DE60126099T2 - Kristallines und reines modafinil und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Modafinil, welches frei von Verunreinigungen ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • (±)-2-[(Diphenylmethyl)-sulfinyl]-acetamid der Formel 1, auch bekannt als Modafinil, übt auf Menschen und Tiere eine die Wachheit fördernde Wirkung aus.
  • Figure 00010001
  • Die psychotrope Wirkung von Modafinil wurde in Tests mit Tieren, wie sie beispielsweise in dem US-Patent Nr. 4,177,290 ("das '290-Patent") beschrieben sind, und in klinischen Versuchen mit menschlichen Patienten demonstriert. Modafinil-Razemat wurde von der FDA für die Behandlung von Narkolepsie zugelassen.
  • Das '290-Patent beschreibt die Herstellung von Modafinil. In Beispiel 1 des '290-Patents wird Modafinil durch Umsetzen von 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-essigsäurechlorid mit Ammoniak, Isolieren des Produkts Amid und anschließendes Oxidieren seiner Sulfidgruppe mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure hergestellt. Beispiel 1a des '290-Patents beschreibt ein anderes Syntheseverfahren für eine Herstellung von Modafinil in industriellem Maßstab. Benzhydrol wird mit Thioharnstoff umgesetzt, wodurch ein Zwischenprodukt gebildet wird, welches dann zu 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-essigsäure hydrolysiert wird. Die Säure wird dann in situ mit Wasserstoffperoxid in einem Gemisch, welches Chloressigsäure und Wasser enthält, umgesetzt. Das resultierende Sulfoxid wird dann mit Dimethylsulfat behandelt, um die Carbonsäuregruppe zu methylieren. Der resultierende Ester wird mit Ammoniak zu Modafinil derivatisiert.
  • Jedes dieser Verfahren verwendet Wasserstoffperoxid, um eine Sulfidgruppe zu einem Sulfoxid zu oxidieren. Drabowicz, J. et al., Synthesis, 1990, 37–38, beschreiben ein Verfahren zum Oxidieren sterisch gehinderter Sulfide zu Sulfoxiden. Das Verfahren verwendet Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel, Methanol als Lösungsmittel und ein Gemisch aus Schwefelsäure und einem von mehreren verzweigten aliphatischen Alkoholen als Katalysator. Das Verfahren ist gut geeignet zum Oxidieren sterisch gehinderter Sulfide. Bei Dünnschichtchromatographie der Reaktionsgemische wurden keine Produkte einer Überoxidation beobachtet. Die Verwendung dieses Verfahrens zur Herstellung von Modafinil ist in der Literatur nicht beschrieben.
  • Sulfide können auch mit anderen Oxidationsmitteln, wie beispielsweise Natriumperiodat, t-Butylhypochlorit, Calciumhypochlorit, Natriumchlorit, Natriumhypochlorit, meta-Chlorperbenzoesäure und Natriumperborat, zu Sulfoxiden oxidiert werden. March J., Advanced Organic Chemistry 1201-02 (4. Aufl. 1992).
  • Wir haben herausgefunden, daß das Verfahren von Beispiel 1 des '29q0-Patents unter einem Problem der Überoxidation des Sulfids zu Sulfon 2 leidet.
  • Figure 00020001
  • Durch Vergleichen oder oben dargestellten chemischen Strukturen wird leicht offensichtlich, daß die Trennung des Sulfons, sobald es einmal gebildet wurde, von Modafinil eine schwierige Aufgabe darstellt. Daher ist die Entwicklung selektiver Oxidationsverfahren erforderlich, um Modafinil zu erhalten, welches nach einer oder mehreren Umkristallisationen frei von Sulfon ist.
  • In dem in Beispiel 1a beschriebenen Verfahren werden aufgrund einer unvollständigen Umwandlung der Ausgangsmaterialien in den Stufen (b) und (c) signifikante Mengen der Zwischenprodukte 2-[(Diphenylmethyl)-sulfinyl]-essigsäure 3 und Methyl-2-[(diphenylmethyl)-sulfinyl]-acetat 4 erhalten. Becue, T., Broquaire, M., J. Chromatography 1991, 557, 489–494. Es ist auch schwierig, diese Verbindungen von Modafinil zu trennen.
  • Figure 00020002
  • Aufgrund der Menge an Lösungsmittel, die bei Verfahren in industriellem Maßstab verwendet wird, und den Umweltproblemen, die durch das Entsorgen großer Mengen an organischem Lösungsmittel aufgeworfen werden, ist eine industrielle Herstellung, die Modafinil liefert, welches im wesentlichen frei von Verunreinigungen ist und nur eine Kristallisation des Endprodukts erfordert, um innerhalb der Detektionsgrenzen von Verunreinigungen freies Modafinil zu erhalten, gegenüber einem alternativen Verfahren, welches wiederholte Umkristallisationen erfordert, um Modafinil in äquivalenter Reinheit zu erhalten, überaus vorteilhaft. Obwohl Beispiel 1a des '290-Patents als industrielles Verfahren beschrieben wird, wurden zwei Umkristallisationen verwendet, um das Produkt als ein weißes kristallines Pulver zu erhalten. Über die Zusammensetzung dieses Pulvers wird nichts erwähnt.
  • Es wäre überaus wünschenswert, ein verbessertes Verfahren zur Verfügung zu haben, welches Modafinil liefert, das im wesentlichen frei von Sulfon 2 ist, so daß es durch eine einzige Kristallisation in hoher Reinheit erhalten werden kann. Des weiteren wäre es auch überaus wünschenswert, die Verwendung von Dimethylsulfat, einem der Reagenzien in Beispiel 1a, zu vermeiden, da es hochgradig toxisch ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zum Herstellen von Modafinil, bei dem dieses durch eine einzige Kristallisation in hoher Reinheit isoliert werden kann. Das Verfahren umfaßt die Oxidation von 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-acetamid mit H2O2 in einem Gemisch aus einer Mineralsäure, einem Alkohol und optional einem inerten flüssigen organischen Medium. Modafinil wird aus dem Reaktionsgemisch präzipitiert und dann in einer Reinheit von ≥99,5% kristallisiert. Das Oxidationsverfahren liefert Modafinil, welches im wesentlichen frei von Sulfonprodukten aus einer Überoxidation ist, was es ermöglicht, nach zwei Kristallisationen innerhalb der Grenzen der UV-Detektion von Sulfon freies Modafinil zu erhalten.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In dieser Beschreibung wird Modafinil mit einem Gesamtgehalt an Verunreinigungen von weniger als 0,1% als "hochreines" Modafinil bezeichnet. Die Reinheit wird durch UV-Absorption bei λ = 225 nm gemessen. Verbindungen, die Phenylringe enthalten, absorbieren in diesem Bereich des UV-Spektrums stark. Modafinil und die problematischen Verunreinigungen 2–4 besitzen jeweils zwei Phenyl-UV-Chromophore. Modafinil, welches weniger als 0,01% einer Verunreinigung, wie Sulfon 2, enthält, wird als "im wesentlichen frei" von dieser Verunreinigung bezeichnet, und Modafinil, welches innerhalb der Detektionsgrenzen der Reinheitsanalyse frei von einer Verunreinigung ist oder welches weniger als 0,0001% der Verunreinigung enthält, wird als "frei" von dieser Verunreinigung bezeichnet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine verbesserte synthetische Herstellung von Modafinil, wobei Modafinil nach einer einzigen Umkristallisation in einer Reinheit von ≥99,5%, vorzugsweise einer Reinheit von ≥99,9%, isoliert werden kann. In diesem verbesserten Verfahren wird 2-[(Diphenylmethyl)-thio)-acetamid zu Modafinil oxidiert. Das Modafinil wird dann als ein Feststoff von den bei der Oxidation verwendeten Reagenzien getrennt und anschließend durch eine einzige Umkristallisation in hoher Reinheit isoliert.
  • In der Oxidationsstufe wird Wasserstoffperoxid mit 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-acetamid in der Gegenwart einer Mineralsäure und eines linearen, verzweigten oder zyklischen Alkohols, optional in einem inerten flüssigen organischen Medium, umgesetzt. Die Oxidationsbedingungen werden in Drabowicz, J. et al., Synthesis, 1990, 37–38, und im US-Patent Nr. 4,177,290 allgemein diskutiert.
  • Wasserstoffperoxid wird vorzugsweise als eine 10–50 gew.-%-ige Lösung in Wasser, bevorzugter als eine etwa 30–33 gew.-%-ige Lösung in Wasser bereitgestellt. Solche Lösungen sind kommerziell erhältlich (z.B. 1998-99 Aldrich Chemical Co., Kat. Nr. 42,065-4, 42,066-2, 31,698-9, 21,676-3).
  • Beispielhafte Mineralsäuren, die verwendet werden können, umfassen H2SO4, HClO4 und H3PO4.
  • Bevorzugte Alkohole sind von Kohlenwasserstoffen abgeleitet, die sieben oder weniger Kohlenstoffatome enthalten und mit Ausnahme der Hydroxylgruppe unsubstituiert sind. Verzweigte Alkohole sind am meisten bevorzugt. Isopropylalkohol, tert-Butanol und 2-Methyl-1-butanol sind Beispiele von Alkoholen, die verwendet werden können.
  • Ein inertes flüssiges organisches Medium ist ein Verdünnungsmittel für die Oxidationsreaktion, das die Oxidationsrate verringern kann, jedoch die Oxidation der Sulfidgruppe von 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-acetamid zu einer Sulfoxidgruppe nicht verhindert oder eine Überoxidation der Sulfidgruppe zu einem Sulfon verursacht. Bevorzugte inerte flüssige organische Medien sind unverzweigte Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Ethylenglycol, Ketone, wie Aceton, die Wasser enthalten können, Ester, wie Ethylacetat und Dimethylcarbonat, und Gemische davon.
  • In der Oxidationsstufe wird 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-acetamid ("das Sulfid") mit einem Überschuß an Wasserstoffperoxid, vorzugsweise von etwa 1,5 bis etwa 4 Moläquivalenten, in Kontakt gebracht. Die Mineralsäure muß nur in einer katalytischen Menge, vorzugsweise von 0,02 bis 0,2 Moläquivalenten, bezogen auf das Sulfid, verwendet werden. Der Alkohol wird vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf das Sulfid, bevorzugter von 3 Äquivalenten verwendet. Wenn ein inertes flüssiges organisches Medium verwendet wird, wird die Oxidationsreaktion vorzugsweise bei einer Sulfidkonzentration von 0,07 bis 0,2 Gramm Sulfid pro Milliliter an inertem flüssigem organischem Medium durchgeführt.
  • Die erforderlichen Reagenzien können in jeder gewünschten Reihenfolge zugegeben werden, und das Reaktionsgemisch kann unter jeder Bedingung gehalten werden, die die Oxidation von 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-acetamid zu Modafinil bewirkt. In der Praxis wurde herausgefunden, daß das nachfolgende Verfahren direkt durch Präzipitation aus dem Reaktionsgemisch Modafinil in einem Zustand mit ausreichend hoher Reinheit erzeugt, so daß Modafinil danach durch eine einzige Kristallisation in einer Reinheit von ≥99,5%, bevorzugter in einer Reinheit von mehr als 99,9%, erhalten werden kann. 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-acetamid wird in dem inerten flüssigen organischen Medium suspendiert. Die Mineralsäure und der Alkohol werden dann bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wird Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wird auf etwa 30°C erhöht, und es wird für mehrere Stunden gerührt. Der Ablauf der Reaktion kann mittels HPLC überwacht werden. Nachdem die Oxidation abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, und das überschüssige Wasserstoffperoxid wird beispielsweise mit Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfid, Natriumsulfid oder Eisen(II)-sulfat abgebaut.
  • Nachdem die Oxidation abgeschlossen ist und jegliches überschüssige H2O2 abgebaut wurde, wird Modafinil aus dem Reaktionsgemisch präzipitiert. Die Präzipitation kann durch Zugabe von Wasser beschleunigt werden. Dann wird Modafinil durch konventionelle Mittel, wie Filtration oder Dekantieren, von dem Reaktionsgemisch getrennt. Dann wird das Modafinil vorzugsweise mit einem organischen Lösungsmittel und Wasser gewaschen.
  • Das verbesserte Verfahren zum Herstellen von Modafinil erzeugt Modafinil mit einem geringen Gehalt an 2-[(Diphenylmethyl)-sulfonyl]-acetamid 2, 2-[(Diphenylmethyl)-sulfinyl]-essigsäure 3 und Methyl-2-[(diphenylmethyl)-sulfinyl]-acetat 4, was mit einer einzigen Umkristallisation entfernt werden kann. Das Modafinil, welches aus dem Reaktionsgemisch präzipitiert, sollte eine Reinheit von 98–99% oder mehr haben und enthält typischerweise weniger als 0,1% Sulfon 2. Modafinil wurde mit einer Kontamination mit Sulfon 2 von weniger als 0,01% direkt aus dem Reaktionsgemisch präzipitiert. Die Zusammensetzung des Oxidationsreaktionsgemischs kann durch HPLC quantitativ überwacht werden, um zu bestätigen, daß die Reaktion sauber abläuft. Ein Umkehrphasen-HPLC-Verfahren mit UV-Detektion bei λ = 225 nm kann verwendet werden.
  • Obwohl durch Oxidation gemäß dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenes Modafinil aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln in hoher Reinheit umkristallisiert werden kann, wurde herausgefunden, daß die besten Lösungsmittel für die Umkristallisation Methanol, Ethanol, Dimethylcarbonat, Aceton und Gemische davon sind. Die besten Lösungsmittelsysteme mit mehreren Komponenten sind Ethanol/Dimethylcarbonat, Aceton/Dimethylcarbonat, Aceton/Wasser, Aceton/Ethylacetat, Aceton/Dimethylcarbonat/Wasser und Methanol/Dimethylcarbonat. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die Umkristallisation ist Dimethylcarbonat.
  • Das nach der Kristallisation erhaltene Modafinil hat eine Reinheit von ≥99,5%, bevorzugter von ≥99,9%, und enthält weniger als 0,02%, bevorzugter weniger als 0,01% Sulfon 2. Nach der Kristallisation aus bevorzugten Lösungsmitteln für die Umkristallisation kann Modafinil erhalten werden, welches frei von Sulfon 2 ist, d.h. nicht mehr als 0,0002% oder 0,0001% Kontamination enthält. Es versteht sich, daß solche winzigen Mengen an Verunreinigungen die Detektionsgrenze vieler Analysetechniken bilden oder darüber hinausgehen.
  • BEISPIELE
  • BEISPIELE 1–8
  • (Herstellung von hochreinem Modafinil)
  • Beispiel 1: In einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurde Diphenylmethylthio-2-acetamid (50 g) in Methanol (550 ml) suspendiert. Eine Lösung (44 ml), die 1,2 ml H2SO4, gelöst in 46,7 ml Isopropanol, enthielt, wurde zugegeben. Eine 30%-ige Lösung von H2O2 (45 ml) wurde zugegeben, was dazu führte, daß die Temperatur auf 30°C anstieg. Die Temperatur wurde für 3,5 h auf 30°C gehalten. Die Reaktionsmasse wurde auf 25°C gekühlt und mit 450 ml Wasser verdünnt. Der Überschuß an nicht umge setztem H2O2 wurde mit Na2S2O5 neutralisiert, und weitere 50 ml Wasser wurden zugegeben. Modafinil wurde mittels Filtration abgetrennt und mit 210 ml Wasser erneut aufgeschlämmt. Nach dem Trocknen wurden 40,2 g Modafinil erhalten (Ausbeute: 75,7%).
  • Beispiel 2: In einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurde Diphenylmethylthio-2-acetamid (50 g) in Dimethylcarbonat (550 ml) suspendiert. Eine Lösung (44 ml), die 1,2 ml H2SO4, gelöst in 46,7 ml Isopropanol, enthielt, wurde zugegeben. Eine 15%-ige Lösung von H2O2 (85 ml) wurde zugegeben, was dazu führte, daß die Temperatur auf 30°C anstieg. Die Temperatur wurde für 30 h auf 30°C gehalten. Die Reaktionsmasse wurde auf 25°C gekühlt und mit 450 ml Wasser verdünnt. Der Überschuß an nicht umgesetztem H2O2 wurde mit Na2S2O5 neutralisiert, und weitere 50 ml Wasser wurden zugegeben. Modafinil wurde mittels Filtration abgetrennt und mit 210 ml Wasser erneut aufgeschlämmt. Nach dem Trocknen wurden 45,1 g Modafinil erhalten (Ausbeute: 85%).
  • Beispiel 3: In einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurden 3 g Modafinil, hergestellt wie in Beispiel 1, in 32 ml Aceton, welches 5% Wasser enthielt, suspendiert. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffsatmosphäre auf Rückflußtemperatur (~58°C) erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 42°C gekühlt; bei dieser Temperatur beginnt die Kristallisation. Die Suspension wurde weiter auf 25°C gekühlt und filtriert. Nach dem Trocknen wurden 1,95 g hochreines Modafinil erhalten, das im wesentlichen frei von Sulfon war (Ausbeute: 65%).
  • Beispiel 4: In einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurde 1 g Modafinil, hergestellt wie in Beispiel 2, in 10,5 ml Ethanol suspendiert. Das Gemisch wurde unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Suspension wurde auf 25°C gekühlt und filtriert. Nach dem Trocknen wurden 0,83 g hochreines Modafinil erhalten (Ausbeute: 83%).
  • Beispiel 5: In einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurde Diphenylmethylthio-2-acetamid (50 g) in Dimethylcarbonat (550 ml) suspendiert. Eine Lösung (44 ml), die 1,2 ml H2SO4, gelöst in 46,7 ml Isopropanol, enthielt, wurde zugegeben. Weitere 49 ml 30%-iges H2O2 wurden zugegeben. Die Temperatur stieg auf 30°C an und wurde während 8 h konstant gehalten. Die Reaktionsmasse wurde auf 25°C gekühlt und mit 450 ml Wasser verdünnt. Der Überschuß an nicht umgesetztem H2O2 wurde mit Na2S2O5 neutralisiert, und weitere 50 ml Wasser wurden zugegeben. Modafinil wurde mittels Filtration abgetrennt und mit 210 ml Wasser erneut aufgeschlämmt. Nach dem Trocknen wurden 45,1 g Modafinil erhalten (Ausbeute: 85%).
  • Beispiel 6: In einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurden 3 g Modafinil, hergestellt wie in Beispiel 5, in einem Gemisch, welches 100 ml Aceton und 20 ml Dimethylcarbonat enthielt, suspendiert. Unter Stickstoff wurde das Gemisch auf Rückflußtemperatur (~58°C) erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 47°C gekühlt; bei dieser Temperatur beginnt die Kristallisation. Die Suspension wurde weiter auf 25°C gekühlt und filtriert. Nach dem Trocknen wurden 2,52 g hochreines Modafinil erhalten, das im wesentlichen frei von Sulfon war (Ausbeute: 84%).
  • Beispiel 7: In einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurden 3,7 g ungetrocknetes Modafinil, erhalten in Beispiel 6, in einem Gemisch, welches 123,5 ml Aceton und 24,7 ml Dimethylcarbonat enthielt, suspendiert. Unter Stickstoff wurde das Gemisch auf Rückflußtemperatur (~58°C) erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf 25°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde getrocknet und in einem Gemisch aus 94,5 ml Aceton und 19 ml Dimethylcarbonat erneut suspendiert und unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 25°C gekühlt und filtriert. Nach dem Trocknen wurden 2,32 g hochreines Modafinil erhalten, das frei von Sulfon war (Ausbeute: 62,7%).
  • Beispiel 8: In einem Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurden 3 g Modafinil, hergestellt wie in Beispiel 5, in einem Gemisch, welches 1 ml Aceton und 20 ml Dimethylcarbonat enthielt, suspendiert. Unter Stickstoff wurde das Gemisch auf Rückflußtemperatur (~58°C) erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf 25°C gekühlt und filtriert. Der nasse Filterkuchen wurde in einem Gemisch aus 100 ml Aceton und 20 ml Dimethylcarbonat erneut suspendiert und unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 25°C gekühlt und filtriert. Nach dem Trocknen wurden 2,1 g hochreines Modafinil erhalten, das frei von Sulfon war (Ausbeute: 70,5%).

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von Modafinil, welches folgendes umfaßt: a) Oxidieren von 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-acetamid mit H2O2 in einem Gemisch aus einer Mineralsäure mit einem Alkohol, b) Präzipitieren eines Modafinil enthaltenden Feststoffs aus dem Gemisch und c) Trennen des Gemischs von dem präzipitierten Feststoff.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das H2O2 in Form einer 10–50 gewichtsprozentigen Lösung in Wasser zu dem Gemisch zugegeben wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Mineralsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Alkohol aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Isopropanol, tert-Butanol und 2-Methyl-1-butanol.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Gemisch weiterhin ein inertes flüssiges organisches Medium beinhaltet.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das inerte flüssige organische Medium aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methanol, Ethanol, Ethylenglycol, Aceton, Dimethylcarbonat und Gemischen davon.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das inerte flüssige organische Medium Dimethylcarbonat ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Oxidieren umfaßt, daß man ein Äquivalent des 2-[(Diphenylmethyl)-thio]-acetamids in einem inerten flüssigen organischen Medium in einer Menge von 0,07 bis 0,13 Gramm pro Milliliter suspendiert, 0,05 bis 0,2 Moläquivalente der Mineralsäure, 2 bis 4 Äquivalente des Alkohols und 1,5 bis 4 Moläquivalente von H2O2 zu dem flüssigen organischen Medium zugibt.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Oxidieren weiterhin das Erhitzen des inerten flüssigen organischen Mediums umfaßt.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Reinheit des Modafinils durch die relative Fläche der Peaks in einem Chromatogramm, erhalten durch Ultraviolettdetektion unter Verwendung von Licht mit einer Wellenlänge von 225 nm, gemessen wird.
DE60126099T 2000-07-27 2001-07-27 Kristallines und reines modafinil und verfahren zu seiner herstellung Expired - Lifetime DE60126099T2 (de)

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