11,9, 14)3, 15,2, 16,4, 17,5,
18,4, 20,5, 21,3, 24,6, 26,6+0,2 2Θ, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie ( obr. 2). Silné reflexie 14,3, 17,5,
20,5 a 21,3 uhlov 2Θ sú zvlášť charakteristické. Z nich najcharakteristickejšie sú reflexie 14,3, 17,5 a 21,3 uhlov 2Θ.
Preukázalo sa, že nasledujúce techniky sú účinné na výrobu modafinilu v kryštalickej Forme II.
Modafinil Formy III sa premení na modafinil Formy II, ak je resuspendovaný vo vode. Resuspendovanie Formy III vo vode teda poskytuje spôsob na dosiahnutie modafinilu Formy II.
Modafinil taktiež kryštalizuje selektívne vo Forme II z etanolu, izopropanolu, n-butanolu,' t-butanolu, metylizobutylketónu, etylénglykolu, dioxolánu a dioxánu rozpustením modafinilu v rozpúšťadle pri zahriatí a ochladením na rekryštalizáciu. Modafinil Formy II môže byť taktiež pripravený resuspendovaním v dichlóretáne a rýchlym ochladením roztoku modafinilu v zmesi metanolu a vody.
Modafinil Formy III
Predkladaný vynález taktiež poskytuje modafinil Formy
III. Modafinil Formy III je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 7,4, 9,0, 10,5, 12,3, 14,2, 14,7,
15,1, 16,4, 18,3, 20,0, 20,5, 21,1, 22,1, 24,5±0,2, 2Θ získanými z rontgenovej práškovej difrakcie ( obr. 3). Silné
Modafinil Formy IV
Predkladaný vynález poskytuje taktiež modafinil Formy
IV. Modafinil Formy IV je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 6, 9, 10,4, 14,1, 17,2, 18,5, 20,3, 20,8,
21,6, 22,7, 25, 0, 26, 5, 27,6, 28,5±0,2 2Θ., získanými z rontgenovej práškovej difrakcie ( obr. 4). Silné reflexie 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 a 22,7 uhlov 2Θ sú zvlášť charakteristické.
Modafinil kryštalizuje z tetrahydrofuránu a dimetylsulfoxidu v kryštalickej Forme IV.
Modafinil Formy V
Predkladaný vynález taktiež poskytuje modafinil Formy
V. Forma V je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 7,4,
9,3, 10,5, 12,4, 14,7, 16,2, 18,2,, 19,9, 21,5, 22,0,
23,6, 24,5, .25,2, 28,4, 29,5, 31,8±0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie ( obr. 5). Silné reflexie
9,3, 12,4, 18,2, 19,9 a 22,0 uhlov 20 sú zvlášť charakteristické.
Forma V je pripravená kryštalizáciou z dimetylkarbonátu a zmesi dimetylkarbonátu a etanolu, dimetylkarbonátu a vody a dimetylkarbonátu a acetónu.
Termogravimetrická analýza Formy V ukázala stratu hmoty približne o 12%, začínajúc približne od 100° C do 150° C. Toto LOD je v súlade s Formou V, ktorá predstavovala hemisolvát modafinilu s dimetylkarbonátom. TGA analýza bola zrealizovaná na Shimadzu DTG 60, so vzorkou približne 10 mg, ktorá bola zahriata pri rýchlosti približne 10° C za min. približne z teploty okolia, asi na 300° C.
Modafinil Formy VI
Predkladaný vynález taktiež poskytuje modafinil Formy VI.
Forma VI je charakterizovaná hodnotnami reflexných uhlov 9,0,'
9,3, 10,2, 12,4, 14,2, 14,5, 15,3, 17,5, 18,1, 20,0, 20,5,
21,5, 22,0, 23,5, 24,5, 25,0±0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie ( obr. 6). Reflexie 9,3, 18,1 a 20,5 uhlov 20 sú zvlášť charakteristické pre svoju intenzitu.
Modafinil Formy VI môže byť pripravený resuspendovaním modafinilu Formy V vo vode,v etanole alebo v zmesi etanol/voda v čase, ktorý je dostatočný na úplnú premenu.
Výhodnejšie je modafinil Formy VI resuspendovaný vo vode, v etanole alebo v zmesi etanol/voda približne pri 28° C, š následným sušením za vákua pri 55 °C.
Amorfný modafinil ,
Modafinil môže byť pripravený v amorfnom stave kryštalizáciou zo zmesi orto, metá alebo para xylénu.
Na popise technik, ktoré sa najlepšie hodia na tvorbu odlišných kryštalických Foriem, získanými z RTG práškovej difrakcie II-VI modafinilu v laboratóriu a v priemyselnom usporiadaní ocenia tí, ktorí sa vyznajú v odbore, že tieto formy môžu byť dostupné inými, už dostupnými prostriedkami.
Farmaceutické zmesi obsahujúce modafinil Formy II-IV a VI
Modafinil Formy II-IV a VI sa môže použiť v celom rade farmaceutických zmesí a dávok, ktoré sa používajú na zvýšenie nespavosti u pacientov postihnutých narkolepsiou.
Farmaceutické zmesi predkladaného vynálezu obsahujú modafinil Formy II-IV a VI, podlá voľby vo vzájomných zmesiach. Farmaceutické zmesi predkladaného vynálezu môžu tiež obsahovať iné modafinilové kryštalické formy, amorfný modafinil alebo iné aktívne zložky v zmesi s jednou alebo viacerými modafinilovými Formami II-IV a VI. Okrem aktívnych (aktívnej) zložiek ( zložky) môžu farmaceutické zmesi predkladaného vynálezu obsahovať jednu alebo viacero excipientnych látok. Excipientne látky sú pridané k zmesi pre celý rad dôvodov.
Riedidlá zvyšujú objem pevnej farmaceutickej zmesi a môžu dosiahnuť to, že farmaceutická dávkovacia forma, obsahujúca zmes, je ľahšie zvládnuteľná pre pacienta a ošetrovateľa.
Riedidlá na pevné farmaceutické zmesi zahŕňajú napríklad mikrokryštalickú celulózu ( napr. Avicel®, mikrojemnú celulózu, laktózu, škrob, predželatínový škrob, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, cukor, dextráty, dextrín, dextrózu, dihydrátdihydroxidbisfosforečnan vápenatý, trihydroxidfosfoI rečnan'vápenatý, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, manitol, polymetakryláty, (napr. Eudragit ®), chlorid draselný, práškovú celulózu, chlorid sodný, sorbitol a mastik. Pevné farmaceutické zmesi, ktoré sú stlačené do dávkovacej formy ako tablety, môžu zahŕňať excipientne látky, ktorých funkcie zahŕňajú napomáhanie navádzania aktívnej zložky a ďalších excipientnych látok po stlačení. Väzobné látky pre pevné farmaceutické zmesi zahŕňajú lepidlo, alginát, karbomer ( napr. carbopol), karboxymetylcelulózu sodnú, dextrín, etylcelulózu, želatínu, guarovú gumu, hydrogenovaný rastlinný olej, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu ( napr. Klucel®, hydroxypropylmetylcelulózu (napr. Methocel® ) , tekutú glukózu, kremičitan horečnatohlinitý, maltodextrín, metylcelulózu, polymetakryláty, povidon ( napr. Kollidon ®, Plasdone ® )predželatínvý škrob, alginát sodný a škrob.
Rýchlosť rozštiepenia kompaktnej pevnej farmaceutickej zmesi v žalúdku pacienta môže byť zvýšená prídavkom dezintegračného činidla k zmesi. Dezintegračné činidlá zahŕňajú kyselinu alginovú, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodú sol karboxymetylcelulózy (napr. Ac-Di-Sol ®, Primellose ®), koloidný bezvodý oxid kremičitý, kroskarmelózu sodnú, krospovidon (napr. Kollidon ® , Polyplasdone ®) guarovú gumu, kremičitan horečnato-hlinitý, metylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, polakrilín draselný, práškovú celulózu, predželatínový škrob, alginát sodný, škrobový glykolát sodný (napr. Explotab ®) a škrob.
Mazivá sa môžu pridať na zlepšenie vlastnosti toku nekompaktných pevných zmesi a na zlepšenie dávkovania. Excipientne látky, ktoré môžu pôsobiť ako mazivá, zahŕňajú koloidný oxid kremičitý, trikremičitan tetrahorečnatý, práškovú celulózu, škrob, mastik a trihydroxidfosforečnan vápenatý.
Ak je dávkovacia forma, taká ako tableta, vyrobená stlačením práškovej zmesi, je zmes podrobená vytlačeniu z razidla matrice. Niektoré excipientne látky a aktívne prísady majú sklon priľnúť k povrchom razidla a matrice, čo spôsobuje, že produkt má jamky a ďalšie povrchové nerovnosti. Na zníženie adhézie a ľahké odstránenie produktu od matrice môže byť k zmesi pridaný lubrikant. Lubrikanty zahŕňajú stearát horečnatý, stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný rastlinný olej, minerálny olej, polyetylénglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, sterarylfumarát sodný, kyselinu stearovú, mastik a stearát zinočnatý.
Ochucovacie prísady a prostriedky na zvýraznenie chuti a vône tvoria dávkovaciu formu pre pacienta prijateľnejšou. Bežné ochucovacie prísady a prostriedky na zvýraznenie chuti a vône pre farmaceutické produkty, ktoré môžu byť zahrnuté v zmesi predkladaného vynálezu, zahŕňajú maltol, vanilín, etylvanilín, mentol, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, etylmaltol a kyselinu vínnu.
Zmesi sa môžu tiež farbiť použitím akéhokoľvek farmaceutický prijateľného farbiva na zlepšenie ich vzhľadu alebo na uľahčenie identifikácie produktu pre pacienta a zlepšenie jednotkovej dávkovacej hladiny.
Výber použiteľných excipientnych látok a ich množstvo môže byť lahko ustanovené vedcom na základe jeho skúsenosti a posúdení štandardných postupov a citovaných prác v odbore.
Pevné zmesi predkladaného vynálezu zahŕňajú prášky, granuláty, agregáty a kompaktné zmesi. Dávky zahŕňajú dávky vhodné na orálne, bukálne, rektálne, parenterálne ( včítane subkutánneho, intramuskulárneho a intravenózneho), inhalačné a očné podávanie. Hoci väčšina vhodných spôsobov v akomkoľvek danom prípade bude závisieť od podstaty a vážnosti stavu, ktorý je liečený, najvhodnejší spôsob predkladaného vynálezu je orálny. Dávky môžu byť vhodne predkladané v jednotkovej dávkovacej forme a pripravené akýmikoľvek spôsobmi, dobre známymi vo farmaceutických odboroch.
Dávkovacie formy zahŕňajú pevné dávkovacie formy, ako tablety, prášky, kapsuly, čipky, vrecká, pilulky a pastilky, spolu s tekutými sirupmi, suspenziami a elixírmi. Zvlášť uprednostňovanou dávkovacou formou predkladaného vynálezu je tableta.
Tablety, kapsuly, pastilky a ďalšie jednotkové dávkovacie formy výhodne obsahujú modafinil v dávkovacej hladine približne od 50 približne do 300 mg, výhodnejšie približne od 100 mg približne do 200 mg.
Popísaním vynálezu s odkazmi na určité výhodné formy sú poskytnuté nasledujúce príklady, s cieľom objasniť, ale nie obmedziť vynález.
Príklady
Príklady 1-8 (Príprava vysoko čistého modafinilu)
Príklad 1:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, ktorá je vybavená spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bol rozpustený difenylmetyltio-2-acetamid ( 50 g) v metanole ( 550 ml). Bol pridaný roztok ( 44 ml), obsahujúci 1,2 ml H2SO4 rozpustenej
I . .
v 46,7 ml izopropanolu. Ďalej bol pridaný ' 30% roztok H2O2 (45 ml), čo spôsobilo zvýšenie teploty na 30° C. Teplota bola udržiavaná na 30 °C počas 3,5 hodiny. Reakčná hmota bola ochladená na 25° C a nariedená 4ββ—50 ml vody. Prebytok nezreagovaného H2O2 bol zneutralizovaný Na2S2O5 a bolo pridané ďalších 50 ml vody, modafinil bol oddelený pomocou filtrácie a resuspendovaný v 210 ml vody. Po usušení sa získalo 40,2 g modafinilu (výťažok: 75,7%).
Príklad 2:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bol resuspendovaný difenylmetyltio-2-acetamid (50 g) v dimetylkarbonáte (550 ml) . Pridal sa roztok (44 ml), obsahujúci 1,2 ml H2SO4 rozpustenej v 46,7 ml izopropanolu. Ďalej bol pridaný 15% roztok H2O2 (85 ml ) čo spôsobilo zvýšenie teploty na 30 °C. Teplota bola udržiavaná na 30 °C počas 30 hodín. Reakčná hmota bola ochladená na 25 °C a nariedená 450 ml vody. Prebytok nezreagovaného H2O2 bol zneutralizovaný Na2S2O5 a bolo pridané ďalších 50 ml vody. Modafinil bol oddelený pomocou filtrácie a resuspendovaný v 210 ml vody. Po usušení bolo získané 45,1 g modafinilu ( výťažok: 85%).
Príklad 3 :
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, boli 3 g modafinilu, pripravené ako v príklade 1, resuspendované v 32 ml acetónu, obsahujúcom 5% vody. Zmes bola zahriata na teplotu refluxu (~58 °C) pod dusíkovou atmosférou. Takto získaný roztok bol ochladený na 42° C, kedy začína kryštalizácia. Suspenzia bola ďalej ochladená na 25° C a filtrovaná. Po usušení bolo získané 1,95 g vysoko čistého modafinilu v podstate čistého bez prímesí sulfónu (výťažok: 65%).
Príklad 4:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bol 1 g modafinilu, pripraveného ako v príklade 2, resuspendovaný v 10,5 ml etanolu. Zmes bola zahriata na teplotu refluxu pod dusíkovou atmosférou. Suspenzia bola ochladená na 25 °C a filtrovaná. Po usušení bolo získané 0,83 g vysoko čistého modafinilu (výťažok: 83%) .
Príklad 5 :
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bol resuspendovaný difenylmetyltio-2-acetamid (50 g) v dimetylkarbonáte (550 ml). Bol pridaný roztok (44 ml) obsahujúci 1,2 ml H2SO4 rozpustenej v 46,7 ml izpropanolu. Ďalej bolo pridané 49 ml 30% H2O2. Teplota sa zvýšila na 30 0 C a bola udržiavaná konštantné počas 8 hodín. Reakčná hmota bola ochladená na 25 °C a nariedená 450 ml vody. Prebytok nezreagovaného H2O2 bol zneutralizovaný Na2S20s a pridalo sa ďalších 50 ml- vody. Modafinil bol oddelený pomocou filtrácie a resuspendovaný v 210 ml vody. Po usušení bolo získané 45,1 g modafinilu (výťažok: 85%).
Príklad 6:
V banke s guľatým dnom a s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, boli 3g modafinilu, pripravené ako v príklade 5, resuspendované v zmesi obsahujúcej 100 ml acetónu a 20 ml dimetylkarbonátu. Zmes bola zahrievaná pod dusíkom na teplotu refluxu ( ~58 °C) . Takto získaný roztok bol ochladený na 47 °C, kedy začína kryštalizácia. Suspenzia bola ďalej ochladená na 25 °C a filtrovaná. Po usušení sa získalo 2,52 g vysoko čistého modafinilu v podstate čistého bez prímesí sulfónu ( výťažok: 84%).
Príklad 7:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bolo 3,7 g nesušeného modafinilu, získaného v príklade 6, resuspendované v zmesi obsahujúcej 123,5 ml acetónu a 24,7 ml dimetylkarbonátu. Zmes bola zahrievaná pod dusíkom na teplotu (— 58 °C). Získaný roztok bol ochladený na 25° C a filtrovaný. Filtračný koláč bol usušený a opäť resuspendovaný v zmesi 94,5 ml acetónu a 19 ml dimetylkarbonátu a zahrievaný pod dusíkom na teplotu refluxu. Takto získaný roztok bol ochladený na 25° C a filtrovaný. Po usušení sa získalo 2,32 g vysoko čistého modafinilu bez prímesí sulfónu ( výťažok : 62,7%).
Príklad 8·:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, ktorá je vybavená spätným chladičom, teplomerom a miešačom, boli 3 g modafinilu, pripravené ako v príklade 5,resuspendované v zmesi obsahujúcej 1 ml acetónu a 20 ml dimetylkarbonátu. Zmes sa zahrievala'pod dusíkom na teplotu refluxu (~ 58° C) ' Získaný roztok bol ochladený na 25° C a filtrovaný. Vlhký filtračný koláč bol opäť resuspendovaný v zmesi 100 ml acetónu a 20 ml dimetylkarbonátu a zahrievaný pod dusíkom na teplotu refluxu. Takto získaný roztok bol ochladený na 25° a filtrovaný. Po usušení sa získalo 2,1 g vysoko čistého modafinilu bez prímesí sulfónu ( výťažok: 70,5%).
Príklady 9-13 (Prípravy modafinilu Formy I)
Príklad 9: Resuspendovaním modaŕinilu Formy IV vo vode.
Modafinil Formy IV (0,4 g) bol resuspendovaný v destilovanej vode ( 50 ml) s pH približne 5,9. Suspenzia bola miešaná počas 24 hodín pri 37° C a potom sfiltrovaná. Filtrát bol analyzovaný pomocou rontgenovej práškovej difrakcie a bol stanovený ako modafinil Formy I.
Príklad 10: Zahriatím modafinilových foriem V alebo VI.
Malé alikvotné čiastky modafinilových Foriem V a VI boli oddelene zahrievané počas 30 minút v peci približne na 100 °C. Modafinilové Formy V a VI boli následne analyzované pomocou rontgenovej práškovej difrakcie a obe boli stanovené ako Forma I.
Príklad 11: Kryštalizácia z acetónitrilu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v acetónitrile ( 23 ml) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( 80 °C). Výsledný roztok bol ochladený na teplotu približne 63° C, pri ktorej začína kryštalizácia.. Suspenzia bola ďalej ochladená na 25° C a potom sfiltrovaná. Po usušení bol získaný kryštalický modafinil (1,96 g) Formy I (65% výťažok).
Príklad 12: Kryštalizácia z dimetylŕormamidu
Modafinil (3 g) bol resuspendovaný v dimetylformamide ( 5,5 g) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenou spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bol zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 60° C) . Získal sa číry roztok.
K tomuto roztoku bola po kvapkách pridávaná voda ( 5 ml), čo spôsobilo precipitáciu modafinilu. Precipitácia bola dokončená ochladením zmesi na teplotu približne 25 °C. Produkt bol oddelený filtráciou. Po usušení sa získal kryštalický modafinil ( 2,54 g) Formy I (84,7% výťažok).
Príklad 13: Kryštalizácia z etylacetátu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v etylacetáte ( 50 ml) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes sa zahrievala na teplotu refluxu ( približne 77 °C) a teplota bola udržiavaná približne 1 hodinu. Zmes bola ochladená na približnú teplotu 25° C a potom sfiltrovaná. Po usušení sa získal kryštalický modafinil ( 1,9 g) Formy I ( 63% výťažok).
Príklady 14- 15 (Príprava modafinilu Formy II)
Príklad 14: Kryštalizácia z izopropanolu
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v izopropanole ( 34 mi) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 85 °C) . Výsledný roztok bol ochladený na tepotu asi 58° C, pri ktorej začína bodová kryštalizácia. Suspenzia bola ochladená na 25°C a potom sfiltrovaná. Po usušení bol získaný kryštalický modafinil Formy II ( 2,32 g) ( 77,3% výťažok).
Príklad 15: Zo suspenzie modafinilu Formy III vo vode.
Modafinil Formy III ( 0,4 g) bol resuspendovaný v destilovanej vode ( 50 ml), ktorá mala pH asi 5,9. Suspenzia bola miešaná počas 24 hodín pri 37° C a potom sfiltrovaná. Filtrát bol analyzovaný pomocou rontgenovej práškovej difrakcie a bol stanovený ako modafinil Formy II.
Príklad 16 (Príprava modafinilu Formy III)
Príklad 16: Kryštaliácia z toluénu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v toluéne ( 90 ml) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 110° C) . Výsledný roztok bol ochladený na teplotu približne 35° C, pri ktorej začína bodová kryštalizácia.. Suspenzia bola udržiavaná 17 hodin pri teplote 25° C, ochladená približne na 5° C a potom sfiltrovaná. Po usušení bol získaný kryštalický midafinil ( 0,6 g) Formy III ( 19,6% výťažok).
Príklad 17:
(Príprava modafinilu Formy IV)
Príklad 17: Kryštalizácia z tetrahydrofuránu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný na tetrahydrofurán ( 90 ml) v banke s gulatým dnom s tromi hrdlami, ktorá je vybavená spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 63° C) . Výsledný roztok bol ochladený na teplotu asi 53 0 C, pri ktorej začína bodová kryštalizácia. Suspenzia bola ochladená približne na 25° C a potpm sfiltrovaná. .Po usušení sa získal kryštalický modafinil ( 2,4 g) Formy IV ( 80% výťažok).
Príklad 18 (Príprava modafinilu Formy V)
Príklad 18: Kryštalizácia z dimetylkarbonátu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v dimetylkarbonáte ( 105 ml). Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 90° C) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenou spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Približne po dvoch hodinách pod refluxom bol výsledný roztok ochladený na teplotu približne 79° C, pri ktorej začína bodová kryštalizácia. Suspenzia bola ochladená približne na 25° C a potom sfiltrovaná. Po usušení sa získal kryštalický moda'finil ( 3 g) Formy V (približne 90% výťažok).
Príklad 19 (Príprava modafinilu Formy VI)
Príklad 19: Zo suspenzie Formy V v etanole.
Modafinil (3,5 g) Formy V bol resuspendovaný v etanole (10 ml) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, ktorá je vybavená zostupným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola miešaná približne 4,5 hodiny asi pri 25 °C a potom sfiltrovaná. Po usušení sa získal kryštalický modafinil ( 2,9 g) Formy VI (82% výťažok).
Príklad 20 (Príprava amorfného modafinilu)
Príklad 20: Kryštalizácia z xylénov.
Modafinil (5 g) bol resuspendovaný v xyléne ( 150 ml) v banke s.guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej zostupným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes sa zahrievala na teplotu 110 °.C, ktorá bola udržiavaná približne počas 30. minút. Výsledný roztok bol ochladený približne na teplotu 35 °C, kedy začala bodová kryštalizácia. Suspenzia sa udržiavala približne 17 hodín pri 25 °C, potom bola ochladená približne na 5 °C a potom filtrovaná. Po.usušení sa získal amorfný modafinil (1,83 g) (36,6% výťažok).
Opísaním vynálezu s referenciami na určité zvýhodnené formy, budú ďalšie formy jasné tým, ktorí sú orientovaní v odbore, s prihliadnutím na špecifikáciu a príklady. Je samozrejmé, že špecifikácia včítane príkladov je len ukážková, v rámci a v duchu vynálezu, ktorý je definovaný nárokmi, ktoré nasledujú.

Claims (66)

1. Postup na prípravu modafinilu, zahŕňajúceho kroky:
a) oxidácia 2-[ (difenylmetyl)tio]acetamidu s H2O2 v zmesi minerálnej kyseliny s alkoholom alebo s katalyzátorom prenosu fázy,
b) precipitácia látky obsahujúcej modafinil zo zmesi a
c) oddelenie zmesi od precipitovanéj pevnej látky.
2. Postup nároku 1 d’alej zahŕňajúci izoláciu modafinilu vo vyššej čistote alebo rovnajúcej sa 99,5% z precipitovanéj pevnej látky jednou kryštalizáciou.
3. Postup nároku 2, kde je modafinil izolovaný vo vyššej čistote alebo rovnajúcej sa 99,5% z precipitovanej pevnej látky jednou rekryštalizáciou.
4. Postup podľa nároku 1, kde je modafinil izolovaný vo farmaceutický prijateľnej čistote.
5. Postup podľa nároku 1, kde čistota modafinilu je meraná ako relatívna plocha piku chromatogramu získaného ultrafialovou detekciou použitím svetla s vlnovou dĺžkou 225 nm.
6. Postup nároku 1, kde precipitovaná pevná látka je modafinil s vyššou čistotou ako alebo rovnajúcej sa 99%.
7. Postup nároku 6, kde precipitovaná pevná látka je modafinil v čistote vyššej ako alebo rovnajúcej sa
99,5 %.
8. Postup nároku 1, kde H2O2 je k zmesi pridaný ako roztok 10-50 váhových percent vo vode.
9. Postup nároku 1, kde minerálna kyselina je vybratá zo skupiny, ktorá sa skladá z kyseliny sírovej, kyseliny chloristej a z kyseliny fosforečnej.
10. Postup nároku 1, kde je alkohol vybratý zo skupiny skladajúcej sa z izopropanolu, terc.butanolu a 2-metyl1-butanolu.
11. Postup nároku 1, kde zmes ďalej zahŕňa inertné kvapalné organické médium.
12. Postup nároku 11, kde je inertné kvapalné organické médium vybraté zo skupiny, ktorá sa skladá z metanolu, etanolu, etylénglykolu, acetónu, dimetylkarbonátu a ich zmesí.
13. Postup podía nároku 11, kde oxidácia zahŕňa resuspendovanie jedného ekvivalentu 2-[(difenylmetyl) tio]acetamidu v inertnom kvapalnom organickom médiu v množstve od 0,07 približne do 0,13 gramov na mililiter, prídavok približne od 0,05 približne do 0,2 molárnych ekvivalentov minerálnej kyseliny, približne od 2 približne do 4 ekvivalentov alkoholu a približne od 1,5 približne do 4 molárnych ekvivalentov H2O2 ku kvapalnému organickému médiu.
14. Postup nároku 13, kde oxidácia ďalej zahŕňa zahriatie kvapalného organického média.
15. Modafinil pripravený postupom nároku 2.
16. Modafinil obsahujúci menej ako 0,02% 2- [ (difenylmetyl)sulfonyl]acetamidu.
17. Modafinil nároku 16 v podstate bez 2- [(difenylmetyl)sulfonyl] acetamidu.
18. Modafinil nároku 17 bez 2-[ (difenylmetyl) sulfonyl] acetamidu.
19. Modafinil obsahujúci menej ako 0,02% 2- [ (difenylmetyl)sulfinyl] octovej kyseliny.
20. Modafinil obsahujúci menej ako 0,02% metyl 2- [(difenylmetyl)sulfinyl]acetátu.
21. Postup purifikácie modafinilu zahŕňajúci:
a) poskytnutie modafinilu,
b) aspoň čiastočné rozpustenie modafinilu v zmesi acetónu a vody a
c) precipitáciu modafinilu zo zmesi.
22. Postup nároku 21, kde poskytnutý modafinil obsahuje viac ako 0,5 molárnych percent 2-[ (difenylmetyl)sulfonyl] acetamidu a precipitovaný modafinil obsahuje 0,5 molárnych percent alebo menej 2-[ (difenylmetyl)sulfonyl ]acetamidu.
23. Postup nároku 22, kde precipitovaný modafinil obsahuje
0,1 molárnych percent alebo menej 2-[ (difenylmetyl) sulfonyl]acetamidu.
24. Postup nároku 21, kde zmes obsahuje acetón v množstve
50 % alebo viac.
25. Postup nároku 24, kde zmes obsahuje acetón a vodu v pomere 95:5.
26. Postup na prípravu modafinilu Formy I zahŕňajúci kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline vybratej zo skupiny, ktorá zahŕňa acetón, acetónitril, benzylalkohol, dimetylformamid, metanol, metyletylketón, pyrolidon a ich zmesi,
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny za získania modafinilu Formy
I.
27. Postup nároku 26, kde je kvapalinou metanol alebo acetón.
28. Postup na prípravu modafinilu Formy I zahŕňajúci kroky:
a) resuspendovanie modafinilu v etylacetáte v čase, ktorý je dostatočný na jeho premenu na modafinil Formy I a
b) oddelenie etylacetátu za získania modafinilu Formy I.
29. Postup na prípravu modafinilu Formy I obsahujúci kroky:
a) resuspendovanie kryštalickej formy II modafinilu v kvapaline, vybratej zo skupiny zahŕňajúcej metyl-t-butyléter, vodu, izobutylacetát a ich zmesi v čase, ktorý je postačujúci na premenu modafinilu Formy II na modafinil Formy I, a
b)oddelenie kvapaliny za získania modafinilu Formy I.
30. Postup na prípravu modafinilu Formy I zahriatím Formy V modafinilu na teplotu približne 80° C alebo vyššiu, počas dostatočného času na premenu modafinilu Formy V na modafinil Formy I.
31. Postup na prípravu modafinilu Formy I zahriatím modafinilu Formy VI na teplotu približne 80° C alebo vyššiu v dostatočnom čase na premenu modafinilu Formy V na modafinil Formy I.
32. Kryštalická forma modafinilu, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 14,3,
17,5, 20,5 a 21,3 ± 0,2 2Θ, získanými z rôntgenovej práškovej difrakcie.
33. Kryštalický modafinil nároku 32, nazvaný ako modafinil Formy II.
34. Kryštalická forma modafinilu nároku 32, kde hodnoty reflexných uhlov 14,3, 17,5, 20,5 a 21,3±0,2 20 zahŕňajú prvú sadu s reflexiami silnejintenzity a kde je kryštalická forma ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 9,1,
10,3, 11,9, 15,2, 18,4, 24,6 a 26,6±0,2 2Θ.
35. Kryštalická forma modafinilu nároku 32, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 9,1,
10,3, 11,1, 11,9, 14,3, 15,2, 16,4, 17,5, 18,4,
20.5, 21,3, 24,6, 26,6±0,2 2θ, získanými z rôntgenovej práškovej difrakcie.
36. Postup na prípravu modafinilu nároku 32, ktorý zahŕňa kroky:
a) resuspendovanie modafnilu Formy III vo vode v dostatočnom čase na premenu modafinilu Formy III na modafinil nároku 32 a
b) oddelenie vody za získania modafinilu nároku 32.
37. Postup na prípravu modafinilu nároku 32, ktorý zahŕňa kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline, vybratej zo skupiny, ktorá sa skladá z etanolu, izopropanolu, nbutanolu, t-butanolu, metylizobutylketónu, etylénglykolu, dioxolanu, dioxánu a ich zmesí,
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny pri získaní modafinilu nároku 32.
38. Kryštalická forma modafinilu, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 7,4,
10.5, 20,0 a 20,5±0,2 2Θ, získanými z rôntgenovej práškovej difrakcie.
39. Kryštalický modafinil nároku 38, nazvaný modafinil Formy III.
40. Kryštalická forma modafinilu nároku 38, kde hodnoty reflexných uhlov 7,4, 10,5, 20,0 a 20,5±0,2 20 zahŕňajú prvú sadu s reflexiami silnej intenzity a kde kryštalická forma je ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 9,0,
12,3, 22,1 a 24,5±0,2 2Θ.
41. Kryštalická forma modafinilu nároku 40, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 7,4, 9,0, 10,5, '12,3, 14,2, 14,7, 15,1, 16,4, 18,3,
20,0, 20,5, 21,1 22,1, 24,5±0,2 2Θ získanými z rontgenovej práškovej difrakcie.
42. Postup na prípravu modafinilu nároku 38, zahŕňajúci kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline, vybratej zo skupiny, ktorá sa skladá z toluénu a zmesí etanolu a dimetylkarbonátu,
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny pri získaní modafinilu nároku 38.
43. Kryštalická forma modafinilu, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 a 22,7+0,2 2Θ, získanými z rontgenovej práškovej difrakcie.
44. Kryštalický modafinil nároku 43 nazvaný modafinil Formy IV.
45. Kryštalická forma modafinilu nároku 43, kde hodnoty reflexných uhlov 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 a 22,7±0,2
2Θ zahŕňajú prvú sadu s reflexiami silnej intenzity a kde kryštalická forma je ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 14,1, 18,5, 20,8, 21,6 a 25,0+0,2 2Θ.
46. Kryštalická forma modafinilu nároku 45, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 6,9, 10,4, 14,1, 17,2, 18,5, 20,3, 20,8, 21,6, 22,7, 25,0, 26, 5,
27,6, 28,5±0,2 20, získanými z rontgenovej práškovej difrakcie.
47. Postup na prípravu modafinilu nároku 43, ktorý zahŕňa kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline vybratej zo skupiny skladajúcej sa z tetrhydrofuránu a dimetylsulfoxidu
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny pri získaní modafinilu nároku 43.
48. Kryštalický hemisolvát modafinilu a dimetylkarbonátu.
49. Kryštalický hemisolvát modafinilu a dimetylkarbonátu nároku 48, ktorý je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 9,3, 12,4, 18,2, 19,9 a 22,0±0,2
20, získanými z rontgenovej práškovej difrakcie.
50. Kryštalický hemisolvát modafinilu a dimetylkarbonátu nároku 48, nazvaný ako modafinil Formy V.
51. Kryštalická forma modafinilu nároku 49, kde hodnoty reflexných uhlov 9,3, 12,4, 18,2, 19,9 a 22,0±0,220 zahŕňajú prvú sadu s reflexiami silnej intenzity a kde kryštalická forma je ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 7,4, 24,7,26,2,
21, 5, 23, 6, 24,5 a 25,2±0,220.
52. Kryštalická forma modafinilu nároku 51, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 7,4, 9,3,
10.5, 12,4, 14,7, 16, 2, 18,2, 19,9, 21,5, 22,0, 23, 6,
24.5, 25,2, 28,4, 29,5, 31,8±0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie.
53. Postup na prípravu modafinilu nároku 48, zahŕňajúci kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline vybratej zo skupiny, ktorá sa skladá z metylkarbonátu, zmesí etanolu a dimetylkarbonátu, zmesi vody a dimetylkarbonátu a zmesi acetónu a dimetylkarbonátu
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny pri získaní modafinilu nároku 48.
54. Kyštalická forma modafinilu, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 9,3, 18,2 a 20,5±
0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie.
55. Kryštalický modafinil nároku 54, nazvaný modafinil Formy VI.
56. Kryštalická forma modafinilu nároku 54, kde hodnoty reflexných uhlov 9,3, 18,2 a 20,5±0,2 20 zahŕňajú prvú sadu s reflexiami intenzity a kde kryštalická forma je ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 9,0, 10,2, 12,4, 15,3 a 20,0 ±0,2 2Θ.
57. Kryštalická forma modafinilu nároku 56, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 9,0, 9,3, 10,2,12,4, 14,2 14,5, 15,3, 17,5, 18,1, 20,0, 20,5,
21.5, 22,0, 23,5, 24,5, 25,0±0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie.
58. Postup na prípravu modafinilu nároku 54 obsahujúci kroky:
a) resuspendovanie modafinilu Formy V v kvapaline, vybratej zo skupiny, ktorá sa skladá z vody, etanolu a zmesi etanolu a vody v čase, ktorý postačuje na premenu modafinilu Formy V na modafinil nároku 54 a
b) oddelenie kvapaliny za získania modafinilu nároku 54 .
59. Farmaceutická zmes, ktorá zahŕňa modafinil nároku 32 a farmaceutický prijateľnú excipientnu látku.
60. Farmaceutická dávkovacia forma, zahŕňajúca zmes nároku
59.
61. Farmaceutická zmes zahŕňajúca modafinil nároku 38 a farmaceutický prijateľnú excipientnu látku.
62. Farmaceutická dávkovacia forma zahŕňajúca zmes nároku
61.
63. Farmaceutická zmes zahŕňajúca modafinil nároku 43 a farmaceutický prijateľnú excipientnu látku.
64. Farmaceutická dávkovacia· forma zahŕňajúca zmes nároku
63.
65. Farmaceutická zmes zahŕňajúca modafinil nároku 54 a farmaceutický prijateľnú excipientnu látku.
66. Farmaceutická dávkovacia forma zahŕňajúca zmes nároku
65.
SK224-2003A 2000-07-27 2001-07-27 Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same SK2242003A3 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22111000P 2000-07-27 2000-07-27
US22649100P 2000-08-18 2000-08-18
US22916000P 2000-08-30 2000-08-30
US23008800P 2000-09-05 2000-09-05
US25933201P 2001-01-02 2001-01-02
PCT/US2001/023689 WO2002010125A1 (en) 2000-07-27 2001-07-27 Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2242003A3 true SK2242003A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=27539819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK224-2003A SK2242003A3 (en) 2000-07-27 2001-07-27 Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6849120B2 (sk)
EP (3) EP1309547B1 (sk)
JP (2) JP4302977B2 (sk)
KR (8) KR100729292B1 (sk)
CN (2) CN101186590A (sk)
AT (1) ATE453618T1 (sk)
AU (1) AU2001283008A1 (sk)
CA (3) CA2685310C (sk)
CY (1) CY1110234T1 (sk)
CZ (1) CZ2003529A3 (sk)
DE (3) DE20122504U1 (sk)
DK (2) DK1309547T3 (sk)
ES (2) ES2337838T3 (sk)
HR (2) HRP20030131B1 (sk)
HU (1) HUP0400927A3 (sk)
IL (2) IL154122A0 (sk)
IS (1) IS6699A (sk)
MX (1) MXPA03000747A (sk)
NZ (1) NZ524359A (sk)
PL (1) PL206371B1 (sk)
PT (2) PT1309547E (sk)
SK (1) SK2242003A3 (sk)
WO (1) WO2002010125A1 (sk)
ZA (1) ZA200300672B (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1309547T3 (da) * 2000-07-27 2007-05-21 Teva Pharma Krystallinsk og ren modafinil og fremgangsmåde til fremstilling af samme
HU229409B1 (en) 2000-10-11 2013-12-30 Cephalon Compositions comprising modafinil compounds
BR0114814A (pt) * 2000-10-11 2005-01-25 Cephalon Inc Composições compreendendo composto de modafinila e seu uso
US20050025791A1 (en) 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
AU2003213719A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
ITMI20020991A1 (it) * 2002-05-10 2003-11-10 Dinamite Dipharma S P A In For Procedimento per la sintesi del modafinil
US6875893B2 (en) 2002-05-23 2005-04-05 Cephalon, Inc. Preparations of a sulfinyl acetamide
US20040048931A1 (en) 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
US6992219B2 (en) 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
TW200413296A (en) * 2002-08-09 2004-08-01 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
IL153098A0 (en) * 2002-11-26 2003-06-24 Chemagis Ltd Pharmaceutical compositions containing modafinil
FR2849029B1 (fr) * 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
MXPA05008088A (es) * 2003-02-24 2005-09-21 Mallinckrodt Inc Proceso mejorado para preparar benzhidril tioacetamida.
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
DE60329167D1 (de) * 2003-05-16 2009-10-22 Cephalon France Verfahren zur Herstellung von Modafinil
ITMI20031298A1 (it) * 2003-06-26 2004-12-27 Erregierre Spa Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i).
EP1670753A4 (en) * 2003-09-04 2008-01-02 Cephalon Inc MODAFINIL COMPOSITIONS
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
EP1516869A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-23 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
EP2292213A1 (en) 2004-02-06 2011-03-09 Cephalon, Inc. Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil
CN1980888B (zh) * 2004-02-06 2011-04-13 赛福伦公司 莫达芬尼组合物
US20090018202A1 (en) 2004-02-06 2009-01-15 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
EA009949B1 (ru) * 2004-02-06 2008-04-28 Сефалон, Инк. Композиции модафинила
US7314875B2 (en) 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US20060086667A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-27 Cephalon, Inc., U.S. Corporation Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides
BRPI0500520A (pt) * 2005-02-16 2006-09-26 Henry Jun Suzuki uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas
BRPI0501120A (pt) * 2005-02-18 2006-10-03 Henry Jun Suzuki composições farmacêuticas orais e parenterais contendo altas concentrações de agentes solubilizantes aromáticos
CN100393699C (zh) * 2005-03-10 2008-06-11 浙江工业大学 2-（二苯基甲基亚硫酰基）乙酰胺的合成方法
CA2632722A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-21 Mallinckrodt Inc. Processes for the preparation of modafinil and analogs thereof
US20070293702A1 (en) * 2006-02-21 2007-12-20 Viviana Braude Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
BRPI0714173A2 (pt) * 2006-07-12 2012-12-25 Elan Pharma Int Ltd composiÇço nanoparticulada estÁvel,mÉtodos para preparar a composiÇço, para prevenir e/ou tratar estados de doenÇas, sintomas, sÍndromes e condiÇÕes do sistema nervoso central, para melhorar ou manter a biodisponibilidade de modafinil, e para tratar distérbio com base neurolàgica, composiÇço farmacÊutica, e forma de dosagem
US20080181966A1 (en) * 2006-10-18 2008-07-31 Cephalon, Inc. Modafinil pharmaceutical compositions
US20100234468A1 (en) * 2007-06-04 2010-09-16 Abhay Gaitonde Novel process
WO2009025791A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of armodafinil
FR2923482B1 (fr) * 2007-11-09 2010-01-29 Servier Lab Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US20090105346A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-23 Alexandr Jegorov Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
US20100036164A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Srinivas Areveli Preparation of armodafinil form i
US8551887B2 (en) 2009-12-22 2013-10-08 Air Products And Chemicals, Inc. Method for chemical mechanical planarization of a copper-containing substrate
CN102070498A (zh) * 2011-01-12 2011-05-25 华东师范大学 一种亚砜的制备方法
CN102746202B (zh) * 2012-07-04 2013-12-18 广州市博兴化工科技有限公司 一种含有甲基亚砜结构的丙烯酸酯化合物及其制备方法和应用
KR102495018B1 (ko) 2013-11-15 2023-02-06 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
CN104045588A (zh) * 2014-06-11 2014-09-17 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 一种2-(4,4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法
US9616068B2 (en) 2014-10-27 2017-04-11 Pohela LLC Animal training using cognitive enhancement
KR102369295B1 (ko) 2020-11-12 2022-03-02 주식회사 에스코넥 벤딩 타입 힌지 스프링
KR102393940B1 (ko) 2020-11-12 2022-05-09 주식회사 에스코넥 토션 타입 힌지 스프링
KR102369302B1 (ko) 2020-11-12 2022-03-02 주식회사 에스코넥 압축 타입 힌지 스프링

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4098824A (en) 1975-10-02 1978-07-04 Laboratoire L. Lafon Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2606015B1 (fr) 1986-08-13 1989-05-19 Lafon Labor Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2611709B1 (fr) 1987-02-26 1989-06-09 Lafon Labor 2-(benzhydrylsulfonyl)acetamide, son procede de preparation et son application en therapeutique
US5843347A (en) 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
FR2707637B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6346548B1 (en) 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
US6455588B1 (en) 1999-08-20 2002-09-24 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation
CN1249932A (zh) * 1999-09-29 2000-04-12 付俊昌 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途
FR2804322B1 (fr) 2000-01-31 2002-04-19 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies
DK1309547T3 (da) * 2000-07-27 2007-05-21 Teva Pharma Krystallinsk og ren modafinil og fremgangsmåde til fremstilling af samme
US6919378B2 (en) 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
IL143106A (en) * 2001-05-13 2005-11-20 Chemagis Ltd Process for the preparation of diphenylmethylthioacetamide
US7297346B2 (en) 2001-05-25 2007-11-20 Cephalon Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
ITMI20020991A1 (it) 2002-05-10 2003-11-10 Dinamite Dipharma S P A In For Procedimento per la sintesi del modafinil
US6875893B2 (en) 2002-05-23 2005-04-05 Cephalon, Inc. Preparations of a sulfinyl acetamide
US7229644B2 (en) 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US7115281B2 (en) 2002-07-08 2006-10-03 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
US20040048931A1 (en) 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
US6992219B2 (en) 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
CA2409429A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-17 Bayer Inc. Hydrogenated nitrile rubber composites with improved proccesability
IL153098A0 (en) 2002-11-26 2003-06-24 Chemagis Ltd Pharmaceutical compositions containing modafinil
WO2004075827A2 (en) 2003-01-31 2004-09-10 Alembic Limited Process for the preparation of 2-[(diphenylmethyl) thio] acetamide
MXPA05008088A (es) 2003-02-24 2005-09-21 Mallinckrodt Inc Proceso mejorado para preparar benzhidril tioacetamida.
CA2420180A1 (en) 2003-02-28 2004-08-28 Bernard Charles Sherman Tablets comprising modafinil
AR045314A1 (es) 2003-05-13 2005-10-26 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas de analepticos y antidepresivos
US20040229941A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Cephalon, Inc. Analeptic and antidepressant combinations
AR045423A1 (es) 2003-05-13 2005-10-26 Cephalon Inc Combinaciones de analiticos y antidepresivos
US20040229943A1 (en) 2003-05-16 2004-11-18 Cephalon Inc Analeptic and drug combinations
ITMI20031298A1 (it) 2003-06-26 2004-12-27 Erregierre Spa Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i).

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004509080A (ja) 2004-03-25
ATE453618T1 (de) 2010-01-15
EP2168946A1 (en) 2010-03-31
DE60126099T2 (de) 2007-11-15
ES2337838T3 (es) 2010-04-29
US20050038124A1 (en) 2005-02-17
US8048222B2 (en) 2011-11-01
KR100729298B1 (ko) 2007-06-18
PT1309547E (pt) 2007-03-30
JP2009024006A (ja) 2009-02-05
WO2002010125A1 (en) 2002-02-07
KR100729292B1 (ko) 2007-06-18
EP1309547A1 (en) 2003-05-14
CA2416792C (en) 2010-02-09
US6849120B2 (en) 2005-02-01
HRP20080373A2 (en) 2008-12-31
HRP20030131B1 (en) 2011-03-31
US20020043207A1 (en) 2002-04-18
PL206371B1 (pl) 2010-07-30
PT1787980E (pt) 2010-03-18
CA2685310C (en) 2012-10-16
US20050034652A1 (en) 2005-02-17
CA2416792A1 (en) 2002-02-07
IL154122A (en) 2009-07-20
KR20070097131A (ko) 2007-10-02
EP1309547B1 (en) 2007-01-17
MXPA03000747A (es) 2003-06-04
KR101098749B1 (ko) 2011-12-23
NZ524359A (en) 2005-06-24
CZ2003529A3 (cs) 2003-09-17
PL365613A1 (en) 2005-01-10
DE60140973D1 (de) 2010-02-11
KR20060097771A (ko) 2006-09-15
DE20122504U1 (de) 2005-12-29
EP1787980B1 (en) 2009-12-30
ES2277937T3 (es) 2007-08-01
DE60126099D1 (de) 2007-03-08
KR20070007970A (ko) 2007-01-16
KR20090103962A (ko) 2009-10-01
EP1309547A4 (en) 2005-03-02
IL154122A0 (en) 2003-07-31
CY1110234T1 (el) 2015-01-14
DK1309547T3 (da) 2007-05-21
CA2634702C (en) 2011-07-19
CN100500651C (zh) 2009-06-17
CN1466570A (zh) 2004-01-07
KR20100098462A (ko) 2010-09-06
AU2001283008A1 (en) 2002-02-13
KR20060024028A (ko) 2006-03-15
KR101019448B1 (ko) 2011-03-07
KR20090106661A (ko) 2009-10-09
IS6699A (is) 2003-01-24
DK1787980T3 (da) 2010-04-26
HUP0400927A3 (en) 2007-11-28
HRP20030131A2 (en) 2005-04-30
KR101081212B1 (ko) 2011-11-07
HUP0400927A2 (hu) 2004-07-28
ZA200300672B (en) 2004-02-18
JP4980309B2 (ja) 2012-07-18
CN101186590A (zh) 2008-05-28
CA2685310A1 (en) 2002-02-07
US7235691B2 (en) 2007-06-26
EP1787980A2 (en) 2007-05-23
CA2634702A1 (en) 2002-02-07
EP1787980A3 (en) 2007-08-08
JP4302977B2 (ja) 2009-07-29
KR20030029636A (ko) 2003-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2242003A3 (en) Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same
US20080031939A1 (en) Process for the preparation of armodafinil
JP3089373B2 (ja) ２−メルカプト−フェノチアジンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure