SK2242003A3 - Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same - Google Patents
Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK2242003A3 SK2242003A3 SK224-2003A SK2242003A SK2242003A3 SK 2242003 A3 SK2242003 A3 SK 2242003A3 SK 2242003 A SK2242003 A SK 2242003A SK 2242003 A3 SK2242003 A3 SK 2242003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- modafinil
- crystalline
- liquid
- mixture
- preparing
- Prior art date
Links
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 263
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims abstract description 193
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- ZESNOWZYHYRSRY-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfonylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 ZESNOWZYHYRSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCRQRIFRHGPWBH-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(SCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 HCRQRIFRHGPWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFMZFATUMFWKEA-FQEVSTJZSA-N methyl 2-[(s)-benzhydrylsulfinyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@@](=O)CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 JFMZFATUMFWKEA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 18
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- ARLZGEXVMUDUQZ-UHFFFAOYSA-N O.O.[Ca] Chemical compound O.O.[Ca] ARLZGEXVMUDUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDPBMIBOQZRIS-UHFFFAOYSA-N [Na].S=S Chemical compound [Na].S=S NEDPBMIBOQZRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CACDWRVXMWGLKR-UHFFFAOYSA-N ac1l9mop Chemical compound O.O.O.O.O.O CACDWRVXMWGLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- LOIMQKLNMFLPAE-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylethanethioamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=S)C)C1=CC=CC=C1 LOIMQKLNMFLPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/54—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
Kryštalický a čistý modafinil a postup jeho prípravy
Odkazy na podobné žiadosti , ,
Táto žiadosť nárokuje výhodu U. S. doterajších prihlášok č. 60/221,110 evidovanej 27. júla 2000; č. 60/226,491 evidovanej 18. augusta 2000; č. 60/229,160 evidovanej 30. augusta 2000; č. 60/230,088 evidovanej 5. septembra 2000 a 60/593,332, evidovanej 2.januára 2001, ktoré sú tu zahrnuté ako odkazy.
W.iuL fydmifo
Predkladaný vynález súvisí s postupom na prípravu modafinilu, ktorý je čistý bez nečistôt a s novými kryštalickými formami modafinilu a postupmi ich prípravy.
Doterajší stav techniky ( ± ) 2-[ (difenylmetyl) sulf inyljacetamid vzorca 1,
taktiež známy ako modafinil, | vykazuje účinky podporujúce |
nespavosť u Xudí a zvierat. | OJA„,, 0 |
Psychotropná aktivita | modafinilu sa ukázala |
v testoch na takých živočíchoch, ako sú opísané v U. S.
Patente č. 4,177,290 („ patent '290 ) a v klinických štúdiách na ľudských pacientoch. Racemát modafinilu je povolený F.D.A. na liečbu narkolepsie.
Patent '290 popisuje prípravy modafinilu.
V príklade 1 patentu '290 je modafinil pripravený
I reakciou chloridu 2-[(difenylmetyl)tiojoctovej kyseliny s amoniakom, izoláciou amidového produktu a oxidáciou jeho sulfidovej skupiny peroxidom vodíka v kyseline octovej. Príklad la patentu '290 popisuje odlišný syntetický spôsob na prípravu modafinilu v priemyselnom meradle. Benzhydrol reaguje s tiomočovinou za vzniku intermediátu, ktorý je potom hydrolyzovaný na 2[(difenylmetyl)tiojoctovú kyselinu. Táto kyselina je potom oxidovaná in situ peroxidom vodíka v zmesi obsahujúcej kyselinu chlóroctovú a vodu. Na výsledný sulfoxid sa potom pôsobí dimetylsulfátom, aby sa dosiahla metylácia kyslej karboxylovej skupiny. Výsledný ester je derivatizovaný amoniakom na modafinil.
Každý z týchto postupov využíva peroxid vodíka na oxidáciu sulfidovej skupiny na sulfoxid. Drabowicz, J. a kol. Synthesis, 1990, 37-38 popisuje postup na oxidáciu stericky chránených sulfidov na sulfoxidy. Postup využíva peroxid vodíka ako oxidačné činidlo, metanol ako rozpúšťadlo a zmes kyseliny sírovej a jedného z niekoľkých rozvetvených alifatických alkoholov ako katalyzátor. Postup je dobre prispôsobený na oxidáciu stericky bránených sulfidov. Neboli pozorované žiadne produkty nadmernej oxidácie pomocou chromatografie reakčných zmesí na tenkej vrstve. Použitie tejto metodológie na prípravu modafinilu nebolo v literatúre opísané.
Sulfidy môžu byť taktiež oxidované na sulfoxidy pomocou iných oxidačných činidiel, takých, ako je perjodistan sodný, t-butylchlornan, chlornan vápenatý, chlorit sodný, chlórnan sodný, meta-chlórperbenzoová kyselina a perboristan sodný. March J. Avanced Organic Chemistry 1201- 02 (4. vydanie, 1992).
Objavili sme, že postup Príkladu 1 patentu '290 má problém s nadmernou oxidáciou sulfidu na sulfón 2.
Porovnaním vyššie uvedených chemických štruktúr sa musí potvrdiť, že oddelenie vytvoreného sulfónu od modafinilu je ťažká úloha.
Na získanie čistého modafinilu, zbaveného sulfónu po jednej alebo viacerých rekryštalizáciách bolo preto nevyhnutné vyvinúť selektívne spôsoby oxidácie.
V postupe, ktorý je opísaný v Príklade la, sú získané značné množstvá intermediátu 2-[ (difenylmetyl) sulfinyl] octovej kyseliny 3 a 2-[(difenylmetyl)sulfinyl] acetátu 4, vplyvom nekompletnej premene východiskových materiálov v krokoch (b) a (c). Becue, T; Broquaire, M.J. Chromatography 1991, 557, 489-494. Tieto zlúčeniny je taktiež ťažké oddeliť od modafinilu.
____________ 4......
Pre objem rozpúšťadla použitého v postupoch priemyselného meradla a pre ekologické problémy, ktoré vznikli zvýšením použitia veľkého množstva organického rozpúšťadla, je priemyselná príprava, ktorá poskytuje v podstate čistý modafinil a vyžaduje len jednu kryštalizáciu koncového produktu za získania čistého modafinilu bez prímesí nečistôt v rozhraní detekcie, velmi zvýhodnená pred alternatívnym postupom, ktorý vyžaduje opakované rekryštalizácie na získanie modafinilu porovnateľnej čistoty. Hoci je Príklad la patentu '290 popísaný ako priemyselný postup, boli na získanie produktu ako bieleho kryštalického prášku, použité dve rekryštalizácie. Zloženie tohto prášku sa nepublikovalo.
Bolo by veľmi potrebné, aby existoval zlepšený postup, ktorý poskytuje modafinil v podstate bez sulfónu 2, takže by sa mohol získať vo vysokej čistote jednou kryštalizáciou. Okrem toho by bolo veľmi potrebné vyhnúť sa použitiu dimetylsulfátu, jednej z chemikálií v Príklade la, lebo je veľmi toxický.
Kým sa vyvíja spôsob účinnej výroby modafinilu vysokej čistoty, my sme zistili, že modafinil môže byť kryštalizovaný do niekoľkých odlišných pevných stavov kryštalických polymorfných foriem. Kryštalické formy zlúčeniny sú rozlíšené pomocou pozícií atómových jadier v jednotkovej bunke stuhnutej zlúčeniny. Rozdiely tvoria odlišné makroskopické vlastnosti, ako teplotné správanie, priepustnosť výparu a rozpustnosť, ktoré majú praktické následky vo farmácii. Kryštalické formy zlúčeniny sú najlepšie rozlíšiteľné pomocou rôntgenovej analýzy. Jeden kryštál rôntgenovej kryštalografie poskytuje údaje, ktoré môžu byť použité na stanovenie pozícií jadier, ktoré môžu byť úspešne vizualizované počítačom alebo mechanickými modelmi, za poskytnutia trojrozmerného obrazu zlúčeniny. Ak jeden kryštál rontgenových štúdií poskytuje nesúhlasné štruktúrne informácie, sú finančne nákladné a niekedy je veľmi ťažko získať kvalitné údaje. Prášková rôntgenová difrakčná spektroskopia sa častejšie používa vo farmaceutickom priemysle na charakterizáciu nových kryštalických foriem liekov, ako jednoduchá rôntgenová analýza kryštálu. Prášková rôntgenová difrakčná spektroskopia poskytuje otlačok palca, ktorý je jedinečný ku kryštalickej forme a je schopný ju odlíšiť od amorfnej zlúčeniny a od všetkých ďalších kryštalických foriem zlúčeniny.
Existuje celý rad techník, ktoré môžu vytvoriť rôzne kryštalické formy zlúčeniny. Príklady zahŕňajú kryštalizáciu, štiepenie kryštálu, sublimáciu a úpravu teplotou.
V laboratórnej príprave v Príklade 1 patentu '290 je modafinil najskôr precipitovaný pridaním vody k reakčnej zmesi obsahujúcej modafinil, vodu a prebytok peroxidu vodíka. Modafinil je potom rekryštalizovaný z metanolu.
V priemyselnej príprave príkladu la je modafinil získaný ako biely prášok prvýkrát kryštalizáciou zo zmesi metanol a voda 1:4 a potom kryštalizáciou opäť zo zmesi metanol/voda 1:9. Kryštalizáciou z metanolu a zo zmesi metanol/voda 1:9 vznikol modafinil v polymorfnej Forme I. Modafinil Formy
I je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 9,0, 10,2, 11,2 12,9, 15,2, 15,8, 16,3, 17,7, 18,2, 19,3,
20,5, 21,6, 21,9, 23,2, 26±0,2 20, získanými z rôntgenovej práškovej difrakcie („PXRD) (obr. 1).
U.S. patent č. 4,927,855 popisuje prípravu ľavotočivého enantioméru modafinilu pomocou chirálneho rozlíšenia 2-[(difenylmetyl)sulfinyl] octovej kyseliny s ametylbenzylamínom. Po znovuzískaní a amidácii enantiomericky čistej kyseliny (-), bol modafinil získaný ako biele kryštály kryštalizáciou z etanolu.
Objavenie novej kryštalickej formy farmaceutický použiteľnej zlúčeniny poskytuje príležitosť na zlepšenie charakteristík správania farmaceutického výrobku. Toto rozširuje repertoár materiálov, ktoré sú výskumníkovi dostupné na navrhovanie, napríklad forma farmaceutickej dávky lieku s profilom cieľového uvoľnenia alebo inými požadovanými charakteristikami. Je viditeľne výhodné, ak je tento repertoár rozšírený objavením nových kryštalických foriem užitočnej zlúčeniny. Teraz bolo objavené päť nových kryštalických foriem modafinilu, ktoré nie sú dostupné kryštalizačnými postupmi, skôr opísanými v odbore.
Stručný popis obrázkov | |||
Obr. | 1 | predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy I. | difrakčný |
Obr. | 2 | predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy II. | difrakčný |
Obr. | 3 | predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy III. | difrakčný |
Obr. | 4 | predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy IV. | difrakčný |
Obr. | 5 | predstavuje práškový rontgenový obrazec modafinilu Formy V. | difrakčný |
Obr. | 6 | predstavuje práškový rontgenový difrakčný obra modafinilu Formy VI. |
ρμ vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje postup na prípravu modafinilu, ktorým môže byť izolovaný do vysokej čistoty jedinou kryštalizáciou. Postup zahŕňa oxidáciu 2—[(di— fenylmetyl) tio]acetamidu pomocou H2 02 v zmesi minerálnej kyseliny, alkoholu alebo katalyzátora prenosu fáz a podľa voľby inertného kvapalného organického média. Modafinil je precipitovaný z reakčnej zmesi a potom vykryštalizovaný v 99,5% čistote. Oxidačný spôsob tvorí modafinil v podstate bez produktov sulfónu, ktoré vznikli nadmernou oxidáciou, a tento spôsob umožňuje získanie modafinilu bez prímesí sulfónu, v rámci obmedzenia detekcie UV po dvoch kryštalizáciách.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje nové kryštalické formy modafinilu Formy II-IV a postupy na ich prípravu. Jednotlivé nové formy sú rozlíšené jedinečným práškovým rôntgenovým reťazcom.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutické zmesi obsahujúce nové modafinilové Formy II-IV a VI.
Detailný popis uprednostnených foriem
V tomto popise je modafinil so spojeným obsahom nečistôt menším ako 0,1% označovaný ako „vysoko čistý modafinil. Čistota sa meria pomocou UV absorbancie pri λ = 225 nm. Zlúčeniny obsahujúce fenylové kruhy absorbujú velmi v tejto oblasti UV spektra. Modafinil a problematické nečistoty 2-4 majú dva fenylové UV chromofóry. Modafinil, ktorý obsahuje menej ako 0,01% nečistoty, také ako sulfón 2, je označovaný ako „v podstate bez prímesi tejto nečistoty a modafinil, ktorý neobsahuje nečistotu v rámci limitu detekcie analýzy čistoty alebo ktorý obsahuje menej ako 0,0001% nečistoty, sa označuje ako „neobsahujúci túto nečistotu.
Predkladaný vynález poskytuje zlepšenú syntetickú prípravu modafinilu, ktorou môže byť modafinil izolovaný v > 99,5% čistote po jedinej rekryštalizácii, výhodnejšie v >99,9% čistote. V tomto zlepšenom postupe je 2[(difenylmetyl)tiojacetamid oxidovaný na modafinil. Modafinil je potom oddelený od látok použitých pri oxidácii ako pevná látka a potom je izolovaný vo vysokej čistote pomocou jedinej rekryštalizácie.
V kroku oxidácie [(difenylmetyl)tio]acetamidom kyseliny a lineárneho, alkoholu alebo katalyzátora v inertnom kvapalnom sa diskutujú v Drabowicz,
38. Patent č. 4,177,290 obsahuje popis prípravy
Peroxid vodíka je roztok vo vode, vode.
Aldrich Chemical Co.
21,676-3).
reaguje peroxid v prítomnosti rozvetveného na prenos organickom médiu.
J.
vodíka s 2minerálnej alebo cyklického fázy, podľa voľby
Podmienky oxidácie a kol. Synthesis, 1990, 37 zahrnutý citáciou, pretože (difenylmetyl)tiojacetamidu.
ako 10-50% wt 30-33% váhových vo ( napr. 1998-99
42,066-2; 31,698-9;
je
2-[ výhodne použitý výhodnejšie ako roztok Také roztoky sú komerčne dostupné kat. č. 42,065-4;
Príklady minerálnych kyselín, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú H2SO4, HclO4 a H3PO4.
Významné alkoholy sú odvodené od uhľovodanov so siedmimi alebo menej uhlíkovými atómami a ktoré sú okrem hydroxylovej skupiny nesubstituované. Rozvetvené alkoholy sú najvýznamnejšie. Izopropylalkohol, terc.butanol a 2-metyl-lbutanol sú príklady alkoholov, ktoré sa môžu použiť. Vhodné katalyzátory na prenos fázy zahŕňajú trietylbenyzylamóniumchlorid (TEBA) a polyetylénglykol.
Inertné kvapalné organické médium je riedidlo na oxidačnú reakciu, ktoré môže zvyšovať rýchlosť oxidácie, ale nezabraňuje oxidácii sulfidovej skupiny 2-[ (difenylmetyl) tio] acetamidu na sulfoxidovú skupinu alebo nespôsobuje nadmernú oxidáciu sulfidovej skupiny na sulfón. Významné inertné kvapalné organické médiá sú nerozvetvené alkoholy, ako je metanol, etanol a etylénglykol; ketóny, také ako acetón, ktoré môžu obsahovať vodu; estery, také ako etylacetát a dimetylkarbonát; a ich zmesi.
V kroku oxidácie je 2-[ (difenylmetyl)tiojacetamid („sulfid) zmiešaný s prebytkom peroxidu vodíka, výhodne približne od ' 1,5 približne do 4 molárnych ekvivalentov. Minerálne kyseliny je potrebné použiť len v katalytickom množstve, výhodne približne od 0,02 približne do 0,2 molárnych ekvivalentov vzhľadom na sulfid. Alkohol alebo katalyzátor na prenos fázy sa výhodne použije v množstvách približne od 2 približne do 4 ekvivalentov vzhľadom na sulfid, výhodnejšie približne 3 ekvivalenty. Ak sa použije inertné kvapalné organické médium, je oxidačná reakcia výhodnejšie kontrolovaná pri koncentrácii sulfidu približne od 0,07 približne do 0,2 gramov sulfidu na milimeter inertného kvapalného organického média.
Požadované činidlá môžu byť pridané v akomkoľvek požadovanom poradí a reakčná zmes môže byť udržiavaná za akýchkoľvek podmienok, ktoré spôsobujú oxidáciu 2-[(difenyl metyl)tiojacetamidu na modafinil. Nasledujúci postup bol označený ako praktický pre tvorbu modafinilu s dostatočne vysokým stupňom čistoty priamo pomocou precipitácie z reakčnej zmesi, ktorou môže byť modafinil získaný v >99,5% čistote, významnejšie väčšej äko > 99,9% čistote, jedinou kryštalizáciou. 2-[ (difenylmetyl)tio]acetamid je resuspendovaný v inertnom kvapalnom organickom médiu. Potom sa pridá minerálna kyselina a alkohol alebo katalyzátor na prenos fázy pri teplote miestnosti. Potom sa pridá peroxid vodíka. Teplota reakčnej zmesi je zvýšená na 30° C a reakčná zmes sa mieša niekoľko hodín. Priebeh reakcie môže byť monitorovaný pomocou HPLC. Potom ako sa dokončí oxidácia, je reakčná zmes ochladená na laboratórnu teplotu a prebytok peroxidu vodíka je rozložený, napríklad pyrosiričitanom sodným, tiosulfidom sodným, sulfidom sodným alebo síranom železnatým.
Potom ako sa dokončila oxidácia a je rozložený prebytok Η2Ο2, je modafinil precipitovaný z reakčnej zmesi. Precipitácia môže byť urýchlená prídavkom vody. Modafinil je potom z reakčnej zmesi oddelený bežným spôsobom, ako je filtrácia alebo dekantácia. Vhodne je potom modafinil premytý organickým rozpúšťadlom a vodou.
Zlepšený postup na prípravu modafinilu vytvára modafinil s nízkym obsahom 2-[(difenylmetyl) sulfonyljacetamidu 2, 2[(difenylmetyl)sulfinyl] octovej kyseliny 3 a metyl2[(difenylmetyl) sulfinyljacetátu 4, ktoré môžu byť odstránené jednou rekryštalizáciou. Modafinil, ktorý precipituje z reakčnej zmesi, by mal mať čistotu 98-99% alebo viac a väčšinou obsahuje menej ako 0,1 % sulfónu 2. Modafinil bol precipitovaný priamo z reakčnej zmesi menej ako s 0,01% kontamináciou sulfónu 2. Zloženie zmesi oxidačnej reakcie
Η môže byť kvantitatívne monitorované pomocou HPLC na potvrdenie, že reakcia pokračuje načisto. Môže sa taktiež použiť spôsob HPLC s reverznou fázou s UV detekciou pri λ = 225 nm.
Hoci je modafinil získaný oxidáciou podlá vyššie opísaného postupu, môže byť rekryštalizovaný s vysokou čistotou z radu rozpúšťadiel, ako najlepšie rekryštalizačné rozpúšťadlá boli zistené metanol, etanol, dimetylkarbonát, acetón a ich zmesi. Najlepšie zložkové systémy rozpúšťadiel sú etanol/dimetylkarbonát, acetón/dimetylkarbonát, acetón/voda, acetón/etylacetát, acetón/dimetylkarbonát / voda a metanol/dimetylkarbonát. Zvlášť výhodné rekryštalizačné rozpúšťadlo je dimetylkarbonát.
Modafinil, ktorý je získaný po kryštalizácii > 99,5% čistý, výhodnejšie > 99,8%. Čistý a obsahuje menej ako 0,02%, výhodnejšie menej ako 0,01% sulfónu 2. Po kryštalizácii z výhodných rekryštalizačných rozpúšťadiel môže byť modafinil získaný bez prímesí sulfónu 2, tj. nie viac ako s 0,0002% alebo 0,0001% kontamináciou. Bude chvályhodné, že také nepatrné množstvá nečistoty sú v limite alebo za limitom detekcie mnohých analytických techník.
V druhom aspekte poskytuje predkladaný vynález nový kryštalický modafinil Formy II-VI a postupy na ich prípravu..
Všeobecná technika, ktorá vedie k objaveniu novéj kryštalickej formy zlúčeniny môže byť dobre známa tým, ktorí sú orientovaní v odbore. V skutočnosti, toto je obvykle ten prípad. Také techniky zahŕňajú kryštalizáciu, štiepenie kryštálu, sublimáciu, tepelnú úpravu a úpravu pH. Tí, ktorí sú orientovaní v odbore, ohodnotia, že pri hľadaní nových polymorfných foriem zlúčeniny sa očakáva, že každá z týchto techník nebude úspešná pri tvorbe novej kryštalickej formy zlúčeniny. Hľadanie je empirické cvičenie, ktoré zahŕňa experimentovanie metódou skúšky a omylu s rôznymi technikami a podmienkami. Pre tieto dôvody nie je možno definovať všetky techniky a podmienky, ktoré tvoria modafinilové kryštalické Formy II-VI. Možno však poskytnúť spôsoby, ktoré úspešne a selektívne tvoria modafinil v jednej z týchto požadovaných · foriem.
Nové kryštalické formy modafinilu boli charakterizované práškovou rontgenovou difrakčnou spektroskopiou, ktorá tvorí otlačok palca konkrétnej kryštalickej formy. Meranie hodnôt 2Θ je väčšinou presné na ±0,2 stupňov.
Rontgenové difrakčné údaje boli získané použitím práškového rentgenového difraktometru Philips, Goniometer model 1050/70 pri skenovacej rýchlosti 2° za minútu, s radiáciou CuKa λ = 1,5418Ä. Vzorka bola jemne rozdrvená a rozprášená po kremennej miske s nulovým pozadím pri získaní tenkej vrstvy.
Modafinil Formy I
Predkladaný vynález poskytuje postupy na prípravu modafinilu Formy I.
Modafinil Formy I môže byť pripravený kryštalizáciou z acetónu, acetónitrilu, benzylalkoholu, dimetylformamidu, metanolu, metyletylketónu ' alebo 2-pyrolidonu. Výhodné rekryštalizačné rozpúšťadlá sú metanol a acetón. Kryštalizácia môže byť urýchlená ochladením roztoku, prídavkom antisolventu alebo zaočkovaním roztoku kryštálom modafinilu Formyl. Výhodnými kombináciami rozpúšťadlo/antirozpúšťadlo sú acetón/voda, DMF/voda, acetónitril/voda, etanol/voda a metanol/etylacetát.
Modafinil Formy I môže byť taktiež pripravený resuspendovaním zmesi modafinilu Formy I a II v etylacetáte v čase, ktorý je dostatočný na úplnú premenu. Ak je východiskový materiál Forma II, potom na urýchlenie premeny na Formu I môže byť namiesto etylacetátu použitých niekoľko ďalších organických kvapalín. Konkrétne, Forma II modafinilu môže byť tiež premenená na Formu I modafinilu, ak je resuspendovaná na metyl terc.butyléter („MTBE), vo vode alebo v izobutylacetáte. Veľmi výhodné je použiť túto techniku na prípravu Formy I jednoduchým suspendovaním modafinilu ( v akejkoľvek inej forme) s etylacetátom, izobutylacetátom alebo s vodou, pokial nie je premena úplná.
Formy V a VI sa premenia na modafinil Formy I po miernom zahriatí približne na 80° C alebo vyššie. Formy V a VI môžu byť premenené na Formu I bez toho, aby došlo k významnému rozkladu zahriatím približne na 100 °C.
Modafinil Formy I môže byť z rozpúšťadla oddelený bežne pomocou filtrovania alebo dekantovania a potom sušením. Forma I bola sušená pri teplote 100° C bez premeny na inú kryštalickú alebo amorfnú formu bez toho, že by došlo k nejakému významnému chemickému rozkladu.
Modafinil Formy II
Predkladaný vynález tiež poskytuje modafinil Formy II. Modafinil Formy II je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 9,1, 10,3, 11,1, ; 11,9, 14)3, 15,2, 16,4, 17,5,
18,4, 20,5, 21,3, 24,6, 26,6+0,2 2Θ, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie ( obr. 2). Silné reflexie 14,3, 17,5,
20,5 a 21,3 uhlov 2Θ sú zvlášť charakteristické. Z nich najcharakteristickejšie sú reflexie 14,3, 17,5 a 21,3 uhlov 2Θ.
Preukázalo sa, že nasledujúce techniky sú účinné na výrobu modafinilu v kryštalickej Forme II.
Modafinil Formy III sa premení na modafinil Formy II, ak je resuspendovaný vo vode. Resuspendovanie Formy III vo vode teda poskytuje spôsob na dosiahnutie modafinilu Formy II.
Modafinil taktiež kryštalizuje selektívne vo Forme II z etanolu, izopropanolu, n-butanolu,' t-butanolu, metylizobutylketónu, etylénglykolu, dioxolánu a dioxánu rozpustením modafinilu v rozpúšťadle pri zahriatí a ochladením na rekryštalizáciu. Modafinil Formy II môže byť taktiež pripravený resuspendovaním v dichlóretáne a rýchlym ochladením roztoku modafinilu v zmesi metanolu a vody.
Modafinil Formy III
Predkladaný vynález taktiež poskytuje modafinil Formy
III. Modafinil Formy III je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 7,4, 9,0, 10,5, 12,3, 14,2, 14,7,
15,1, 16,4, 18,3, 20,0, 20,5, 21,1, 22,1, 24,5±0,2, 2Θ získanými z rontgenovej práškovej difrakcie ( obr. 3). Silné
Modafinil Formy IV
Predkladaný vynález poskytuje taktiež modafinil Formy
IV. Modafinil Formy IV je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 6, 9, 10,4, 14,1, 17,2, 18,5, 20,3, 20,8,
21,6, 22,7, 25, 0, 26, 5, 27,6, 28,5±0,2 2Θ., získanými z rontgenovej práškovej difrakcie ( obr. 4). Silné reflexie 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 a 22,7 uhlov 2Θ sú zvlášť charakteristické.
Modafinil kryštalizuje z tetrahydrofuránu a dimetylsulfoxidu v kryštalickej Forme IV.
Modafinil Formy V
Predkladaný vynález taktiež poskytuje modafinil Formy
V. Forma V je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 7,4,
9,3, 10,5, 12,4, 14,7, 16,2, 18,2,, 19,9, 21,5, 22,0,
23,6, 24,5, .25,2, 28,4, 29,5, 31,8±0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie ( obr. 5). Silné reflexie
9,3, 12,4, 18,2, 19,9 a 22,0 uhlov 20 sú zvlášť charakteristické.
Forma V je pripravená kryštalizáciou z dimetylkarbonátu a zmesi dimetylkarbonátu a etanolu, dimetylkarbonátu a vody a dimetylkarbonátu a acetónu.
Termogravimetrická analýza Formy V ukázala stratu hmoty približne o 12%, začínajúc približne od 100° C do 150° C. Toto LOD je v súlade s Formou V, ktorá predstavovala hemisolvát modafinilu s dimetylkarbonátom. TGA analýza bola zrealizovaná na Shimadzu DTG 60, so vzorkou približne 10 mg, ktorá bola zahriata pri rýchlosti približne 10° C za min. približne z teploty okolia, asi na 300° C.
Modafinil Formy VI
Predkladaný vynález taktiež poskytuje modafinil Formy VI.
Forma VI je charakterizovaná hodnotnami reflexných uhlov 9,0,'
9,3, 10,2, 12,4, 14,2, 14,5, 15,3, 17,5, 18,1, 20,0, 20,5,
21,5, 22,0, 23,5, 24,5, 25,0±0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie ( obr. 6). Reflexie 9,3, 18,1 a 20,5 uhlov 20 sú zvlášť charakteristické pre svoju intenzitu.
Modafinil Formy VI môže byť pripravený resuspendovaním modafinilu Formy V vo vode,v etanole alebo v zmesi etanol/voda v čase, ktorý je dostatočný na úplnú premenu.
Výhodnejšie je modafinil Formy VI resuspendovaný vo vode, v etanole alebo v zmesi etanol/voda približne pri 28° C, š následným sušením za vákua pri 55 °C.
Amorfný modafinil ,
Modafinil môže byť pripravený v amorfnom stave kryštalizáciou zo zmesi orto, metá alebo para xylénu.
Na popise technik, ktoré sa najlepšie hodia na tvorbu odlišných kryštalických Foriem, získanými z RTG práškovej difrakcie II-VI modafinilu v laboratóriu a v priemyselnom usporiadaní ocenia tí, ktorí sa vyznajú v odbore, že tieto formy môžu byť dostupné inými, už dostupnými prostriedkami.
Farmaceutické zmesi obsahujúce modafinil Formy II-IV a VI
Modafinil Formy II-IV a VI sa môže použiť v celom rade farmaceutických zmesí a dávok, ktoré sa používajú na zvýšenie nespavosti u pacientov postihnutých narkolepsiou.
Farmaceutické zmesi predkladaného vynálezu obsahujú modafinil Formy II-IV a VI, podlá voľby vo vzájomných zmesiach. Farmaceutické zmesi predkladaného vynálezu môžu tiež obsahovať iné modafinilové kryštalické formy, amorfný modafinil alebo iné aktívne zložky v zmesi s jednou alebo viacerými modafinilovými Formami II-IV a VI. Okrem aktívnych (aktívnej) zložiek ( zložky) môžu farmaceutické zmesi predkladaného vynálezu obsahovať jednu alebo viacero excipientnych látok. Excipientne látky sú pridané k zmesi pre celý rad dôvodov.
Riedidlá zvyšujú objem pevnej farmaceutickej zmesi a môžu dosiahnuť to, že farmaceutická dávkovacia forma, obsahujúca zmes, je ľahšie zvládnuteľná pre pacienta a ošetrovateľa.
Riedidlá na pevné farmaceutické zmesi zahŕňajú napríklad mikrokryštalickú celulózu ( napr. Avicel®, mikrojemnú celulózu, laktózu, škrob, predželatínový škrob, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, cukor, dextráty, dextrín, dextrózu, dihydrátdihydroxidbisfosforečnan vápenatý, trihydroxidfosfoI rečnan'vápenatý, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, manitol, polymetakryláty, (napr. Eudragit ®), chlorid draselný, práškovú celulózu, chlorid sodný, sorbitol a mastik. Pevné farmaceutické zmesi, ktoré sú stlačené do dávkovacej formy ako tablety, môžu zahŕňať excipientne látky, ktorých funkcie zahŕňajú napomáhanie navádzania aktívnej zložky a ďalších excipientnych látok po stlačení. Väzobné látky pre pevné farmaceutické zmesi zahŕňajú lepidlo, alginát, karbomer ( napr. carbopol), karboxymetylcelulózu sodnú, dextrín, etylcelulózu, želatínu, guarovú gumu, hydrogenovaný rastlinný olej, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu ( napr. Klucel®, hydroxypropylmetylcelulózu (napr. Methocel® ) , tekutú glukózu, kremičitan horečnatohlinitý, maltodextrín, metylcelulózu, polymetakryláty, povidon ( napr. Kollidon ®, Plasdone ® )predželatínvý škrob, alginát sodný a škrob.
Rýchlosť rozštiepenia kompaktnej pevnej farmaceutickej zmesi v žalúdku pacienta môže byť zvýšená prídavkom dezintegračného činidla k zmesi. Dezintegračné činidlá zahŕňajú kyselinu alginovú, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodú sol karboxymetylcelulózy (napr. Ac-Di-Sol ®, Primellose ®), koloidný bezvodý oxid kremičitý, kroskarmelózu sodnú, krospovidon (napr. Kollidon ® , Polyplasdone ®) guarovú gumu, kremičitan horečnato-hlinitý, metylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, polakrilín draselný, práškovú celulózu, predželatínový škrob, alginát sodný, škrobový glykolát sodný (napr. Explotab ®) a škrob.
Mazivá sa môžu pridať na zlepšenie vlastnosti toku nekompaktných pevných zmesi a na zlepšenie dávkovania. Excipientne látky, ktoré môžu pôsobiť ako mazivá, zahŕňajú koloidný oxid kremičitý, trikremičitan tetrahorečnatý, práškovú celulózu, škrob, mastik a trihydroxidfosforečnan vápenatý.
Ak je dávkovacia forma, taká ako tableta, vyrobená stlačením práškovej zmesi, je zmes podrobená vytlačeniu z razidla matrice. Niektoré excipientne látky a aktívne prísady majú sklon priľnúť k povrchom razidla a matrice, čo spôsobuje, že produkt má jamky a ďalšie povrchové nerovnosti. Na zníženie adhézie a ľahké odstránenie produktu od matrice môže byť k zmesi pridaný lubrikant. Lubrikanty zahŕňajú stearát horečnatý, stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný rastlinný olej, minerálny olej, polyetylénglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, sterarylfumarát sodný, kyselinu stearovú, mastik a stearát zinočnatý.
Ochucovacie prísady a prostriedky na zvýraznenie chuti a vône tvoria dávkovaciu formu pre pacienta prijateľnejšou. Bežné ochucovacie prísady a prostriedky na zvýraznenie chuti a vône pre farmaceutické produkty, ktoré môžu byť zahrnuté v zmesi predkladaného vynálezu, zahŕňajú maltol, vanilín, etylvanilín, mentol, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, etylmaltol a kyselinu vínnu.
Zmesi sa môžu tiež farbiť použitím akéhokoľvek farmaceutický prijateľného farbiva na zlepšenie ich vzhľadu alebo na uľahčenie identifikácie produktu pre pacienta a zlepšenie jednotkovej dávkovacej hladiny.
Výber použiteľných excipientnych látok a ich množstvo môže byť lahko ustanovené vedcom na základe jeho skúsenosti a posúdení štandardných postupov a citovaných prác v odbore.
Pevné zmesi predkladaného vynálezu zahŕňajú prášky, granuláty, agregáty a kompaktné zmesi. Dávky zahŕňajú dávky vhodné na orálne, bukálne, rektálne, parenterálne ( včítane subkutánneho, intramuskulárneho a intravenózneho), inhalačné a očné podávanie. Hoci väčšina vhodných spôsobov v akomkoľvek danom prípade bude závisieť od podstaty a vážnosti stavu, ktorý je liečený, najvhodnejší spôsob predkladaného vynálezu je orálny. Dávky môžu byť vhodne predkladané v jednotkovej dávkovacej forme a pripravené akýmikoľvek spôsobmi, dobre známymi vo farmaceutických odboroch.
Dávkovacie formy zahŕňajú pevné dávkovacie formy, ako tablety, prášky, kapsuly, čipky, vrecká, pilulky a pastilky, spolu s tekutými sirupmi, suspenziami a elixírmi. Zvlášť uprednostňovanou dávkovacou formou predkladaného vynálezu je tableta.
Tablety, kapsuly, pastilky a ďalšie jednotkové dávkovacie formy výhodne obsahujú modafinil v dávkovacej hladine približne od 50 približne do 300 mg, výhodnejšie približne od 100 mg približne do 200 mg.
Popísaním vynálezu s odkazmi na určité výhodné formy sú poskytnuté nasledujúce príklady, s cieľom objasniť, ale nie obmedziť vynález.
Príklady
Príklady 1-8 (Príprava vysoko čistého modafinilu)
Príklad 1:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, ktorá je vybavená spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bol rozpustený difenylmetyltio-2-acetamid ( 50 g) v metanole ( 550 ml). Bol pridaný roztok ( 44 ml), obsahujúci 1,2 ml H2SO4 rozpustenej
I . .
v 46,7 ml izopropanolu. Ďalej bol pridaný ' 30% roztok H2O2 (45 ml), čo spôsobilo zvýšenie teploty na 30° C. Teplota bola udržiavaná na 30 °C počas 3,5 hodiny. Reakčná hmota bola ochladená na 25° C a nariedená 4ββ—50 ml vody. Prebytok nezreagovaného H2O2 bol zneutralizovaný Na2S2O5 a bolo pridané ďalších 50 ml vody, modafinil bol oddelený pomocou filtrácie a resuspendovaný v 210 ml vody. Po usušení sa získalo 40,2 g modafinilu (výťažok: 75,7%).
Príklad 2:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bol resuspendovaný difenylmetyltio-2-acetamid (50 g) v dimetylkarbonáte (550 ml) . Pridal sa roztok (44 ml), obsahujúci 1,2 ml H2SO4 rozpustenej v 46,7 ml izopropanolu. Ďalej bol pridaný 15% roztok H2O2 (85 ml ) čo spôsobilo zvýšenie teploty na 30 °C. Teplota bola udržiavaná na 30 °C počas 30 hodín. Reakčná hmota bola ochladená na 25 °C a nariedená 450 ml vody. Prebytok nezreagovaného H2O2 bol zneutralizovaný Na2S2O5 a bolo pridané ďalších 50 ml vody. Modafinil bol oddelený pomocou filtrácie a resuspendovaný v 210 ml vody. Po usušení bolo získané 45,1 g modafinilu ( výťažok: 85%).
Príklad 3 :
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, boli 3 g modafinilu, pripravené ako v príklade 1, resuspendované v 32 ml acetónu, obsahujúcom 5% vody. Zmes bola zahriata na teplotu refluxu (~58 °C) pod dusíkovou atmosférou. Takto získaný roztok bol ochladený na 42° C, kedy začína kryštalizácia. Suspenzia bola ďalej ochladená na 25° C a filtrovaná. Po usušení bolo získané 1,95 g vysoko čistého modafinilu v podstate čistého bez prímesí sulfónu (výťažok: 65%).
Príklad 4:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bol 1 g modafinilu, pripraveného ako v príklade 2, resuspendovaný v 10,5 ml etanolu. Zmes bola zahriata na teplotu refluxu pod dusíkovou atmosférou. Suspenzia bola ochladená na 25 °C a filtrovaná. Po usušení bolo získané 0,83 g vysoko čistého modafinilu (výťažok: 83%) .
Príklad 5 :
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bol resuspendovaný difenylmetyltio-2-acetamid (50 g) v dimetylkarbonáte (550 ml). Bol pridaný roztok (44 ml) obsahujúci 1,2 ml H2SO4 rozpustenej v 46,7 ml izpropanolu. Ďalej bolo pridané 49 ml 30% H2O2. Teplota sa zvýšila na 30 0 C a bola udržiavaná konštantné počas 8 hodín. Reakčná hmota bola ochladená na 25 °C a nariedená 450 ml vody. Prebytok nezreagovaného H2O2 bol zneutralizovaný Na2S20s a pridalo sa ďalších 50 ml- vody. Modafinil bol oddelený pomocou filtrácie a resuspendovaný v 210 ml vody. Po usušení bolo získané 45,1 g modafinilu (výťažok: 85%).
Príklad 6:
V banke s guľatým dnom a s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, boli 3g modafinilu, pripravené ako v príklade 5, resuspendované v zmesi obsahujúcej 100 ml acetónu a 20 ml dimetylkarbonátu. Zmes bola zahrievaná pod dusíkom na teplotu refluxu ( ~58 °C) . Takto získaný roztok bol ochladený na 47 °C, kedy začína kryštalizácia. Suspenzia bola ďalej ochladená na 25 °C a filtrovaná. Po usušení sa získalo 2,52 g vysoko čistého modafinilu v podstate čistého bez prímesí sulfónu ( výťažok: 84%).
Príklad 7:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom, bolo 3,7 g nesušeného modafinilu, získaného v príklade 6, resuspendované v zmesi obsahujúcej 123,5 ml acetónu a 24,7 ml dimetylkarbonátu. Zmes bola zahrievaná pod dusíkom na teplotu (— 58 °C). Získaný roztok bol ochladený na 25° C a filtrovaný. Filtračný koláč bol usušený a opäť resuspendovaný v zmesi 94,5 ml acetónu a 19 ml dimetylkarbonátu a zahrievaný pod dusíkom na teplotu refluxu. Takto získaný roztok bol ochladený na 25° C a filtrovaný. Po usušení sa získalo 2,32 g vysoko čistého modafinilu bez prímesí sulfónu ( výťažok : 62,7%).
Príklad 8·:
V banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, ktorá je vybavená spätným chladičom, teplomerom a miešačom, boli 3 g modafinilu, pripravené ako v príklade 5,resuspendované v zmesi obsahujúcej 1 ml acetónu a 20 ml dimetylkarbonátu. Zmes sa zahrievala'pod dusíkom na teplotu refluxu (~ 58° C) ' Získaný roztok bol ochladený na 25° C a filtrovaný. Vlhký filtračný koláč bol opäť resuspendovaný v zmesi 100 ml acetónu a 20 ml dimetylkarbonátu a zahrievaný pod dusíkom na teplotu refluxu. Takto získaný roztok bol ochladený na 25° a filtrovaný. Po usušení sa získalo 2,1 g vysoko čistého modafinilu bez prímesí sulfónu ( výťažok: 70,5%).
Príklady 9-13 (Prípravy modafinilu Formy I)
Príklad 9: Resuspendovaním modaŕinilu Formy IV vo vode.
Modafinil Formy IV (0,4 g) bol resuspendovaný v destilovanej vode ( 50 ml) s pH približne 5,9. Suspenzia bola miešaná počas 24 hodín pri 37° C a potom sfiltrovaná. Filtrát bol analyzovaný pomocou rontgenovej práškovej difrakcie a bol stanovený ako modafinil Formy I.
Príklad 10: Zahriatím modafinilových foriem V alebo VI.
Malé alikvotné čiastky modafinilových Foriem V a VI boli oddelene zahrievané počas 30 minút v peci približne na 100 °C. Modafinilové Formy V a VI boli následne analyzované pomocou rontgenovej práškovej difrakcie a obe boli stanovené ako Forma I.
Príklad 11: Kryštalizácia z acetónitrilu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v acetónitrile ( 23 ml) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( 80 °C). Výsledný roztok bol ochladený na teplotu približne 63° C, pri ktorej začína kryštalizácia.. Suspenzia bola ďalej ochladená na 25° C a potom sfiltrovaná. Po usušení bol získaný kryštalický modafinil (1,96 g) Formy I (65% výťažok).
Príklad 12: Kryštalizácia z dimetylŕormamidu
Modafinil (3 g) bol resuspendovaný v dimetylformamide ( 5,5 g) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenou spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bol zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 60° C) . Získal sa číry roztok.
K tomuto roztoku bola po kvapkách pridávaná voda ( 5 ml), čo spôsobilo precipitáciu modafinilu. Precipitácia bola dokončená ochladením zmesi na teplotu približne 25 °C. Produkt bol oddelený filtráciou. Po usušení sa získal kryštalický modafinil ( 2,54 g) Formy I (84,7% výťažok).
Príklad 13: Kryštalizácia z etylacetátu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v etylacetáte ( 50 ml) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes sa zahrievala na teplotu refluxu ( približne 77 °C) a teplota bola udržiavaná približne 1 hodinu. Zmes bola ochladená na približnú teplotu 25° C a potom sfiltrovaná. Po usušení sa získal kryštalický modafinil ( 1,9 g) Formy I ( 63% výťažok).
Príklady 14- 15 (Príprava modafinilu Formy II)
Príklad 14: Kryštalizácia z izopropanolu
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v izopropanole ( 34 mi) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 85 °C) . Výsledný roztok bol ochladený na tepotu asi 58° C, pri ktorej začína bodová kryštalizácia. Suspenzia bola ochladená na 25°C a potom sfiltrovaná. Po usušení bol získaný kryštalický modafinil Formy II ( 2,32 g) ( 77,3% výťažok).
Príklad 15: Zo suspenzie modafinilu Formy III vo vode.
Modafinil Formy III ( 0,4 g) bol resuspendovaný v destilovanej vode ( 50 ml), ktorá mala pH asi 5,9. Suspenzia bola miešaná počas 24 hodín pri 37° C a potom sfiltrovaná. Filtrát bol analyzovaný pomocou rontgenovej práškovej difrakcie a bol stanovený ako modafinil Formy II.
Príklad 16 (Príprava modafinilu Formy III)
Príklad 16: Kryštaliácia z toluénu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v toluéne ( 90 ml) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 110° C) . Výsledný roztok bol ochladený na teplotu približne 35° C, pri ktorej začína bodová kryštalizácia.. Suspenzia bola udržiavaná 17 hodin pri teplote 25° C, ochladená približne na 5° C a potom sfiltrovaná. Po usušení bol získaný kryštalický midafinil ( 0,6 g) Formy III ( 19,6% výťažok).
Príklad 17:
(Príprava modafinilu Formy IV)
Príklad 17: Kryštalizácia z tetrahydrofuránu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný na tetrahydrofurán ( 90 ml) v banke s gulatým dnom s tromi hrdlami, ktorá je vybavená spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 63° C) . Výsledný roztok bol ochladený na teplotu asi 53 0 C, pri ktorej začína bodová kryštalizácia. Suspenzia bola ochladená približne na 25° C a potpm sfiltrovaná. .Po usušení sa získal kryštalický modafinil ( 2,4 g) Formy IV ( 80% výťažok).
Príklad 18 (Príprava modafinilu Formy V)
Príklad 18: Kryštalizácia z dimetylkarbonátu.
Modafinil ( 3 g) bol resuspendovaný v dimetylkarbonáte ( 105 ml). Zmes bola zahrievaná na teplotu refluxu ( približne 90° C) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenou spätným chladičom, teplomerom a miešačom. Približne po dvoch hodinách pod refluxom bol výsledný roztok ochladený na teplotu približne 79° C, pri ktorej začína bodová kryštalizácia. Suspenzia bola ochladená približne na 25° C a potom sfiltrovaná. Po usušení sa získal kryštalický moda'finil ( 3 g) Formy V (približne 90% výťažok).
Príklad 19 (Príprava modafinilu Formy VI)
Príklad 19: Zo suspenzie Formy V v etanole.
Modafinil (3,5 g) Formy V bol resuspendovaný v etanole (10 ml) v banke s guľatým dnom s tromi hrdlami, ktorá je vybavená zostupným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes bola miešaná približne 4,5 hodiny asi pri 25 °C a potom sfiltrovaná. Po usušení sa získal kryštalický modafinil ( 2,9 g) Formy VI (82% výťažok).
Príklad 20 (Príprava amorfného modafinilu)
Príklad 20: Kryštalizácia z xylénov.
Modafinil (5 g) bol resuspendovaný v xyléne ( 150 ml) v banke s.guľatým dnom s tromi hrdlami, vybavenej zostupným chladičom, teplomerom a miešačom. Zmes sa zahrievala na teplotu 110 °.C, ktorá bola udržiavaná približne počas 30. minút. Výsledný roztok bol ochladený približne na teplotu 35 °C, kedy začala bodová kryštalizácia. Suspenzia sa udržiavala približne 17 hodín pri 25 °C, potom bola ochladená približne na 5 °C a potom filtrovaná. Po.usušení sa získal amorfný modafinil (1,83 g) (36,6% výťažok).
Opísaním vynálezu s referenciami na určité zvýhodnené formy, budú ďalšie formy jasné tým, ktorí sú orientovaní v odbore, s prihliadnutím na špecifikáciu a príklady. Je samozrejmé, že špecifikácia včítane príkladov je len ukážková, v rámci a v duchu vynálezu, ktorý je definovaný nárokmi, ktoré nasledujú.
Claims (66)
1. Postup na prípravu modafinilu, zahŕňajúceho kroky:
a) oxidácia 2-[ (difenylmetyl)tio]acetamidu s H2O2 v zmesi minerálnej kyseliny s alkoholom alebo s katalyzátorom prenosu fázy,
b) precipitácia látky obsahujúcej modafinil zo zmesi a
c) oddelenie zmesi od precipitovanéj pevnej látky.
2. Postup nároku 1 d’alej zahŕňajúci izoláciu modafinilu vo vyššej čistote alebo rovnajúcej sa 99,5% z precipitovanéj pevnej látky jednou kryštalizáciou.
3. Postup nároku 2, kde je modafinil izolovaný vo vyššej čistote alebo rovnajúcej sa 99,5% z precipitovanej pevnej látky jednou rekryštalizáciou.
4. Postup podľa nároku 1, kde je modafinil izolovaný vo farmaceutický prijateľnej čistote.
5. Postup podľa nároku 1, kde čistota modafinilu je meraná ako relatívna plocha piku chromatogramu získaného ultrafialovou detekciou použitím svetla s vlnovou dĺžkou 225 nm.
6. Postup nároku 1, kde precipitovaná pevná látka je modafinil s vyššou čistotou ako alebo rovnajúcej sa 99%.
7. Postup nároku 6, kde precipitovaná pevná látka je modafinil v čistote vyššej ako alebo rovnajúcej sa
99,5 %.
8. Postup nároku 1, kde H2O2 je k zmesi pridaný ako roztok 10-50 váhových percent vo vode.
9. Postup nároku 1, kde minerálna kyselina je vybratá zo skupiny, ktorá sa skladá z kyseliny sírovej, kyseliny chloristej a z kyseliny fosforečnej.
10. Postup nároku 1, kde je alkohol vybratý zo skupiny skladajúcej sa z izopropanolu, terc.butanolu a 2-metyl1-butanolu.
11. Postup nároku 1, kde zmes ďalej zahŕňa inertné kvapalné organické médium.
12. Postup nároku 11, kde je inertné kvapalné organické médium vybraté zo skupiny, ktorá sa skladá z metanolu, etanolu, etylénglykolu, acetónu, dimetylkarbonátu a ich zmesí.
13. Postup podía nároku 11, kde oxidácia zahŕňa resuspendovanie jedného ekvivalentu 2-[(difenylmetyl) tio]acetamidu v inertnom kvapalnom organickom médiu v množstve od 0,07 približne do 0,13 gramov na mililiter, prídavok približne od 0,05 približne do 0,2 molárnych ekvivalentov minerálnej kyseliny, približne od 2 približne do 4 ekvivalentov alkoholu a približne od 1,5 približne do 4 molárnych ekvivalentov H2O2 ku kvapalnému organickému médiu.
14. Postup nároku 13, kde oxidácia ďalej zahŕňa zahriatie kvapalného organického média.
15. Modafinil pripravený postupom nároku 2.
16. Modafinil obsahujúci menej ako 0,02% 2- [ (difenylmetyl)sulfonyl]acetamidu.
17. Modafinil nároku 16 v podstate bez 2- [(difenylmetyl)sulfonyl] acetamidu.
18. Modafinil nároku 17 bez 2-[ (difenylmetyl) sulfonyl] acetamidu.
19. Modafinil obsahujúci menej ako 0,02% 2- [ (difenylmetyl)sulfinyl] octovej kyseliny.
20. Modafinil obsahujúci menej ako 0,02% metyl 2- [(difenylmetyl)sulfinyl]acetátu.
21. Postup purifikácie modafinilu zahŕňajúci:
a) poskytnutie modafinilu,
b) aspoň čiastočné rozpustenie modafinilu v zmesi acetónu a vody a
c) precipitáciu modafinilu zo zmesi.
22. Postup nároku 21, kde poskytnutý modafinil obsahuje viac ako 0,5 molárnych percent 2-[ (difenylmetyl)sulfonyl] acetamidu a precipitovaný modafinil obsahuje 0,5 molárnych percent alebo menej 2-[ (difenylmetyl)sulfonyl ]acetamidu.
23. Postup nároku 22, kde precipitovaný modafinil obsahuje
0,1 molárnych percent alebo menej 2-[ (difenylmetyl) sulfonyl]acetamidu.
24. Postup nároku 21, kde zmes obsahuje acetón v množstve
50 % alebo viac.
25. Postup nároku 24, kde zmes obsahuje acetón a vodu v pomere 95:5.
26. Postup na prípravu modafinilu Formy I zahŕňajúci kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline vybratej zo skupiny, ktorá zahŕňa acetón, acetónitril, benzylalkohol, dimetylformamid, metanol, metyletylketón, pyrolidon a ich zmesi,
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny za získania modafinilu Formy
I.
27. Postup nároku 26, kde je kvapalinou metanol alebo acetón.
28. Postup na prípravu modafinilu Formy I zahŕňajúci kroky:
a) resuspendovanie modafinilu v etylacetáte v čase, ktorý je dostatočný na jeho premenu na modafinil Formy I a
b) oddelenie etylacetátu za získania modafinilu Formy I.
29. Postup na prípravu modafinilu Formy I obsahujúci kroky:
a) resuspendovanie kryštalickej formy II modafinilu v kvapaline, vybratej zo skupiny zahŕňajúcej metyl-t-butyléter, vodu, izobutylacetát a ich zmesi v čase, ktorý je postačujúci na premenu modafinilu Formy II na modafinil Formy I, a
b)oddelenie kvapaliny za získania modafinilu Formy I.
30. Postup na prípravu modafinilu Formy I zahriatím Formy V modafinilu na teplotu približne 80° C alebo vyššiu, počas dostatočného času na premenu modafinilu Formy V na modafinil Formy I.
31. Postup na prípravu modafinilu Formy I zahriatím modafinilu Formy VI na teplotu približne 80° C alebo vyššiu v dostatočnom čase na premenu modafinilu Formy V na modafinil Formy I.
32. Kryštalická forma modafinilu, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 14,3,
17,5, 20,5 a 21,3 ± 0,2 2Θ, získanými z rôntgenovej práškovej difrakcie.
33. Kryštalický modafinil nároku 32, nazvaný ako modafinil Formy II.
34. Kryštalická forma modafinilu nároku 32, kde hodnoty reflexných uhlov 14,3, 17,5, 20,5 a 21,3±0,2 20 zahŕňajú prvú sadu s reflexiami silnejintenzity a kde je kryštalická forma ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 9,1,
10,3, 11,9, 15,2, 18,4, 24,6 a 26,6±0,2 2Θ.
35. Kryštalická forma modafinilu nároku 32, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 9,1,
10,3, 11,1, 11,9, 14,3, 15,2, 16,4, 17,5, 18,4,
20.5, 21,3, 24,6, 26,6±0,2 2θ, získanými z rôntgenovej práškovej difrakcie.
36. Postup na prípravu modafinilu nároku 32, ktorý zahŕňa kroky:
a) resuspendovanie modafnilu Formy III vo vode v dostatočnom čase na premenu modafinilu Formy III na modafinil nároku 32 a
b) oddelenie vody za získania modafinilu nároku 32.
37. Postup na prípravu modafinilu nároku 32, ktorý zahŕňa kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline, vybratej zo skupiny, ktorá sa skladá z etanolu, izopropanolu, nbutanolu, t-butanolu, metylizobutylketónu, etylénglykolu, dioxolanu, dioxánu a ich zmesí,
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny pri získaní modafinilu nároku 32.
38. Kryštalická forma modafinilu, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 7,4,
10.5, 20,0 a 20,5±0,2 2Θ, získanými z rôntgenovej práškovej difrakcie.
39. Kryštalický modafinil nároku 38, nazvaný modafinil Formy III.
40. Kryštalická forma modafinilu nároku 38, kde hodnoty reflexných uhlov 7,4, 10,5, 20,0 a 20,5±0,2 20 zahŕňajú prvú sadu s reflexiami silnej intenzity a kde kryštalická forma je ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 9,0,
12,3, 22,1 a 24,5±0,2 2Θ.
41. Kryštalická forma modafinilu nároku 40, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 7,4, 9,0, 10,5, '12,3, 14,2, 14,7, 15,1, 16,4, 18,3,
20,0, 20,5, 21,1 22,1, 24,5±0,2 2Θ získanými z rontgenovej práškovej difrakcie.
42. Postup na prípravu modafinilu nároku 38, zahŕňajúci kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline, vybratej zo skupiny, ktorá sa skladá z toluénu a zmesí etanolu a dimetylkarbonátu,
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny pri získaní modafinilu nároku 38.
43. Kryštalická forma modafinilu, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 a 22,7+0,2 2Θ, získanými z rontgenovej práškovej difrakcie.
44. Kryštalický modafinil nároku 43 nazvaný modafinil Formy IV.
45. Kryštalická forma modafinilu nároku 43, kde hodnoty reflexných uhlov 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 a 22,7±0,2
2Θ zahŕňajú prvú sadu s reflexiami silnej intenzity a kde kryštalická forma je ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 14,1, 18,5, 20,8, 21,6 a 25,0+0,2 2Θ.
46. Kryštalická forma modafinilu nároku 45, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 6,9, 10,4, 14,1, 17,2, 18,5, 20,3, 20,8, 21,6, 22,7, 25,0, 26, 5,
27,6, 28,5±0,2 20, získanými z rontgenovej práškovej difrakcie.
47. Postup na prípravu modafinilu nároku 43, ktorý zahŕňa kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline vybratej zo skupiny skladajúcej sa z tetrhydrofuránu a dimetylsulfoxidu
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny pri získaní modafinilu nároku 43.
48. Kryštalický hemisolvát modafinilu a dimetylkarbonátu.
49. Kryštalický hemisolvát modafinilu a dimetylkarbonátu nároku 48, ktorý je charakterizovaný hodnotami reflexných uhlov 9,3, 12,4, 18,2, 19,9 a 22,0±0,2
20, získanými z rontgenovej práškovej difrakcie.
50. Kryštalický hemisolvát modafinilu a dimetylkarbonátu nároku 48, nazvaný ako modafinil Formy V.
51. Kryštalická forma modafinilu nároku 49, kde hodnoty reflexných uhlov 9,3, 12,4, 18,2, 19,9 a 22,0±0,220 zahŕňajú prvú sadu s reflexiami silnej intenzity a kde kryštalická forma je ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 7,4, 24,7,26,2,
21, 5, 23, 6, 24,5 a 25,2±0,220.
52. Kryštalická forma modafinilu nároku 51, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 7,4, 9,3,
10.5, 12,4, 14,7, 16, 2, 18,2, 19,9, 21,5, 22,0, 23, 6,
24.5, 25,2, 28,4, 29,5, 31,8±0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie.
53. Postup na prípravu modafinilu nároku 48, zahŕňajúci kroky:
a) rozpustenie modafinilu v kvapaline vybratej zo skupiny, ktorá sa skladá z metylkarbonátu, zmesí etanolu a dimetylkarbonátu, zmesi vody a dimetylkarbonátu a zmesi acetónu a dimetylkarbonátu
b) kryštalizáciu modafinilu z kvapaliny a
c) oddelenie kvapaliny pri získaní modafinilu nároku 48.
54. Kyštalická forma modafinilu, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 9,3, 18,2 a 20,5±
0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie.
55. Kryštalický modafinil nároku 54, nazvaný modafinil Formy VI.
56. Kryštalická forma modafinilu nároku 54, kde hodnoty reflexných uhlov 9,3, 18,2 a 20,5±0,2 20 zahŕňajú prvú sadu s reflexiami intenzity a kde kryštalická forma je ďalej charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov nižšej intenzity 9,0, 10,2, 12,4, 15,3 a 20,0 ±0,2 2Θ.
57. Kryštalická forma modafinilu nároku 56, ktorá je charakterizovaná hodnotami reflexných uhlov 9,0, 9,3, 10,2,12,4, 14,2 14,5, 15,3, 17,5, 18,1, 20,0, 20,5,
21.5, 22,0, 23,5, 24,5, 25,0±0,2 20, získanými z róntgenovej práškovej difrakcie.
58. Postup na prípravu modafinilu nároku 54 obsahujúci kroky:
a) resuspendovanie modafinilu Formy V v kvapaline, vybratej zo skupiny, ktorá sa skladá z vody, etanolu a zmesi etanolu a vody v čase, ktorý postačuje na premenu modafinilu Formy V na modafinil nároku 54 a
b) oddelenie kvapaliny za získania modafinilu nároku 54 .
59. Farmaceutická zmes, ktorá zahŕňa modafinil nároku 32 a farmaceutický prijateľnú excipientnu látku.
60. Farmaceutická dávkovacia forma, zahŕňajúca zmes nároku
59.
61. Farmaceutická zmes zahŕňajúca modafinil nároku 38 a farmaceutický prijateľnú excipientnu látku.
62. Farmaceutická dávkovacia forma zahŕňajúca zmes nároku
61.
63. Farmaceutická zmes zahŕňajúca modafinil nároku 43 a farmaceutický prijateľnú excipientnu látku.
64. Farmaceutická dávkovacia· forma zahŕňajúca zmes nároku
63.
65. Farmaceutická zmes zahŕňajúca modafinil nároku 54 a farmaceutický prijateľnú excipientnu látku.
66. Farmaceutická dávkovacia forma zahŕňajúca zmes nároku
65.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22111000P | 2000-07-27 | 2000-07-27 | |
US22649100P | 2000-08-18 | 2000-08-18 | |
US22916000P | 2000-08-30 | 2000-08-30 | |
US23008800P | 2000-09-05 | 2000-09-05 | |
US25933201P | 2001-01-02 | 2001-01-02 | |
PCT/US2001/023689 WO2002010125A1 (en) | 2000-07-27 | 2001-07-27 | Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK2242003A3 true SK2242003A3 (en) | 2003-10-07 |
Family
ID=27539819
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK224-2003A SK2242003A3 (en) | 2000-07-27 | 2001-07-27 | Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6849120B2 (sk) |
EP (3) | EP2168946A1 (sk) |
JP (2) | JP4302977B2 (sk) |
KR (8) | KR101019448B1 (sk) |
CN (2) | CN101186590A (sk) |
AT (1) | ATE453618T1 (sk) |
AU (1) | AU2001283008A1 (sk) |
CA (3) | CA2416792C (sk) |
CY (1) | CY1110234T1 (sk) |
CZ (1) | CZ2003529A3 (sk) |
DE (3) | DE60126099T2 (sk) |
DK (2) | DK1309547T3 (sk) |
ES (2) | ES2277937T3 (sk) |
HR (2) | HRP20030131B1 (sk) |
HU (1) | HUP0400927A3 (sk) |
IL (2) | IL154122A0 (sk) |
IS (1) | IS6699A (sk) |
MX (1) | MXPA03000747A (sk) |
NZ (1) | NZ524359A (sk) |
PL (1) | PL206371B1 (sk) |
PT (2) | PT1787980E (sk) |
SK (1) | SK2242003A3 (sk) |
WO (1) | WO2002010125A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200300672B (sk) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002010125A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same |
WO2002030414A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising modafinil compounds |
MXPA03003152A (es) | 2000-10-11 | 2005-07-29 | Cephalon Inc | Composiciones que contienen compuestos de modafinilo. |
AU2003213719A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Regents Of The University Of Michigan | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
ITMI20020991A1 (it) * | 2002-05-10 | 2003-11-10 | Dinamite Dipharma S P A In For | Procedimento per la sintesi del modafinil |
US6875893B2 (en) | 2002-05-23 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Preparations of a sulfinyl acetamide |
AU2003243699B2 (en) | 2002-06-21 | 2009-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
US20040048931A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
TW200413296A (en) * | 2002-08-09 | 2004-08-01 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
US6992219B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
FR2849029B1 (fr) * | 2002-12-20 | 2005-03-18 | Lafon Labor | Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil. |
CN1753867A (zh) | 2003-02-24 | 2006-03-29 | 马林克罗特公司 | 制备二苯甲基硫代乙酰胺的方法 |
US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
ES2330321T3 (es) | 2003-05-16 | 2009-12-09 | Cephalon France | Procedimiento de sintesis de modafinilo. |
ITMI20031298A1 (it) * | 2003-06-26 | 2004-12-27 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i). |
EP1670753A4 (en) * | 2003-09-04 | 2008-01-02 | Cephalon Inc | MODAFINIL COMPOSITIONS |
US7368591B2 (en) * | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
EP1516869A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-23 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
AU2005212229B2 (en) * | 2004-02-06 | 2011-06-09 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
CN1980888B (zh) * | 2004-02-06 | 2011-04-13 | 赛福伦公司 | 莫达芬尼组合物 |
US20090018202A1 (en) | 2004-02-06 | 2009-01-15 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
EP2292213A1 (en) * | 2004-02-06 | 2011-03-09 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil |
US7119214B2 (en) | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
US7297817B2 (en) | 2004-04-13 | 2007-11-20 | Cephalon France | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
US7449481B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
EP1586560A1 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
US7314875B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-01-01 | Cephalon, Inc. | Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives |
US20060086667A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-27 | Cephalon, Inc., U.S. Corporation | Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides |
BRPI0500520A (pt) * | 2005-02-16 | 2006-09-26 | Henry Jun Suzuki | uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas |
BRPI0501120A (pt) * | 2005-02-18 | 2006-10-03 | Henry Jun Suzuki | composições farmacêuticas orais e parenterais contendo altas concentrações de agentes solubilizantes aromáticos |
CN100393699C (zh) * | 2005-03-10 | 2008-06-11 | 浙江工业大学 | 2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法 |
CN101326159A (zh) * | 2005-12-09 | 2008-12-17 | 马林克罗特公司 | 制备莫达非尼及其类似物的方法 |
EP1986994A2 (en) * | 2006-02-21 | 2008-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
KR20090031618A (ko) * | 2006-07-12 | 2009-03-26 | 엘란 코포레이션, 피엘씨 | 나노입자형 모다피닐 제제 |
US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
WO2008149141A2 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
WO2009025791A2 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of armodafinil |
FR2923482B1 (fr) * | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
WO2009045488A2 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
US8551887B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-10-08 | Air Products And Chemicals, Inc. | Method for chemical mechanical planarization of a copper-containing substrate |
CN102070498A (zh) * | 2011-01-12 | 2011-05-25 | 华东师范大学 | 一种亚砜的制备方法 |
CN102746202B (zh) * | 2012-07-04 | 2013-12-18 | 广州市博兴化工科技有限公司 | 一种含有甲基亚砜结构的丙烯酸酯化合物及其制备方法和应用 |
PE20160945A1 (es) | 2013-11-15 | 2016-09-26 | Akebia Therapeutics Inc | Formas solidas de acido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acetico, composiciones, y usos de las mismas |
CN104045588A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-09-17 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一种2-(4,4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法 |
US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
KR102393940B1 (ko) | 2020-11-12 | 2022-05-09 | 주식회사 에스코넥 | 토션 타입 힌지 스프링 |
KR102369295B1 (ko) | 2020-11-12 | 2022-03-02 | 주식회사 에스코넥 | 벤딩 타입 힌지 스프링 |
KR102369302B1 (ko) | 2020-11-12 | 2022-03-02 | 주식회사 에스코넥 | 압축 타입 힌지 스프링 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4127722A (en) | 1975-10-02 | 1978-11-28 | Laboratoire L. Lafon | Benzhydrylsulphinyl derivatives |
GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
FR2593809B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
FR2606015B1 (fr) | 1986-08-13 | 1989-05-19 | Lafon Labor | Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique |
FR2611709B1 (fr) | 1987-02-26 | 1989-06-09 | Lafon Labor | 2-(benzhydrylsulfonyl)acetamide, son procede de preparation et son application en therapeutique |
US5843347A (en) * | 1993-03-23 | 1998-12-01 | Laboratoire L. Lafon | Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient |
FR2707637B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-06 | Lafon Labor | Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
FR2771004B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
US6346548B1 (en) * | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
US6455588B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation |
CN1249932A (zh) * | 1999-09-29 | 2000-04-12 | 付俊昌 | 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途 |
FR2804322B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2002-04-19 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies |
WO2002010125A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same |
US6919378B2 (en) | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
IL143106A (en) * | 2001-05-13 | 2005-11-20 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of diphenylmethylthioacetamide |
DE60219005T2 (de) | 2001-05-25 | 2007-12-13 | Cephalon, Inc. | Modafinil umfassende feste pharmazeutische Formulierungen |
ITMI20020991A1 (it) | 2002-05-10 | 2003-11-10 | Dinamite Dipharma S P A In For | Procedimento per la sintesi del modafinil |
US7229644B2 (en) | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
US6875893B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Preparations of a sulfinyl acetamide |
MY137846A (en) | 2002-07-08 | 2009-03-31 | Ranbaxy Lab Ltd | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil |
US20040048931A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
US6992219B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
CA2409429A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-17 | Bayer Inc. | Hydrogenated nitrile rubber composites with improved proccesability |
IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
WO2004075827A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-09-10 | Alembic Limited | Process for the preparation of 2-[(diphenylmethyl) thio] acetamide |
CN1753867A (zh) | 2003-02-24 | 2006-03-29 | 马林克罗特公司 | 制备二苯甲基硫代乙酰胺的方法 |
CA2420180A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-08-28 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising modafinil |
AR045423A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-10-26 | Cephalon Inc | Combinaciones de analiticos y antidepresivos |
US20040229941A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Cephalon, Inc. | Analeptic and antidepressant combinations |
AR045314A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-10-26 | Cephalon Inc | Composiciones farmaceuticas de analepticos y antidepresivos |
US20040229943A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Cephalon Inc | Analeptic and drug combinations |
ITMI20031298A1 (it) | 2003-06-26 | 2004-12-27 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i). |
-
2001
- 2001-07-27 WO PCT/US2001/023689 patent/WO2002010125A1/en active Search and Examination
- 2001-07-27 CN CNA2007101264948A patent/CN101186590A/zh active Pending
- 2001-07-27 SK SK224-2003A patent/SK2242003A3/sk unknown
- 2001-07-27 PT PT07000780T patent/PT1787980E/pt unknown
- 2001-07-27 JP JP2002516257A patent/JP4302977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 CA CA2416792A patent/CA2416792C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 IL IL15412201A patent/IL154122A0/xx unknown
- 2001-07-27 HU HU0400927A patent/HUP0400927A3/hu unknown
- 2001-07-27 KR KR1020097018672A patent/KR101019448B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 ES ES01961766T patent/ES2277937T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 KR KR1020037001061A patent/KR100729292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 US US09/916,885 patent/US6849120B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 MX MXPA03000747A patent/MXPA03000747A/es active IP Right Grant
- 2001-07-27 CA CA2685310A patent/CA2685310C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 CA CA2634702A patent/CA2634702C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 KR KR1020107017690A patent/KR101081212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 AT AT07000780T patent/ATE453618T1/de active
- 2001-07-27 DK DK01961766T patent/DK1309547T3/da active
- 2001-07-27 DE DE60126099T patent/DE60126099T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 NZ NZ524359A patent/NZ524359A/en unknown
- 2001-07-27 EP EP09179990A patent/EP2168946A1/en not_active Withdrawn
- 2001-07-27 DE DE60140973T patent/DE60140973D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 DK DK07000780.2T patent/DK1787980T3/da active
- 2001-07-27 EP EP07000780A patent/EP1787980B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AU AU2001283008A patent/AU2001283008A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-27 ES ES07000780T patent/ES2337838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 DE DE20122504U patent/DE20122504U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 KR KR1020067026810A patent/KR100729298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 PL PL365613A patent/PL206371B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 KR KR1020067003797A patent/KR20060024028A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 KR KR1020077020660A patent/KR101098749B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 CN CNB01816210XA patent/CN100500651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 CZ CZ2003529A patent/CZ2003529A3/cs unknown
- 2001-07-27 EP EP01961766A patent/EP1309547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 KR KR1020067017034A patent/KR20060097771A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 PT PT01961766T patent/PT1309547E/pt unknown
- 2001-07-27 KR KR1020097019167A patent/KR20090106661A/ko not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-24 IS IS6699A patent/IS6699A/is unknown
- 2003-01-24 ZA ZA200300672A patent/ZA200300672B/en unknown
- 2003-01-26 IL IL154122A patent/IL154122A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-21 HR HR20030131A patent/HRP20030131B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-23 US US10/947,228 patent/US8048222B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-23 US US10/947,227 patent/US7235691B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-09 JP JP2008179304A patent/JP4980309B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-28 HR HR20080373A patent/HRP20080373A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-03-19 CY CY20101100255T patent/CY1110234T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK2242003A3 (en) | Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same | |
US20080031939A1 (en) | Process for the preparation of armodafinil | |
JP3089373B2 (ja) | 2−メルカプト−フェノチアジンの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FB9A | Suspension of patent application procedure |