DE2922785C2

DE2922785C2 - Verfahren zur Herstellung von Cysteaminen und/oder Cystaminen

Info

Publication number: DE2922785C2
Application number: DE2922785A
Authority: DE
Inventors: Hachiro Hiroshima Yamaguchi
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-06-16
Filing date: 1979-06-05
Publication date: 1985-07-04
Also published as: DE2922785A1; IT1117224B; GB2023602A; GB2023602B; JPS5654314B2; JPS5511506A; US4212826A; IT7949410A0

Description

R¹

15

R²

ÖD

■π

R⁴

worin n, 1. 2 oder 3 bedeutet und R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder CH₃ bedeuten, wobei mehrfach auftretende Substituenten R³ und R⁴, wenn π 2 oder 3 bedeutet, nicht notwendigerweise gleich sind, durch Umsetzung von (A) einem An-iinoalkylhydrogensulfatester der Formel

\-SO₂-OH (ffl)

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Cysteaminen und/oder Cystaminen.

Cystamine werden leicht durch Oxidation ihrer entsprechenden Cysteamine hergestellt, wie es beispielsweise in der folgenden Formel (1) dargestellt wird. Umgekehrt werden Cysteamine leicht durch Reduktion ihrer entsprechenden Cystamine hergestellt.

H₂N-CH₂CII₃-S
2 H₂N-CH₂CH₂-SH | (1)

< H₂N-CH₂CH₂-S

Reduktion

Cysteamin Cystamin

Da die Oxidation oder Reduktion, die in der Gleichung (1) dargestellt sind, leicht selbst in vivo blaufen, haben dise Cysteamin- und Cystaminverbindungen große Beachtung als Arzneimittel gefunden, die verschiedene physiologische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise sind Cysteamin und bestimmte verwandte Verbindungen nützlich als Verbindungen mit einer Schutzwirkung hinsichtlich der schädlichen Wirkungen von Bestrahlung.

Es gibt somit auch verschiedene Vorschläge für die Herstellung dieser Verbindungen.

Die Anmelderin hat in der geprüften japanischen Patentanmeldung 3365/1978 ein Verfahren für die Herstellung von Cysteaminen bechrieben, bei denen Aminoalkylsulfatester und eine Verbindung mit Hydrosulfidionen (⁹SH) erhitzt und umgesetzt werden. Gemäß diesem bekannten Verfahren erhält man Cysteamine mit größerer Leichtigkeit und höherer Ausbeute als nach den zuvor bekannten Verfahren, indem man einen Aminoalkylsulfatester und eine Schwefelverbindung, wie Ammoniumhydrogensulfid oder Kaliumhydrogensulfid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Wasser enthaltenden Alkohol, erhitzt.

Es wurde jedoch gefunden, daß manchmal bei der Durchführung dieses bekannten Verfahrens eine Schwierig-

mit (B) einem Alkalipolysulfidreagens, gekennzeichnet durch folgende Merkmale:

die Komponente (A) wird in wäßrigem, gegebenenfalls ein wassermischbares organisches Lösungsmittel enthaltendem Medium mit einem Alkalipolysulfidreagens (B) umgesetzt, v/elches durch Sättigen einer wäßrigen Lösung eines Alkalis mit Schwefelwasserstoff und anschließende Zugabe einer alkoholischen Lösung , von Schwefel hergestellt worden ist;

alternativ kann die wäßrige Alkalüösung vor Sättigung mit Schwefelwasserstoff und Zugabe der alkoholi- j,

sehen Schwefellösung die Komponente (A) bereits enthalten; |

wobei zur Herstellung von Cysteaminen (I) unter Inertgas, zur Hestellung von Cystaminen (II) oder Gemischen beider dagegen unter Luftzutritt gearbeitet und gegebenenfalls nachoxidiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einem Molverhältnis von (B) zu (A) von 1 bis 3 durchgeführt wird.

keit auftritt. Wird ein Alkalihydrogensulfid, wie Kaliumhydrogensulfid oder Natriumhydrogensulfid, als Quelle für die Hydrosulfidionen verwendet, so werden leicht Thioäther als begleitende Nebenprodukte zusätzlich zu den Cysteaminen und/oder Cystaminen gebildt, abhängig von den Reaktionsbedingungen.

In der Literaturstelle J. Chem. Soc 1967, Seite 1373 wird zwar die Herstellung von Aminoalkanthiolen aus Hydrogensulfatestern beschrieben, aber die Umsetzung verläuft unter Einsatz von Schwefelkohlenstoff als Thiolierunsreagens über ein Thiazolidin.

In der Literaturstelle J. Amer. Chem. Soc. 81(1959), Seite 4322 wird die Oberführung von Aminoäthanolhydrogensulfat mit Hilfe eines Polysulfids zum Aminothiol beschrieben. Aber zum einen wird das Polysulfid als NajSi eingesetzt, wie aus dem dortigen Hersteliungsbeispiel für XIV hervorgeht, und nicht als Alkalihydrogenpolysulfid wie im beanspruchten Verfahren. Zum anderen wurde in Gegenwart von Cyclohexanol umgegetzt und hiermit eine heterocyclische Zwischenverbindung erzeugt, die erst nachträglich in das Aminothiol überführt wird (vgl. dortiges Beispiel 15). In entsprechender Weise erfolgt die Umsetzung des Cyclohexylaminesters zu Aminothiol nicht mit einem Hydrogenpolysulfid.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgae zugrunde, -iie zuvor erwähnten Schwierigkeiten, die bei dem bekannten Verfahren auftreten, zu beseitigen. Die erfindung: gemäße Aufgabe kann gelöst werden, indem man anstelle eines Alkalihydrogensulfids selbst ein Alkalipolysulfid verwendet, das nach bestimmten Modalitäten erzeugt wurde und sich wie ein »naszierendes« Alkalihydroger.polysulfid verhält.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren für die Herstellung von Cysteaminen der Formel

_RI R³

N—(-C^-SH (0

K _R4

und/oder Cystaminen der Formel
R³

>■

R⁴

(Π)

worin η 1, 2 oder 3 bedeutet und K¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander H oder CH3 bedeuten, wobei mehrfach auftretende Substituenten R³ und R⁴, wenn η 2 oder 3 bedeutet, nicht notwendigerweise gleich sind, durch Umsetzung von (A) einem Aminoalkylhydrogensulfatester der Formel

mit (B) einem Alkalipolysulfidreagens, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Komponente (A) in wäßrigem, gegebenenfalls ein wassermischbares organisches Lösungsmittel enthaltendem Medium mit einem Alkalipolysulfidreagens (B) umgesetzt wird, welches durch Sättigen einer wäßrigen Lösung eines Alkalis mit Schwefelwasserstoff und anschließende Zugabe einer alkoholischen Lösung von Schwefel hergestellt worden ist;

alternativ kann die wäßrige Alkalilösung vor Sättigung mit Schwefelwasserstoff und Zugabe der alkoholischen Schwefellösung die Komponente (A) bereits enthalten;

wobei zur Herstellung von Cysteaminen (I) unter Inertgas, zi'r Herstellung Cystaminen (II) oder Gemischen beider dagegen unter Luftzutritt gearbeitet und gegebenenfalls nachoxidiert wird.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man, wenn man anstelle von Alkalihydrogensulfid bei dem bekannten Verfahren ein solches Alkalihydrogenpolysulfid einsetzt, das aus dem Alkalihydrogensulfid und Schwefel in der angegebenen Weise erhalten worden ist, die Bildung der Thioäther als Nebenprodukte unterdrücken kann und daß Cysteamine und/oder Cystamine mit hoher Reinheit erhalten werden können.

Die benötigten Ausgangsstoffe sind alle leicht zugänglich und außerdem verläuft die Reaktion milde und leicht.

Art, Nützlichkeit und weitere Merkmale der Erfindung werden im folgenden näher erläutert.

(1) Reaktionsverlauf

Ein Beispiel für die Synthese eines Cysteamins aus Aminoäthanolhydrogensulfatester, Schwefelwasserstoff und Natriumpolysulfid (m — 2—8) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist in der folgenden Gleichung (2)

CH₂-CH₂
\

O NH₃ + Na-C-S-^Na + H₂S

SO₂—Ο^θ

CH₂-CH₂
Erhitzen ^ _{HS Ν}^ _{+ NaO}_SO₂—ONa(2) + H₂S + (m-l)S

in wäßriger Lösung

(2) Ausgangsmaterialien
2-1 Aminoalkylhydrogensulfatester(A)

Der Aminoalkylhydrogensulfatester, der als Hauptausgangsmaterial verwendet wird, kann durch die folgende Formel IiI dargestellt werden, wie es aus den allgemeinen, oben aufgeführten Formeln I und ΊΙ folgt.

>■

_R.

>N—f C )—O —SO₂-OK
R² _R4

worin R¹ bis R⁴ und π die bei den Formeln (I) und (II) gegebenen Bedeutungen besitzen.

Aus der in der obigen Gleichung (2) dargestellten Reaktion ist ersichtlich, daß der Aminoalkylhydrogensulfatester, der an der erfindungsgemäßen Reaktion teilnimmt, ein Monoester oder Halbester ist und in Form eines intramolekularen Salzes vorliegen dürfte. Der Aminoalkylhydrogensulfatester kann auch in Form eines Salzes mit einer geeigneten basischen Verbindung, wie als Aminsalz, einem Ammoniumsalz, einerr Alkalimetallsalz, oder in einer anderen Form anstelle des eigentlichen Monosulfats (sauren Sulfats) der obigen Formel III vorliegen. Letzteres wird jedoch bevorzugt eingesetzt, da dadurch die Verunreinigungen des Reaktionssystems minimal sind.

Spezifische Beispiele von Substituenten (Aminoalkylgruppe) im Aminoalkylhydrogensulfatester mit diesen

Eigenschaften sind: 2-Aminoäthyl (R¹ bis R⁴ = H, π = 2), 3-Aminopropyl (R¹ bis R⁴ = H, η = 3), 2-Aminopropyl (R¹ und R² = H, R^J = H, R⁴ = CH₃, R³' und R⁴' = H, η => 2, wobei R³' und R⁴', R³ und R⁴ eins zweiten Paares bedeuten, wenn η = 2 ist), 2-Amino-2-methylpropyI (R¹ und R² = H, R³ und R⁴ = CH₃, R³' und R⁴' = 1, η = 2), 2-MethyIaminoäthyl(R' = H. R² = CH₃, R³ und R⁴ = H, /7 = 2) und 2-Dimethylaminoäthyl (R¹ und R² = CH₃, R³ und R⁴ = H,/7 = 2). Weitere Einzelheiten finden sich in Hiroshima University, Engineering Department Research Report, Pand 26, Nr. 2, Seiten 1 bis 5.

Ein .-.minoalkylhydrogensulfatester dieser Art ist eine Verbindung, die leicht nach einem an sich bekannten Verfahren aus einem sauren Sulfatsalz des entsprechenden Aminoalkanols hergestellt werden kann. Insbesondere erhält man durch Erhitzen auf eine Temperatur in der Größenordnung von 100° C einer wäßrigen Lösung von beispielsweise einem Aminoalkansäuresulfatsalz, gebildt aus einem Aminoalkanol und Schwefelsäure, einen Aminoalkylsulfatester als wäßrige Lösung oder als Suspension. Bei der voriiegenden Erfindung kann der Aminoalkylhydrogensulfatester in Form reiner Kristalle eingesetzt werden, aber die erhitzte Reaktionsflüssigkeit der wäßrigen Lösung aus dtm Aminoalkylalkoholsaurensulfatsalz kann ebenfalls verwendet werden.

2-2. Reagens (B)

Alkalihydrogensuifid wird hergestellt, indem man eine wäßrige A'kalilösung mit Schwefelwasserstoffgas sättigt.

Wh d eine alkoholische Lösung von Schwefel zu dieser Lösung gegeben, so entsteht das Reagens (B) mit den für eine μΓο^εηιΙοβε Thiolierung von (A) gewünschten Figep^rvhaften.

Das »Mkali« des Alkalihydrogensulfids, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet hauptsächlich ein Alkalimetall, wobei jedoch ein Teil davon oder das gesa;-.te durch Ammonium oc'er andere, alkaliäquivalente Substanzen ersetzt sein kann, vorausgesetzt, daß das Ziel der vorliegenden Erfindung erreicht wird und keine nachteiligen Wirkungen auftreten. Der Sulfidierungsgrad m in dem Alkalipolysulfid [es wird auf «,

die Reaktionsgleichung (2) verwiesen] liegt in der Größenordnung von 2 bis 8. ;

3. Reaktion

Die oben beschriebenen beiden Ausgangsmaterialien A und B werden bevorzugt in einem wäßrigen Medium umgesetzt.

Neben dem Fall, wo im wesentlichen reines Wasser verwendet wird, können auch Gemische aus Wasser und einem mit Wäi^cer mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, einem Äther, einem Keton, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid eingsetzt werden. Das Molverhältnis von Alkalihydrogenpolysulfid zu Aminoalkylsulfaraster liegt in der Größenordnung von 1 bis 3.

Die Reaktionslemperalur liegt bevorzugt in er Größenordnung von 60 bis 80°C. Die erforderliche Reaktionszeit bei der Reaktionstemperatur von etwa 70⁰C beträgt 40 bis 50 Minuten. Die Ausbeute liegt in der Größenordnung von 80 bis 90%.

Da ein Cystamin durch Oxidation eines Cysteamins gebildet wird, wie es zuvor erläutert wurde [Reaktionsformel (I)], können Cysteamine und Cystamine je nach Bedarf durch Kontrolle der Reaktionsatmosphäre gebildet werden. Im einzelnen kann eine Cysteaminverbindung mit der SH-Gruppe leicht an Luft oxidiert und in eine Cystaminverbindung mit einer —S—S-Gruppe überführt werden. Aus diesem Grunde ist es erforderlich, für die Herstellung einer Cysteaminverbindung die Reaktion und die Behandlung in einem Strom aus einem nichtoxidativen Gas oder einem Inertgas, wie Stickstoffgas, durchzuführen; soll jedoch eine Cystaminverbindung hergestellt werden, so kann zur vollständigen Oxidation der SH-Gruppe einer Wasserstoffperoxidlösung oder eine ähnliche Lösung verwendet werden, um die Überführung in die —S—S-Gruppe zu bewirken.

4. Gebildete Produkte

In den im folgenden aufgeführten Beispielen wid jede der gebildeten Verbindungen als Hydrochlorid erhalten. Dieses kann leicht nach an sich bekannten Verfahren in eine Verbindung in Form des freien Amins überführt werden. Sie kann leicht in ein anderes anorganisches Säuresalz als das Hydrochlorid oder in ein organisches saures Salz überführt werden.

aufgeführt.
Tabelle 1

Chemischer Name

Chemische Formel

Schmelzpunkt (⁰C)

2-Amino-äthanthiol-hydrochIorid (Cysteamin)

3-Amino-l-propanthic!-hydrochlorid 2-Amino-l-propanthiol-hydrochlorid

2-Amino-2-methyl-l-propanthioI-hydrochlorid

2-MethyIamino-äthanthioI-hydrochlorid

HS-CH₂-CH₂-MH₂-HCl

HS-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂ · HCl
HS-CH₂-CH-CH₃

NH₂-HCl
CH₃

HS—CH₂-C^/

CH₃
NH₂ · HCl

HS-CH₂-CH₂-NHCH₃
HCl

60-70

68,0-68,5 92,0

180-182

(hygroskopisch)

Tabelle 2

Chemischer Name

Chemische Formel

Schmelzpunkt ⁵⁰ (¹³C)

Bis-^-aminoäthyO-disulfid-hydrochlorid {Cystamin)

Bis-iS-aminopropylJ-disuIfld-hydrochlorid

Bis-{2-amino-2-methylethyl)-disulfid-hydrochlorid

S-CH₂CH₂-NH₂

I -2HC1

S-CH₂CH₂-NH₂

S-CH₂CH₂CH₂-NH₂

I -2HC1

S-CH₂CH₂CH₂-NH₂

CH₃

S-CH₂CH-NH₂

I - 2HCl

S-CH₂CH-NH₂

CH₃

200-203 55

218-219

,213-214 ₆₅

Fortsetzung

Chemischer Name Chemische Formel Schmelzpunkt

(⁰C)

.

CH₃ CH₃

Bis-(2-amino-2,2-dimethyläthyI)-disulfid- S—CH₂—C — NH₂

ίο hydrochlorid | ■ 2HCl

S-CH₂-C-NH₂

CH₃ CH₃

Bis-(2-methylaminoäthyl)-disuind-hydrochlorid S—CH₂CH₂—NHCH₃

I -2HC1 204-205

S-CH₂CH₂-NHCH₃

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

61 g 2-Aminoäthanol werden in 50 g Wasser gelöst. Diese Lösung wird kalt gerührt, und dann wird 5O°/oige

wäßrige Schwefelsäure in einer Menge zugegeben, die der doppelten Menge entspricht, die für die Neutralisation erforderlich ist. Methylrot wird als Indikator verwendet. Die entstehende Lösung wird bei verringertem Druck auf einem heißen Wasserbad konzentriert, bis Kristalle des Sulfatesters auftreten. Diese 2-Aminoäthanolhydrogensulfatester-Suspension wird als erste Flüssigkeit bezeichnet.
Getrennt werden 100 g Natriumhydroxid in 200 g Wasser gelöst, in die Schwefelwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet wird. Anschließend gibt man zu der so erhaltenen Lösung eine Lösung, die durchAuflösen Wn 32 g Schwefelpulver in 150 ml Äthanol hergestellt worden ist. Die entstehende Lösung wid als zweite Flüssigkeit bezeichnet.

Die zweite Flüssigkeit wird zu der ersten Flüssigkeit zugegeben, und die entstehende Flüssigkeit wird 40 h bei 70⁰C Rückfluß erhitzt Die entstehende Reaktionsflüssigkeit wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und der ausgeschiedene Schwefel wird abfiltriert. Eine 10%ige Bariumchloridlösung wird zu der Lösung, aus der der Schwefel abgetrennt wurde, zugegeben, um die Sulfationen als Bariumsulfat zu entfernen. Nach erneuter Filtration wird bei vermindertem Druck aufkonzentriert, und nachdem eine geringe Menge an Methanol zugegeben wurde, wird nochmals filtriert Zu der so erhaltenen Lösung gibt man 3%iges wäßriges Wasserstoffperoxid, und die entstehende Lösung wird bei verringertem Druck konzentriert Die Umkristallisation des

entstehenden, getrockneten Produkts wird aus Isopropanol durchgeführt. Man erhält 90,1 g Cystamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 206⁰C. Ausbeute 80%.

Beispiel 2

141 g kristallines 2-Aminoäthanolhydrogensulfat wird in einer Lösung aus 100 g Natriumhydroxid in 400 g Wasser gelöst, und in die so erhaltene Lösung, die mit Eis gekühlt wird, wird Schwefelwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet Dann gibt man zu dieser Lösung eine Lösung, die man durch Zugabe von 32 g Schwefelpulver zu 150 ml Äthanol erhält Die entstehende Flüssigkeit wird 40 h bei 70° C gehalten.
Die Flüssigkeit wird anschließend mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dann filtriert Das entstehende Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und getrocknet Man erhält 102 g eines Gemisches aus Cysteamin-hydrochlorid und Cystamin-hydrochlorid. Die Ausbeute beträgt 90%.

Beispiel 3

195 g einer 50%igen wäßrigen Lösung von 2- Amino-2-methylpropanol werden in gekühltem Zustand gerührt, und 50%ige Schwefelsäure wird in einer Menge zugegeben, die der doppelten Menge entspricht die für die Neutralisation erforderlich ist Methylrot wird als Indikator verwendet Die entstehende Lösung wird bei verringertem Druck auf einem heißen Wasserbad konzentriert Die so erhaltene Flüssigkeit wird als erste Flüssigkeit bezeichnet

Getrennt wird in eine Lösung aus 140 g Kaliumhydroxid in 200 g Wasser Schwefelwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeblasen. Anschließend wird eine Lösung aus 32 g Schwefel, gelöst in 150 ml Äthanol, zu der entstehenden Lösung gegeben. Die so erhaltene Lösung wird als zweite Flüssigkeit bezeichnet

Die zweite Flüssigkeit wird zu der ersten Flüssigkeit zugegeben, und die entstehende Flüssigkeit wird bei einer Temperatur von 65 bis 70⁰C während 45 h gehalten. Danach wird sie bei verringertem Druck konzentriert

Nachdem die konzentrierte Flüssigkeit mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert wurde, wird sie filtriert, und das Filtrat wird weiter bis zu Trockne in einem Strom aus Stickstoffgas bei verringertem Druck konzentriert Der erhaltene Feststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert Man erhält 130 g Kristalle von 2-Amino-2-methyl-1 -propanthiol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182° C. Ausbeute 91 %.

Beispiel 4

g kristallines 2-Amino-l-Propanolsäuresulfat wird in 500 g einer 20%i^*°n wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Dann wird Schwefelwasserstoffgas in die Flüssigkeit bis zur Sättigung unter Eiskühlung eingeblasen. Zu der entstehenden Flüssigkeit gibt man eine Flüssigkeit, die durch Zugabe von 32 g Schwefelpulver zu 5 ml Äthanol gebildet wurde. Dann läßt man die so erhaltene Reaktionsflüssigkeit 40 h in einem Stickstoffstrom bei 70⁰C reagieren.

Nachdem mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert worden ist, wird filtriert und das Filtrat zur Trockne in
einem Strom ff'js Stickstoffgas bei verringertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wird aus
Isopropanol urrifCristallisiert. Man erhält 114 g Kristalle von 2-AminopiOpan-l-lhiol-hydrochlorid, Fp. 92,0⁰C. io Ausbeute 90%.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Cysteaminen der Formel

R¹ Ψ

^R2 R⁴

IO

und/oder Cystaminen der Formel