DE1618709C3 - - Google Patents
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- DE1618709C3 DE1618709C3 DE19671618709 DE1618709A DE1618709C3 DE 1618709 C3 DE1618709 C3 DE 1618709C3 DE 19671618709 DE19671618709 DE 19671618709 DE 1618709 A DE1618709 A DE 1618709A DE 1618709 C3 DE1618709 C3 DE 1618709C3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Salicylanilide, die zur Behandlung von durch Parasiten verursachten Krankheiten
verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen neuen Salicylanilide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin bedeutet Y Halogen oder Nitro, X Halogen oder Trifluormethy 1, X1 Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder Trifluormethyl, Z Wasserstoff oder Hydroxyl und Q Sauerstoff oder Schwefel, wobei
Ring C mit Ring B entweder in 3- oder in 4-Stellung von Ring B verknüpft ist und die Gesamtzahl der
Reste X und X1 1 bis 4 beträgt.
Zu den erfindungsgemäßen Salzen gehören auch Aminadditionssalze, beispielsweise von Pyridin, Piperazin,
Methylamin oder Äthanolamin, und Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Kupfer- oder
Eisensalze.
Für X und X1 sind die Bedeutungen Halogen und
Trifluormethyl bevorzugt. Der Verknüpfungspunkt zwischen den Ringen B und C liegt bevorzugt in der
4-Stellung von Ring B.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel, worin die Gesamtzahl von X und X1
beträgt, sind:
3,5-Dibrom-4'-(m-trifluormethylphenoxy)-salicylanilid,
3,5-Dibrom-4'-(p-bromphenoxy)-salicylanilid, 3,5-Dichlor-4'-(p-bromphenoxy)-salicylanilid,
3,5-Dibrom-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, 3,5-Dichlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid,
3,5-Dijod-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, 3,5-Dibrom-4'-(o-chlorphenoxy)-salicylanilid,
3,5-Dibrom-4'-(o-bromphenoxy)-salicylanilid, 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-phenoxy-salicylanilid,
3,5-Dichlor-4'-chlor-3'-phenoxysalicylanilid, S.S-Dibrom-S'-chloM'-phenoxysalicylanilid,
3,5-Dibrom-4'-(m-bromphenoxy)-salicylanilid
und
3,5-Dibrom-4'-(p-fluorphenoxy)-salicylanilid.
3,5-Dibrom-4'-(p-fluorphenoxy)-salicylanilid.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel, worin die Gesamtzahl der Reste X und X1 2
beträgt, sind:
3,5-Dibrom-3'-trifluormethyl-4'-(p-chlor-
phenoxy)-salicylanilid,
3,5-Dichlor-3'-trifluormethyl-4'-(p-chlorphen-
3,5-Dichlor-3'-trifluormethyl-4'-(p-chlorphen-
oxy)-salicylanilid,
3,5-Dibrom-4'-(p-chlor-m-methylphenoxy)-
3,5-Dibrom-4'-(p-chlor-m-methylphenoxy)-
salicylanilid,
3,5-Dibrom-4'-(p-chlor-m-äthylphenoxy)-
3,5-Dibrom-4'-(p-chlor-m-äthylphenoxy)-
salicylanilid,
3-Brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
3-Brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid,
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid,
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid,
(Xl)0-3
3,5-Difluor-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-3'-brom-4'-(p-bromphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dijod-3'-brom-4'-(p-bromphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dichlor-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(m-bromphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(o-chlorphenoxy)-salicylanilid,
S.S-Dibrom-S'^'-dichloM'-phenoxysalicylanilid,
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, öh
35
40
45
phenoxy)-salicylanilid, 3-Brom-5-nitro-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3-Brom-5-nitro-3'-brom-4'-(p-bromphenoxy)-
salicylanilid, 3-Chlor-5-nitro-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3-Brom-5-nitro-3'-fluor-4'-(p-fluorphenoxy)-
salicylanilid, 3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3-Nitro-5-chlor-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3-Nitro-5-brom-3'-brom-4'-(p-bromphenoxy)-salicylanilid,
salicylanilid, SDib^
55
60 salicylanilid und
3,5-Dibrom-4'-(m,p-dichlorphenoxy)-salicylanilid.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel, worin die Gesamtzahl der Reste X und X1
3 oder mehr beträgt, sind folgende:
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlor-m-methyl-
phenoxy)-salicylanilid, 3,5-Dibrom-4'-(o,o,p-trichlorphenoxy)-
salicylanüid, 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(o,p-dichlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dichlor-3'-chlor-4'-(o,p-dichlorphenoxy)-
salicylanilid, bh
salicylanilid,
j
salicylanilid,
salicylanilid,
salicylanilid,
S.S-Dibrom-S'-chloM'-io^p-trichlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-3 ',5 '-dichlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
und
salicylanilid.
Die 3'-Isomeren werden durch folgende Verbindungen repräsentiert:
3,5-Dibrom-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dichlor-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dichlor-4'-brom-3'-(p-bromphenoxy)-
salicylanilid, 3-Brom-5-nitro-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3-Nitro-5-brom-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-4'-chlor-3'-(o,p-dichlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-4'-chlor-3'-(o,o,p-trichlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-4',5'-dichlor-3'-(m,p-dichlor-
phenoxy)-salicylanilid, 3,5-Dibrom-4'-chlor-3'-(m-trifluormethyl-
phenoxy)-salicylanilid und 3,5-Dibrom-6-hydroxy-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid.
io
15
20
25 Die bevorzugten Verbindungen unter den vorstehenden Verbindungen sind:
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(o,p-dichlorphenoxy)-
salicylanilid, 3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-3'-brom-4'-(p-bromphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-6-hydroxy-4'-chlor-3'-(p-chlor-
phenoxy)-salicylanilid, 3,5-Dibrom-2'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-4'-(m,p-dichlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-6-hydroxy-4'-(p-fluorphenylthio)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-4'-(m-trifluormethylphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-2',5'-dichlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-4'-{p-fluorphenylthio)-
salicylanilid und 3,5-Dibrom-4'-(m-trifluormethylphenylthio)-salicylanilid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden,
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Q in der 3° die zweckmäßigerweise in drei Klassen eingeteilt
allgemeinen Formel die Bedeutung Schwefel hat, sind weraen Können.
z.B.:
3,5-Dibrom-4'-(p-bromphenylthio)-salicylanilid, 3,5-Dibrom-3'-brom-4'-(p-bromphenylthio)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenylthio)-
salicylanilid, 3,5-Dibrorn-6-hydroxy-4'-(p-fluorphenylthio)-
salicylanilid, 3,5-Dibrom-4'-(p-fluorphenylthio)-salicylanilid
und
3,5-Dibrom-4'-(m-trifluormethylphenylthio)-salicylanilid.
3,5-Dibrom-4'-(m-trifluormethylphenylthio)-salicylanilid.
Verfahren (a)
Umsetzung einer Salicylsäureverbindung, die in der Carboxylseitenkette aktiviert worden ist, mit
einer Anilinverbindung, die in 3- oder 4-Stellung mit einem zweiten aromatischen Ring substituiert ist
(nachfolgend als substituierte Anilinverbindung bezeichnet).
40
40
Verfahren (b)
Umsetzung einer Salicylsäureverbindung mit einer substituierten Anilinverbindung in Gegenwart eines
Reaktionspromotors.
Verfahren (c)
Umsetzung einer Salicylsäureverbindung mit einer substituierten Anilinverbindung, deren Aminogruppe
aktiviert ist.
Das Verfahren (a) kann folgendermaßen dargestellt werden:
Das Verfahren (a) kann folgendermaßen dargestellt werden:
OH
OH
+ H,N
OH
D bedeutet eine aktivierende Gruppe, nämlich Halogen, Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy oder Propoxy,
O-Aryl, wie Phenoxy oder substituiertes Phenoxy, OCOO-Alkyl, wie Äthylcarbonat oder Propylcarbonat,
Mercapto, Hydroxy, S-Alkyl, wie S-Methyl oder
S-Äthyl, S-Aryl, wie S-Phenyl, N-Alkylacylimido,
N-Arylacylimido oder Azido. Q, X, X1, Y und Z haben
die oben angegebenen Bedeutungen.
Die aktivierte Salicylsäureverbindung kann mit der substituierten Anilinverbindung in Gegenwart einer
Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, oder Alkalihydroxid oder nur unter Erhitzen umgesetzt werden.
Wenn D Halogen bedeutet, kann man zuerst das Säurehalogenid mit Ammoniak unter Bildung des
Amids umsetzen und dann das Amid mit dem substituierten Anilin in Gegenwart eines geeigneten Alkalis
umsetzen.
Wenn das Säurehalogenid direkt mit dem substituierten Anilin umgesetzt werden soll, kann die Reaktion
mit in situ gebildetem Säurehalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Hierzu
gibt man die freie Säure mit dem Amin zusammen und Tügt vorzugsweise eine stöchiometrische Menge eines
Halogenierungsmittels hinzu. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Als geeignete Lösungsmittel
können aromatische Verbindungen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aromatische Verbindungen,
wie Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachloräthan,
Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, Äther, wie Dioxan, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, verwendet
werden.
Man kann auch zuerst das Säurechlorid der Salicylsäureverbindung bilden und dieses in einem Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol oder Xylol, zu einer gerührten Mischung der substituierten Anilinverbindung
in einer alkalischen Lösung geben. Die Zugabe wird im allgemeinen langsam durchgeführt, um die
Anwensenheit von überschüssigem Alkali sicherzustellen. Nach Beendigung der Zugabe des Säurechlorids
wird die Reaktionsmischung im allgemeinen für weitere 30 bis 60 Minuten gerührt, um vollständige
Umsetzung sicherzustellen. Der pH-Wert der Lösung wird dann mit einer verdünnten Säure neutral oder
gerade sauer eingestellt; der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert.
Wenn D Mercapto, Alkoxy, S-Alkyl, S-Aryl oder Azido bedeutet, können die Ausgangsverbindungen
durch Umsetzung des entsprechenden Säurehalogenids mit Hydrogensulfid oder Natriummercaptid, einem
Alkanol, Alkylmercaptan, Thiophenol oder Natriumazid hergestellt werden. Wenn die aktivierende Gruppe
OCOO-Alkyl oder OCOO-Aryl ist, kann das Ausgangsmaterial durch Erhitzen der freien Säure mit
einem Alkyl- oder Arylhalogenformiat in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Chinolin,
hergestellt werden. :
(Xl)o-3
Wenn D die Bedeutung O-Alkyl, O-Aryl, S-Aryl,
Mercapto und OCOO-Alkyl hat, kann das Salicylanilid durch Umsetzung der aktivierten Salicylsäureverbindung
mit einer substituierten Anilinverbindung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Benzol,
Toluol, Hexan, Chloroform oder Xylol, bei Temperaturen zwischen 30 und 1300C oder bei der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels hergestellt werden.
Wenn D die Bedeutung OH hat, kann man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel,
wie Benzol oder Toluol, erhitzen. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Anwendung einer katalytischen
Menge einer starken Säure, wie 3,5-Dinitrobenzolsulfonsäure, erhöht werden. Wenn das verwendete
Lösungsmittel mit Wasser ein Azeotrop bildet, kann die Reaktion weiter vervollständigt werden,
indem die azeotrope Mischung abdestilliert wird.
Wenn die aktivierende Gruppe OCOO-Alkyl und OCOO-Aryl ist, wird die Salicylsäureverbindung zuerst vorzugsweise mit etwa äquimolaren Mengen eines Amins, wie Triäthylamin, und eines Alkylhalogenformiats in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von —10 bis 00C umgesetzt. Diese Mischung wird etwa 30 bis 60 Minuten gründlich gerührt, wonach etwa 1 Mol-Äquivalent der substituierten Anilinverbindung zugegeben wird. Die Reaktionsmischung wird allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wonach sie auf ein kleines Volumen konzentriert werden kann, und das auf diese Weise gesammelte Rohprodukt kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden.
Wenn die aktivierende Gruppe OCOO-Alkyl und OCOO-Aryl ist, wird die Salicylsäureverbindung zuerst vorzugsweise mit etwa äquimolaren Mengen eines Amins, wie Triäthylamin, und eines Alkylhalogenformiats in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von —10 bis 00C umgesetzt. Diese Mischung wird etwa 30 bis 60 Minuten gründlich gerührt, wonach etwa 1 Mol-Äquivalent der substituierten Anilinverbindung zugegeben wird. Die Reaktionsmischung wird allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wonach sie auf ein kleines Volumen konzentriert werden kann, und das auf diese Weise gesammelte Rohprodukt kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden.
Wenn D Azido bedeutet, wird das Salicylanilid aus dem Azid durch Behandeln der letztgenannten Verbindung
mit einer substituierten Anilinverbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, bei
Raumtemperatur hergestellt. Die Reaktion findet schnell statt, die Mischung wird jedoch im allgemeinen
15 bis 24 Stunden stehengelassen, um vollständige Umsetzung
sicherzustellen. Die Reaktion kann auch bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 80° C durchgeführt
werden. Das Produkt kann dann durch Zugabe eines Lösungsmittels, wie Äthanol, gefällt werden.
Wenn D einen N-Alkylacylimido- oder N-Arylacylimidorest bedeutet, wird die Salicylsäureverbindung aktiviert, indem die substituierte Salicylsäure mit einem N-Alkylacylimidylhalogenid, wie N-Methylacetimidylchlorid oder einem N-Arylacylimidylhalogenid, wie N-Phenylacetimidylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, in etwa äquimolaren Verhältnissen bei —20 bis 10° C umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf etwa 20 bis 30° C erwärmt, und die substituierte Anilinverbindung wird zugegeben. Die Reaktionsteilnehmer werden bei Raumtemperatur etwa 20 bis 50 Minuten stehengelassen, wonach die Reaktionsmischüng 30 bis 60 Minuten auf etwa 80°C erhitzt wird. Nach dem Kühlen wird das Produkt aus der Lösung durch Zu-
Wenn D einen N-Alkylacylimido- oder N-Arylacylimidorest bedeutet, wird die Salicylsäureverbindung aktiviert, indem die substituierte Salicylsäure mit einem N-Alkylacylimidylhalogenid, wie N-Methylacetimidylchlorid oder einem N-Arylacylimidylhalogenid, wie N-Phenylacetimidylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, in etwa äquimolaren Verhältnissen bei —20 bis 10° C umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf etwa 20 bis 30° C erwärmt, und die substituierte Anilinverbindung wird zugegeben. Die Reaktionsteilnehmer werden bei Raumtemperatur etwa 20 bis 50 Minuten stehengelassen, wonach die Reaktionsmischüng 30 bis 60 Minuten auf etwa 80°C erhitzt wird. Nach dem Kühlen wird das Produkt aus der Lösung durch Zu-
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gäbe eines Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, kristallisiert.
Bei der Verfahrensweise (b) kann man verschiedene Reaktionspromotoren verwenden, z. B. ein Alkylhalogenphosphit,
wie Äthyldichlorphosphit oder Diäthylchlorphosphit, ein Tetraalkylpyrophosphit, wie Tetraäthylpyrophosphit,
Phosphorpentoxid plus Diäthylphosphit oder ein Imidazolphosphit, wie Imidazol-N-äthylenphosphit
oder Imidazol-N-O-phenylenphosphit.
Als Lösungsmittel kann Diäthylphosphit, be- ίο sonders Triäthylphosphit dienen. Die substituierte
Anilinverbindung und die Salicylsäureverbindung werden in Triäthylphosphit gelöst und zu der Lösung wird
etwa l/2 Mol-Äquivalent des Promotors gegeben; die
Reaktionsmischung wird etwa 1 bis 2 Stunden auf erhöhte Temperaturen, beispielsweise zwischen 50 und
1000C, erhitzt. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen. Das Produkt fällt im allgemeinen aus der
Lösung aus und wird nach üblichen Methoden gesammelt und gereinigt.
Andere Promotoren bei der Verfahrensweise (b) sind Alkoxyacetylen, wie Äthoxyacetylen oder Butoxyacetylen,
Alkylhalogenformiate, substituierte Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid;
oder Carbonyldiimidazole, wie Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol. Man arbeitet in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol.
Wenn ein Alkoxyacetylen verwendet wird, werden etwa äquivalente Molmengen der Salicylsäureverbindung
und des substituierten Anilins in dem Lösungsmittel suspendiert und die Suspension wird mit etwa
3 Mol-Äquivalenten der Alkoxyacetylenverbindung behandelt. Die Mischung wird dann etwa 2 bis 3 Stunden
erhitzt, im allgemeinen auf die Rückflußtemperatür des Lösungsmittels, wonach der Überschuß an
Alkoxyacetylen und Lösungsmittel entfernt wird, gewöhnlich durch Destillation.
Wenn ein substituiertes Carbodiimid verwendet wird, werden im allgemeinen etwa äquivalente Molmengen
der Salicylsäureverbindung und der substituierten Anilinverbindung in dem Lösungsmittel gelöst
und etwa eine äquimolare Menge eines Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, wird unter
Rühren zugegeben. Die sich ergebende Lösung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden
stehengelassen, wonach die Reaktionsmischung auf etwa 50 bis 60° C erwärmt und jedes ausgefallene Material
durch Filtrieren entfernt wird.
Wenn ein Carbonyldiimidazol verwendet wird, werden etwa äquivalente Molmengen der Salicylsäureverbindung
und der Imidazolverbindung in dem Lösungsmittel gelöst und etwa 30 bis 50 Minuten bei
Raumtemperatur stehengelassen, wonach etwa 1 Mol-Äquivalent der substituierten Anilinverbindung zugegeben
wird. Die Lösung wird bei Raumtemperatur etwa 15 bis 20 Minuten stehengelassen, wonach das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit einer kalten anorganischen Säure verrieben
und das Produkt wird abfiltriert und mit zusätzlicher Säure und Wasser gewaschen.
Eine andere Arbeitsweise des Verfahrens (b) benutzt ein Metallalkylat oder -hydroxid plus Schwefeltrioxid
als Promotor. Man verwendet einen Überschuß an Schwefeltrioxid in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid.
Ein weiterer Promotor der Verfahrensweise (b) ist ein N - Alkyl - 5 - arylisoxazolium - 3' - sulfonat, wie
N -Äthyl - 5 - phenylisoxazolium - 3' - sulfonat, in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Amins, wie
Triäthylamin, in einem geeigneten trockenen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Nitroäthan. Das N-AIkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonat
wird zuerst in einem kleinen Volumen des Lösungsmittels gelöst und wird zu der Lösung der Salicylsäureverbindung und des
Amins unter Rühren bei Temperaturen zwischen 0° C und Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wird
gerührt, bis völlige Lösung erhalten wird, wonach etwa eine äquimolare Menge der substituierten Anilinverbindung
und des Amins, gelöst in einem kleinen Volumen Lösungsmittel, bei der Reaktionstemperatur
zugegeben werden. Die Mischung wird 15 bis 24 Stunden
gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben,
das Rohprodukt wird abfiltriert und kann durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Um maximale Ausbeuten der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten, kann es in manchen Fällen
erwünscht sein, die Phenolgruppe der Verbindungen II zu schützen, um die Möglichkeit der Wechselwirkung
zwischen der Säurehalogenidgruppe eines Moleküls der Verbindungen II mit der ungeschützten
Phenolgruppe eines anderen Moleküls oder mit der des Produkts zu beseitigen. Dies kann durch Acylierung
der Verbindungen II vor der Anwendung erreicht werden, wobei vorzugsweise Acetylierung mit
beispielsweise Essigsäureanhydrid angewendet wird.
Beispiele für Salicylsäureverbindungen, die verwendet werden können, sind:
3,5-Dibrom-salicylsäure,
3,5-Dichlor-salicylsäure,
3,5-Dijod-salicylsäure,
3-Nitro-5-brom-salicylsäure,
3-Brom-5-nitrosalicylsäure,
S-Nitro-S-chlor-salicylsäure,
3,5-Dibrom-6-hydroxy-salicylsäureund
S-Jod-S-nitro-salicylsäure.
Amine, die verwendet werden können, sind:
4-Amino-3'-trifluormethyl-biphenyläther,
4-Amino-4'-brombiphenyl-äther,
4-Amino-4'-chlorbiphenyl-äther,
4-Amino-2'-chlorbiphenyl-äther,
4-Amino-2'-brombiphenyl-äther,
4-Amino-2-chlorbiphenyl-äther,
4-Amino-2'-brombiphenyl-äther,
4-Amino-4'-fluorbiphenyl-äther,
4-Amino-3 '-jodbipheny 1-äther,
2-Trifluormethyl-4-amino-4'-chlorbiphenyl-
äther,
4-Amino-3'-methyl-4'-chlorbiphenyl-äther,
2-Chlor-4-amino-4'-chlorbiphenyl-äther,
2-Brom-4-amino-4'-brombiphenyl-äther,
2-Chlor-4-amino-3'-brombiphenyläther,
2-Chlor-4-amino-3'-methyl-4'-chlorbiphenyl-
2-Chlor-4-amino-4'-chlorbiphenyl-äther,
2-Brom-4-amino-4'-brombiphenyl-äther,
2-Chlor-4-amino-3'-brombiphenyläther,
2-Chlor-4-amino-3'-methyl-4'-chlorbiphenyl-
äther,
2-Chlor-4-amino-3'-propyl-4'-chlorbiphenyl-
2-Chlor-4-amino-3'-propyl-4'-chlorbiphenyl-
äther,
2-Chlor-4-amino-2'-chlor-4'-methylthio-
2-Chlor-4-amino-2'-chlor-4'-methylthio-
biphenyl-äther,
4-Amino-2',4',6'-trichlorbiphenyl-äther,
2-ChIor-4-amino-2',4'-dichlorbiphenyl-äther,
2-Brom-4-amino-2',4'-dibrombiphenyl-äther,
2-Chlor-4-amino-2',4',6'-trichlorbiphenyl-äther,
4-Amino-4'-brombiphenyl-thioäther,
2-ChIor-4-amino-2',4'-dichlorbiphenyl-äther,
2-Brom-4-amino-2',4'-dibrombiphenyl-äther,
2-Chlor-4-amino-2',4',6'-trichlorbiphenyl-äther,
4-Amino-4'-brombiphenyl-thioäther,
2-Chlor-5-amino-4'-chlorbiρhenyl-äther,
2-Chlor-5-amino-4'-chlorbiphenyl-thioäther,
2-Brom-5-amino-4'-brombiphenyl-äther,
4-Amino-3',4'-dichlorbiphenyl-äther,
2-Chlor-4-amino-4',5-dichlorbiphenyl-äther,
4-Amino-4'-fluorbiphenyl-thioäther,
S-ChloM-amino^'-chlorbiphenyl-äther,
4-Amino-3'-trifluormethylbiphenyl-thioäther
und
S-Amino-S'-trifluormethylbiphenyl-äther.
S-Amino-S'-trifluormethylbiphenyl-äther.
Nach der Verfahrensweise (c) wird eine Salicylsäureverbindung mit einer substituierten Anilinverbindung
umgesetzt, deren Amingruppe aktiviert ist. Die Aktivierung der substituierten Anilinverbindung
kann erfolgen durch Umsetzung mit Alkylpyrophosphiten, Dialkylhalogenphosphiten, Alkyldihalogenphosphiten,
Dialkylhalogenphosphaten, Alkyldihalogenphosphaten, Diarylhalogenphosphaten, Aryldihalogenphosphaten,
Phosphoroxychlorid, Dihalogenphosphorigsäuren, Phosphortrichlorid, 2,4-Dinitrophenylcarbonat,
Aluminium, Magnesium oder Bortrichlorid unter geeigneten Reaktionsbedingungen.
Wenn das aktivierte Amin durch Umsetzung einer substituierten Anilinverbindung mit einem Alkylpyrophosphit,
wie Tetraäthylpyrophosphit, oder einem Dialkyl- oder -arylhalogenphosphit, wie Diäthylchlorphosphit,
hergestellt wird, hat das aktivierte Zwischenprodukt die Formel
(ZO)2PNH
(X)0-
(Xl)0-3
worin Z Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet und Q, X und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Im allgemeinen werden etwa äquimolare Mengen der substituierten Anilinverbindung und des Tetraalkylpyrophosphits
oder des Dialkylhalogenphosphits in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Äther,
Toluol, Chlorbenzol oder Diäthylphosphit, gelöst, und die Lösung wird etwa 1 bis 2 Stunden auf Temperaturen
im Bereich zwischen 30 und 1300C, was vom verwendeten
Lösungsmittel abhängt, erhitzt. Wenn ein Dialkylhalogenphosphit verwendet wird, ist es manchmal
notwendig, eine äquivalente Menge Diäthylamin zu verwenden.
Das substituierte Anilin kann auch aktiviert werden, indem es mit Phosphoroxychlorid unter Bildung
eines Zwischenprodukts der Formel
umgesetzt wird. Das Amin wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol oder Kerosin, gelöst,
und die Reaktion wird mit etwa V3 eines Mol-Äquivalents
Phosphoroxychlorid in Gegenwart von etwa einem Mol-Äquivalent eines basischen Amins,
wie Triäthylamin, unter Kühlen durchgeführt. Die Lösung wird dann bei etwa Raumtemperatur etwa 20
bis 60 Minuten gerührt, wonach etwa ein Mol-Äquivalent der substituierten Salicylsäureverbindung zugegeben
wird, und die sich ergebende Lösung wird bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siede-
punkt des verwendeten Lösungsmittels, 3 bis 4 Stunden erhitzt. Beste Ergebnisse werden bei Temperaturen
zwischen 180 und 200° C erhalten. Aus diesem Grund werden im allgemeinen inerte Lösungsmittel,
die oberhalb 1800C sieden, verwendet.
Eine ähnliche Reaktion erfolgt, wenn die Anilinverbindung durch Anwendung eines Alkyldihalogenphosphats,
wie Butyldichlorphosphat oder Methyldichlorphosphat, oder eines Aryldihalogenphosphats,
wie Phenyldichlorphosphat, aktiviert wird. Dialkylhalogenphosphate, wie Dibutylchlorphosphat, und
Diarylhalogenphosphate, wie Dibenzylchlorphosphat, können ebenfalls verwendet werden. Wenn ein Alkyl-
oder Aryldihalogenphosphat als aktivierendes Mittel verwendet wird, hat das gebildete Zwischenprodukt
die folgende Formel:
ZOP
(X)0-
(Xi)o-
worin Z, Q und X und X, die oben angegebene Bedeutung
besitzen. Wenn ein Dialkyl- oder Diarylhalogenphosphat verwendet wird, wird ein Zwischenprodukt
der folgenden Formel
Il
(ZO)2- P-HN-
(X)0-2
gebildet, worin Z, Q und X und X1 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen. In jedem Fall wird die substituierte Anilinverbindung in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol oder Kerosin, gelöst und wird gleichzeitig mit etwa moläquivalenten
Mengen eines Amins, wie Triäthylamin, und des Alkyl- oder Arylhalogen- oder -dihalogenphosphats
behandelt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 0 bis 15°C durchgeführt werden. Die Temperatur der
Mischung wird allmählich auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wird dann etwa 2 bis 3 Stunden
stehengelassen, bevor die Salicylsäureverbindung zugegeben wird, dann wird die Reaktionsmischung
etwa 4 bis 5 Stunden auf etwa 18O0C oder auf dieRückfiußtemperatur
des Lösungsmittels erhitzt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird.
Die substituierte Anilinverbindung kann auch durch Umsetzung mit einer Dihalogenphosphorigsäure, wie
Dichlorphosphorigsäure, oder einem Alkyldihalogenphosphit, wie n-Butyldichlorphosphit oder Äthyldichlorphosphit,
aktiviert werden. Das gebildete Zwischenprodukt hat dann die Formel
ZOP
NH
(X)0-2
-3 /2
worin Z, Q und X und X1 die oben angegebene Bedeutung
besitzen. Man löst etwa äquivalente MoI-mengen der substituierten Anilinverbindung und des
Alkyldihalogenphosphits oder der Dihalogenphosphorigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol,
Benzol oder Kerosin, und rührt die Lö-
sung in Gegenwart von etwa 2 Mol-Äquivalenten eines Amins, wie Triäthylamin, bei Raumtemperatur
etwa 2 bis 3 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung auf etwa 5 bis 1O0C gekühlt. Das ausgefallene
Aminhydrohalogenid wird abfiltriert, und das Imidphosphitzwischenprodukt wird mit etwa einem
Mol-Äquivalent der Salicylsäureverbindung behandelt. Die Mischung wird auf Temperaturen zwischen
50 und 1800C etwa 4 bis 6 Stunden lang erhitzt. Dann
wird die Lösung gekühlt, und das Produkt wird abfiltriert. Die Umsetzung kann alternativ in Abwesenheit
des Amins durchgeführt werden, indem die substituierte Anilinverbindung mit etwa l/2 Mol-Äqui-
Wenn Phosphortrichlorid verwendet wird, um die aktivierte Zwischenprodukt die Formel
valent des Alkyldihalogenphosphits bei Eisbadtemperaturen umgesetzt wird. Nachdem die Zugabe des
Alkyldihalogenphosphits beendet ist, wird die Lösung unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von
Halogenwasserstoffgas aufhört. Dies dauert gewöhnlich 2 bis 4 Stunden. Die Salicylsäureverbindung wird
dann zugegeben, und es wird weitere 4 bis 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Konzentrieren
der Lösung durch Entfernung des Lösungsmittels kann das Salicylanilid im allgemeinen durch Verreiben
mit einem Kohlenwasserstoff, wie n-Hexan, kristallisiert werden und wird durch Umkristallisieren
gereinigt.
substituierte Anilinverbindung zu aktivieren, hat das
NH — P =:
(Xi)o-
worin Q, X und X1 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen. Das aktivierte Amin wird durch Behandeln des substituierten Anilins mit etwa 1I2 eines Mol-Äquivalents
von Phosphortrichlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan oder o-Dichlorbenzol,
bei Raumtemperatur gebildet. Nach etwa 10- bis 20minutigem Stehenlassen wird die Reaktionsmischung auf Temperaturen von 25 bis 1400C erhitzt.
Während des Rückflusses wird entwickelter Chlorwasserstoffabgetrieben
und dies dauert im allgemeinen 4 bis 6 Stunden oder länger. Die Lösung wird dann
auf Raumtemperatur gebracht, der verbleibende Feststoff wird abfiltriert und das rohe Phosphorazozwischenprodukt
kann durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gesammelt werden. Alternativ
kann die Umsetzung in Gegenwart eines Amins, wie Triäthylamin oder Chinolin, zur Aufnahme des während
der Reaktion gebildeten Hydrohalogenids durchgeführt werden. Dies hat den Vorteil, die Umsetzung
vollständiger zu machen und die Reaktionstemperatur auf etwa 10 bis 25° C zu erniedrigen. Das rohe
Zwischenprodukt wird dann wieder aufgelöst, im allgemeinen in dem gleichen Lösungsmittel, zusammen
mit etwa 2 Mol-Äquivalenten der Salicylsäureverbindung. Diese Mischung wird etwa 2 bis 3 Stunden
auf Temperaturen von 80 bis 1400C erhitzt, wonach
sie filtriert und zu einem kleinen Volumen konzentriert wird. Das rohe Salicylanilid kristallisiert im allgemeinen
beim Kühlen.
Ein weiteres Verfahren, durch das die substituierte Anilinverbindung aktiviert werden kann, macht Gebrauch
von der Umsetzung mit Aluminium oder Magnesium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Diphenyläther, o-Chlorbenzol, Chlorbenzol, Toluol oder Xylol. Das gebildete aktivierte Zwischenprodukt
hat die Formel
HN
worin M Aluminium oder Magnesium bedeutet, w die Zahl 2 oder 3 darstellt und Q, X und X1 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen. Zur Bildung des
-2
aktivierten Amins wird die substituierte Anilinverbindung zuerst mit etwa '/3 eines Mol-Äquivalents des
Metalls, wenn M Aluminium bedeutet, das vorzugsweise in einer feinzerteilten Form verwendet wird, in
einem Lösungsmittel, wie Diphenyläther oder o-Dichlorbenzol, bei Temperaturen zwischen 150 und
180° C umgesetzt, bis das Metall im wesentlichen verbraucht ist. Es ist bevorzugt, diese Umsetzung in
einer Stickstoffatmosphäre durchzuführen. Die Mischung wird dann in einem Lösungsmittel, wie Chlorbenzol,
suspendiert und etwa '/3 eines Mol-Äquivalents der Salicylsäureverbindung wird unter Rühren zugegeben.
Dieser Schritt ist im allgemeinen exotherm, und in solchen Fällen läßt man die Reaktion fortschreiten,
bis sie nachzulassen beginnt. An diesem Punkt wird die Mischung etwa 1 bis 2 Stunden zum
Rückfluß erhitzt, wonach sie gekühlt und filtriert wird, und das Filtrat wird zur Entfernung etwaiger basischer
Rückstände mit einer verdünnten anorganischen Säure, wie verdünnter Salzsäure, gewaschen. Die Lösung wird
dann auf ein kleines Volumen konzentriert, filtriert und mit einem Kohlenwasserstoff gewaschen. Der
Rückstand wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, gelöst, filtriert und auf
Raumtemperatur abgekühlt. Im allgemeinen kann das Salicylanilid durch Zugabe eines Kohlenwasserstoffes
kristallisiert werden.
Eine weitere Arbeitsweise zur Aktivierung der substituierten Anilinverbindung ist die Umsetzung des
Amins mit Bis-(2,4-dinitrophenyl)-carbonat unter Bildung eines aktivierten Carbamatzwischenprodukts
der Formel
NO
worin Q, X und X1 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen. Im allgemeinen werden das Bis-arylcarbonat und die substituierte Anilinverbindung miteinander in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, in etwa äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur etwa
3 bis 4 Stunden umgesetzt. Das Carbamatzwischenprödukt kann dann durch Zugabe eines Kohlen-
Wasserstoffes, wie Petroläther, gefällt werden und wird durch Filtrieren gesammelt. Das Carbamat wird
dann mit einem Mol-Äquivalent der Salicylsäureverbindung gemischt, und die Mischung wird auf etwa 115
bis 125° C etwa 30 bis 60 Minuten lang erhitzt. Die Schmelze wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Aceton, gelöst und kann im allgemeinen durch Zugabe eines Alkanols, wie Äthanol oder Methanol,
kristallisiert werden. Alternativ kann die Umsetzung des Amins in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, oder
Mischungen von Pyridin und anderen Lösungsmitteln, wie Pyridin/Chloroform, durchgeführt werden. Wenn
in Lösung gearbeitet wird, wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt.
Ein weiteres Verfahren zur Bildung eines aktivierten Aminzwischenprodukts ist die Umsetzung der substituierten
Anilinverbindung mit Bortrichlorid unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
HN
PQo-2
(X1J0-S
worin Q, X und X1 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen. Im allgemeinen wird die substituierte Anilinverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Benzol, Äther oder Xylol, mit etwa einem Mol-Äquivalent eines Amins, wie Triäthylamin oder Chinolin,
bei etwa 0 bis 5° C gelöst. Zu dieser Lösung wird etwa Y3 eines Mol-Äquivalents Bortrichlorid gegeben, und
die Lösung wird allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach etwa 20 bis 60 Minuten Stehenlassen
bei Raumtemperatur kann das Aminoboranzwischenprodukt durch Zugabe eines Kohlenwasserstoffes,
wie Petroläther, gefällt werden und wird durch Filtrieren gesammelt. Etwa äquimolare Mengen des
Aminoborans und der Salicylsäureverbindung werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder
Xylol, etwa 10 bis 15 Stunden am Rückfluß gehalten.
Die Reaktionsmischung wird dann auf etwa 40 bis 500C gekühlt, mit einer verdünnten anorganischen
Säure, wie verdünnter Salzsäure, und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen
konzentriert und das Produkt kristallisiert im allgemeinen bei Raumtemperatur.
Diejenigen Anilinverbindungen, bei denen Q die Phenoxy- oder Phenylthiogruppe paraständig zum
Aminstickstoffatom ist (derartige Verbindungen werden nachfolgend als Verbindungen IV-a bezeichnet),
werden entsprechend dem nachfolgenden Reaktions
diagramm hergestellt:
(X)0-2
(Xl)0 -3
(IVa)
wobei X, X1 und Q die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Stufe A erfolgt in der Schmelze, wahlweise in Gegenwart eines Katalysators, wie metallischem Kupfer,
Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(II)-chlorid. Die Reaktion muß in Gegenwart einer Base durchgeführt
werden. Lösungsmittel können gegebenenfalls verwendet werden.
Um Verbindungen IV zu erhalten, worin der Verknüpfungspunkt
von Q zu der Aminogruppe metaständig ist, werden Verbindungen IV (a) einer Reihe
von Reaktionen unterworfen, deren Effekt darin besteht, eine Aminogruppe oder eine Gruppe, die in eine
Aminogruppe umgewandelt werden kann, in der geeigneten Stellung einzuführen. Im allgemeinen wird
dies erreicht, indem die Aminogruppe der Verbindung IV (a) mit einer Acylgruppe, wobei beispielsweise
Essigsäureanhydrid verwendet wird, blockiert, die Verbindung mit einem geeigneten Nitriersystem,
beispielsweise einem Essigsäureanhydrid/ Salpetersäure-System nitriert, dann die Acylgruppe durch
Hydrolyse, beispielsweise mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, entfernt, dann das freie Amin diazotiert
und die sich ergebende Diazogruppe reduktiv eliminiert wird. Die neu eingeführte Nitrogruppe wird
dann zu der Aminogruppe reduziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar auf dem Gebiet der Tiertherapie. Sie sind wirksame
Anthelminthika und sind besonders wirksam gegen sowohl vollentwickelte als auch nicht vollentwickelte
Leberegel der species Fasciola gigantica und Fasciola hepatica, den gemeinen Lebergeln bei Schafen
und Rindvieh.
Schafe, die experimentell mit unausgereifter Fasciola hepatica infiziert worden sind, werden mit den nachfolgend
angegebenen Verbindungen behandelt. Die Behandlung wird oral 4 Wochen nach der Infizierung
durchgeführt, d.h. zu einem Zeitpunkt, wenn der Leberegel in unausgereiftem Zustand vorliegt, wobei
Gelatinekapseln verwendet werden, die die Droge enthalten. Die Tiere werden etwa 9 Wochen nach der
Behandlung geschlachtet, ihre Gallenkanäle und ihre Leber werden auf lebendige oder tote Egel untersucht.
In gleicher Weise wird die Wirksamkeit der nachstehend aufgeführten Verbindungen gegen ausgereifte
Leberegel bei Schafen geprüft. Die Tiere werden hierbei etwa 1 Woche nach der Verabreichung geschlachtet.
409 510/445
Die nachstehend wiedergegebene Tabelle zeigt, wenn nichts anderes angegeben ist, diejenige Wirkstoffmenge
an, bei welcher mindestens 90% der Leberegel durch den Wirkstoff abgetötet werden.
| Beispiel | Verbindung | Wirkstoffmenge (mg/kg), bei der | ausgereifte Leberegel | |
| Versuch | mindestens 90% der Leberegel getötet | 10 | ||
| T Ul O UVI1 Nr. |
1 | 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)- | werden | |
| salicylanilid | nichtausgereifte Leberegel | 60 | ||
| 1 | 4 | 3,5-Dibrom-4'-(p-bromphenoxy)- | 20 | |
| salicylanilid | 10 | |||
| 2 | 5 | 3,5-Dibrom-4'-(p-chlorphenoxy)- | ||
| salicylanilid | 20 | |||
| 3 | 3 | S.S-Dibrom-S'-chloM'-ip-chlor-m-methyl- | ||
| phenoxy)-salicylanilid | 10 | |||
| 4 | 2 | 3,5-Dibrom-4'-(m-trifluormethylphenoxy)- | ||
| salicylanilid | ||||
| 5 | 13 | 3,3',5-Trichlor-4'-(p-chlorphenoxy)- | 13 | |
| salicylanilid | 20 | |||
| 6 | 22 | 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(m,p-dichlor- | 20 | |
| phenoxy)-salicylanilid | 10 | |||
| 7 | 25 | 3,5-Dibrom-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)- | ||
| salicylanilid | 10 | |||
| 8 | 10 | 3,5-Dibrom-4'-(p-fluorphenoxy)- | 20 | |
| salicylanilid | 60 | |||
| 9 | — | 3,3',5-Trifluor-4'-(p-bromphenoxy)- | ||
| salicylanilid | 20 | |||
| 10 | 21 | 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(o,p-dichlor- | ||
| phenoxy)-salicylanilid | 5 | |||
| 11 | 23 | 3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlor- | ||
| phenoxy)-salicylanilid | 5 | |||
| 12 | — | 3,5-Dibrom-4'-(p-bromphenylthio)- | 20 (schwach wirksam) | |
| salicylanilid | 60 | |||
| 13 | — | 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(m,m,p-trichlor- | ||
| phenoxy)-salicylanilid | 20 | |||
| 14 | 11 | S.S-Dibrom-S'-trifluormethyM'-ip-chlor- | ||
| phenoxy)-salicylanilid-Ätherkomplex | 3 | |||
| 15 | 15 | 3,5-Dibrom-6-hydroxy-3'-chlor- | 20 (schwach wirksam) | |
| 4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid | 5 | |||
| 16 | — | 3,5-Dibrom-4'-(m,p-dichlorphenoxy)- | ||
| salicylanilid | 20 | |||
| 17 | — | 3,5-Dibrom-3',5'-dichlor-4'-phenoxy- | 20 (schwach wirksam) | |
| salicylanilid-äthanolat | 5 | |||
| 18 | — | 3,5-Dibrom-2',5'-dichlor-4'-(p-chlor- | 20 (schwach wirksam) | |
| phenoxy)-salicylanilid | 20 | |||
| 19 | — | S^-Dibrom-S'.S'-dichloM'-ip-chlor- | 20 | |
| phenoxy)-salicylanilid | 10 | |||
| 20 | S.S-Dibrom^'-chlor^'-ip-chlor- | 20 (schwach wirksam) | ||
| phenoxy)-salicylanilid | 10 | |||
| 21 | 19 | 3,5-Dijod-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)- | 20 | |
| salicylanilid | 20 | |||
| 22 | — | 3,5-Dibrom-3'-fluor-4'-(p-fluorphenoxy)- | 13 | |
| salicylanilid | 20 | |||
| 23 | — | 3,5-Dibrom-4'-(p-chlorphenylthio)- | ||
| salicylanilid | 10 | |||
| 24 | 17 | 3,5-Dibrom-4'-(p-fluorphenylthio)- | ||
| salicylanilid | 10 | |||
| 25 | — | 3,5-Dibrom-6-hydroxy-4'-(p-fluor- | 25 | |
| phenoxy)-salicylanilid | ||||
| 26 | 25 | |||
X9
Fortsetzung
| Beispiel | Verbindung | Wirkstoffmenge (mg/kg), bei der | ausgereifte Leberegel | 20 | 13 | |
| Versuch | mindestens 90% der Leberegel getötet. | 20 | ||||
| Nr. | — | 3,5-Dibrom-4'-(m-fluorphenoxy)- | werden | |||
| salicylanilid | nichtausgereifte Leberegel | 10 | ||||
| 27 | — | 3,5-Dibrom-4'-(m,m-dichlorphenoxy)- | 20 | |||
| salicylanilid | 5 | |||||
| 28 | — | 3,5-Dibrom-4'-(m-trifluormethyl- | 60 | |||
| phenylthio)-salicylanilid | 20 | 30 | ||||
| 29 | — | 3-Nitro-5-brom-2'-chlor-4'-(p-chlor- | 13 | (mäßig wirksam) | ||
| phenoxy)-salicylanilid | 20 | 60 | ||||
| 30 | — | S.S-Pibrom-S'.S'-dichloM'-im.p-dichlor- | ||||
| phenoxy)-salicylanilid | 20 | |||||
| 31 | — | 3,5-Dibrom-4'-[m,m-di-(trifluormethyl)- | 20 (schwach wirksam) | |||
| phenoxy]-salicylanilid | ||||||
| 32 | — | S.S-Dibrom^'-chlor-S'-ip-chlor-m-methyl- | 20 | |||
| phenoxy)-salicylanilidmethanolat | ||||||
| 33 | — | 3,5-Dibrom-2'-chlor-4'-(m-trifluormethyl- | ||||
| phenoxy)-salicylanilid | ||||||
| 34 | — | 3,5-Dibrom-4'-chlor-3'-(rn-trifluormethyl- | 6 | |||
| phenoxy)-salicylanilid | ||||||
| 35 | — | S.S-Dibrom-S'-chloM'-ip-chlorphenyl- | 25 | |||
| thio)-salicylanilid | ||||||
| 36 | — | 3,4',5-Tribromsalicylanilid | ||||
| (The Veterinary Record, Bd. 77 | ||||||
| 37 | [1965], S. 175) | 60 (schwach wirksam) | ||||
| — | Gemisch aus 3 Teilen 3,4',5-Tribrom | 38 (inaktiv) | ||||
| salicylanilid und 1 Teil 4',5-Dibrom- | ||||||
| 38 ' | salicylanilid (The Veterinary Record, | 50 | ||||
| Bd. 77 [1965], S. 175) | (mäßig wirksam) | |||||
Die vorliegende Tabelle zeigt, daß die bekannte Verbindung 37 gegen ausgereifte Leberegel bei 60 mg/
kg wirksam ist und gegen nicht ausgereifte Leberegel bei 60 mg/kg nur sehr schwach wirksam ist und daß
die bekannte Verbindung 38 ebenfalls bei 60 mg/kg wirksam ist gegen ausgereifte Leberegel, gegen nicht
ausgereifte aber bei 50 mg/kg nur mäßig wirksam ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dagegen.
fast alle weit unterhalb 60 mg/kg wirksam gegen ausgereifte
und, soweit Ergebnisse vorliegen, auch gegen nicht ausgereifte Leberegel. Hinzu kommt, daß die
Verbindung 38 bei einer Wirkstoffmenge von 60 m&fcg
bereits toxisch ist, während keine der erfindungsgemäßen Verbindungen bei den Dosierungen, bei
denen sie wirksam sind, Toxizität zeigt.
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch Aktivität gegen Nematoden und insbesondere
gegen Haemonchus contortus vom Schaf. Dies zeigt der folgende Versuch:
Gruppen von drei Tieren, die experimentell mit dem Schafsmagenwurm Haemonchus contortus infiziert
worden sind, werden 9 Tage nach der Infektion mit &>
einer einmaligen oralen Dosis der nachfolgend angegebenen Verbindungen in Form einer wäßrigen Suspension
mit 2% Methylzellulose mit den angegebenen Dosierungskonzentrationen behandelt. Die Wirtstiere
werden einen Tag später geschlachtet und der Magen wird auf Anwesenheit von Würmern untersucht. Die
gefundene Zahl wird verglichen mit der Zahl Würmer in ebenfalls infizierten, aber unbehandelten Tieren, die
Wirksamkeit ist ausgedrückt als prozentuale Verminderung der Würmer.
| Dosierung | Durch | Vermin | |
| Verbindung | (mg/kg) | schnitts zahl |
derung |
| 12,5 | Würmer | (%) | |
| 3-Nitro-5-brom-3 '-chlor- | 50,0 | 27 | 58 |
| 4'-(p-chlorphenoxy)- | 0 | 100 | |
| salicylanilid | 12,5 | ||
| 3-Brom-5-nitro-3 '-chlor- | 50,0 | 43 | 33 |
| 4'-(p-chlorphenoxy)- | 200,0 | 18 | 72 |
| saljcylanilid | 0 | 100 | |
Einige der Verbindungen zeigen eine ausgeprägte Wirkung gegen wandernde Ascariden bei Schweinen.
Dies trifft insbesondere für die Verbindungen zu, worin Y Nitro ist. Beispielsweise bewirkt 3-Nitro-5-brom-3'
- chlor - 4' - (p - chlorphenoxy) - salicylanilid bei den Wanderstufen von Ascaris suum bei Schweinen eine
ausgeprägte Verminderung der Lungenpathologie und der Anzahl von Larven, die während der Anfangsstufe
der Infektion die Lungen erreichen.
Zur Bekämpfung von Leberegeln werden die Verbindungen im allgemeinen in einer Dosis von etwa 1
bis 300 mg/kg, vorzugsweise von 2 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht
verabreicht. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen, auch im Futter.
Neben ihrer Brauchbarkeit bei der Behandlung von Helminthiasis sind die erfindungsgemäßen Salicylanilide
wirksame antibakterielle Mittel, insbesondere gegen Staphylococcus aureus, Staphylococcus albus,
Streptococcus faecalis,Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Proteus vulgaris. Die erfindungsgemäßen
Salicylanilide können bei vielen Hauterkrankungen verwendet werden. Sie können auch als
Zusätze zu Seifen, keimtötenden Mitteln, Desodorantien, Haushaltsdesinfektionsmitteln, Staubpulvern,
Hautcremes, mit Arzneimitteln versetzten Lotionen und Kosmetikpräparaten verwendet werden. Die hohe
Aktivität gegen Staphylococcus aureus ist von besonderem Interesse, da dieser Organismus auf der Haut
überall verbreitet ist und viele Wundinfektionen begleitet. Der Aktivitätsbereich ist groß und umfaßt
gram-positive und gram-negative Organismen und manche Fungi. Einige typische Formulierungen, die
ein erfindungsgemäßes Salicylanilid als aktiven Bestandteil enthalten, sind nachstehend wiedergegeben:
Formulierung A
| Verbindung | Staph. albus |
Staph. aureus |
Strep, faccalis |
E. coli |
| r/ml | v/ml | y/ml | y/ml | |
| S 3-Nitro- |
||||
| 5-brom- | ||||
| 3'-chlor- | ||||
| 4'-(p-chlor- | ||||
| to phenoxy)-sali- | ||||
| cylanilid | <0,4 | <0,4 | <0,4 | <0,4 |
| 3,5-Dibrom- | ||||
| 6-hydroxy- | ||||
| 3'-chlor- | ||||
| ■5 4'-(p-chlor- | ||||
| phenoxy)-sali- | ||||
| cylanilid | <0,4 | <0,4 | <0,4 | <0,4 |
| Desodorierende Creme | Gewichts prozent |
| Glycerylmonostearat Stearinsäure Isopropylmyristat Cetylalkohol Kaliumhydroxid Propylenglykol 3,5-Dibrom-3'-chIor-4'-(p-ehlor- phenoxy)-salicylanilid . T/\~ Parfüm |
10,0 4,0 4,0 2,0 1,0 12,0 0,1 0,5 100,0 |
| Wasser, bis zu |
Be i s ρ iel 1
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid (a) 2-Chlor-4-nitrophenyl-p-chloφhenyläther
Formulierung B
| Staubpulver | Gewichts prozent |
| Zinkstearat | 5,0 5,0 3,0 0,15 86,85 |
| Kaolin | |
| Borsäure | |
| 3,5-Dibrom-6-hydroxy-3 '-chlor- 4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid Talk |
Die nachfolgende Aufstellung zeigt die Aktivität einiger halogenierter Salicylanilide gegen vier Bakterientypen.
Die Aktivität ist in y/ml an Verbindung, die zur Inhibierung des Wachstums nötig sind, ausgedrückt:
Aktivitätstabelle
| Staph. | Staph. | Strep. | E. coli | |
| Verbindung | albus | aureus | faecalis | |
| y/ml | y/ml | y/ml | y/ml | |
| 3,5-Dibrom- | ||||
| 3'-chlor- | ||||
| 4'-(p-chlor- | ||||
| phenoxy)-sali- | ||||
| cylanilid | <0,4 | <0,4 | <0,4 | <0,4 |
Eine Mischung von 108 g (0,842 Mol) p-Chlorphenol und 58 g Kaliumhydroxid wird mechanisch in
einem 1-1-Dreihalskolben, der mit einem Thermometer
ausgerüstet ist, gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wird. Während dieser Zeit, etwa 10 Minuten,
wird beobachtet, daß die Temperatur auf etwa 90° C steigt. Dann werden 90 g von 173 g (0,901 Mol)
3,4-Dichlornitrobenzol zugegeben und die Temperatur
vorsichtig auf etwa 1200C erhöht. Es beginnt eine
exotherme Reaktion, die die Temperatur der Reaktionsmischung auf 150° C steigen läßt. Die Temperatur
wird wieder auf 120° C absinken gelassen, und es werden die restlichen 83 g Dichlornitrobenzol zugegeben.
Die Mischung wird langsam auf 130° C erhitzt, die exotherme Reaktion beginnt wieder und läßt die
Temperatur auf etwa 1500C steigen. Die Reaktionsmasse wird auf 1100C gekühlt, dann werden schnell
250 ml Wasser unter starkem Rühren zugegeben, um einen kristallinen Niederschlag zu erhalten. Die Mischung
wird filtriert, mit Wasser gewaschen, und der Feststoff wird dann in 800 ml siedendem Äthanol
gelöst. Die Lösung wird eingedampft, bis Kristallisation beginnt. Der Äther wird in Form gelber Kristalle
in einer Menge von 142 g mit einem F. 105 bis 1070C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus
siedendem Äthanol werden 136 g 2-Chlor-4-nitrophenyl-p-chlorphenyläther
mit einem F. 106 bis 108° C erhalten.
(b) 2-Chlor-4-aminophenyl-p-chlorphenyläther
Die in Stufe (a) erhaltenen 136 g 2-Chlor-4-nitrophenyl-p-chlorphenyläther
werden bei Raumtemperatur bei 2,81 kg/cm2 Wasserstoffdruck in 800 ml Äthanol
mit 4 Teelöffeln Raney-Nickel hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen ist
(8 Stunden).
Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum völlig abgestreift,
wobei sich 132 g eines braunen Öls ergeben, das sich zu einem grauen Feststoff mit einem F. 72
bis 74°C verfestigt. Dieser wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
25
Beispiel 13
Beispiel 13
Eine Mischung von 25,4 g (0,1 Mol) 4-Amino-2,4'-dichlorbiphenyläther,20,7
g(0,l Mol)3,5-Dichlorsalicylsäure und 3,5 ml Phosphortrichlorid in 300 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückflußbedingungen
gerührt. Es wird heiß filtriert, und das Filtrat wird 3 Stunden in einem Eisbad gekühlt. Die sich
ergebenden Kristalle werden filtriert und mit Petroleumbenzin gewaschen, wobei sich 32 g Produkt mit
einem F. 159 bis 162° C ergeben. Es wird dreimal aus
Benzol umkristallisiert, wobei sich 16,1 g 3,3',5-Trichlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 161,5 bis 162,5° C ergeben.
m-methylphenoxy)-salicylanilid
Die Arbeitsweise des Beispiels 13 wird wiederholt, wobei äquivalente Mengen an 4-Amino-2-chlorphenyl-p-chlor-m-methylphenyläther
und 3,5-Dibrom-6 - hydroxy - salicylsäure verwendet werden. Man erhält 3,5 - Dibrom - 6 - hydroxy - 3' - chlor - 4' - (p - chlorm
- methylphenoxy) - salicylanilid vom F. 202° C (Zers.).
3,5-Dibrom-6-hydroxy-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Mischung von 13,8 g(0,09 Mol) 2,6-Dihydroxybenzoesäure, 22,7 g (0,09 Mol) 2,4'-DichIor-4-aminobiphenyläther
und 3,0 ml Phosphotrichlorid in 215 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückflußbedingungen
gerührt. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisiert das Produkt aus der Reaktionsmischung
aus. Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Benzol liefert 17,9 g
6 - Hydroxy - 3' - chlor - 4' - (p - chlorphenoxy) - salicylanilid mit einem F. 204 bis 206° C.
3,9 g (0,01 Mol)6-Hydroxy-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
werden in 200 ml Äther gelöst. 3,19 g (0,02 Mol) Brom werden tropfenweise bei
Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Wenn die Zugabe des Broms beendet ist, wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt, und das Rohprodukt
scheidet sich aus der Ätherlösung ab. Umkristallisieren aus Benzol ergibt 4,5 g 3,5-Dibrom-6-hydroxy
- 3' - chlor - 4' - (ρ - chlorphenoxy) - salicylanilid mit einem F. 187 bis 188°C, Zers.
phenoxy)-salicylanilid
Eine Mischung von 6,05 g 2,6-Dihydroxybenzoesäure, 10,0 g 2,4'-Dichlor-5-aminobiphenyläther und
1,35 ml Phosphortrichlorid in 100 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Beim Stehenlassen
bei Raumtemperatur setzt sich das Rohprodukt aus der Reaktionsmischung ab. Umkristallisieren aus
einer Mischung von Benzol/Äthylacetat ergibt 10,3 g 6 - Hydroxy - 4' - chlor - 3' - (p - chlorphenoxy) - salicylanilid
mit einem F. 199 bis 202° C.
10,03 g 6 - Hydroxy - 4' - chlor - 3' - (p - dichlorphenoxy)-salicylanilid
werden in 620 ml Äther gelöst. 2,68 ml Brom werden tropfenweise bei Raumtemperatür
unter Rühren zugegeben. Nach der Zugabe von 300 ml einer Mischung von Petroleumbenzin scheidet
sich das Rohprodukt ab. Umkristallisieren aus Äther/ Petroleumbenzin ergibt 1,0 g 3,5-Dibrom-6-hydroxy-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 171 bis 173° C, Zers.
3,5-Dibrom-4'-p-(fluorphenylthio)-salicylanilid
(a) 4-Amino-4'-fluordiphenylsu!fid
(a) 4-Amino-4'-fluordiphenylsu!fid
Eine Lösung von 30 g 4-Fluor-4'-nitrophenylsulfid in 300 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur mit
Wasserstoff und 2,5 g Raney-Nickelkatalysator bei einem Druck von 2,81 kg/cm2 reduziert. Wenn die
theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat
wird im Vakuum zu einem öl konzentriert, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Nach Pulverisieren
des Feststoffes in einem Mörser und Waschen mit Petroleumbenzin werden 24 g praktisch reines 4-Amino-4'-fluordiphenylsulfid
mit einem F. 63 bis 65° C erhalten.
(b) 3,5-Dibrom-4'-p-(fluorphenyIthio)-salicylanilid
Eine Mischung von 24,3 g 4-Amino-4'-fluordiphenylsulfid, 32,8 g 3,5-Dibromsalicylsäure und 3,9 ml
Phosphortrichlorid in 340 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wird
filtriert, während sie noch heiß ist, und das Filtrat wird auf ein kleines Volumen konzentriert bis Kristallisation
stattfindet. 50 cm3 Petroleumbenzin werden zugegeben, um die Kristallisation zu vervollständigen.
Nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Methanol werden 43 g 3,5-Dibrom-4'-(p-fiuorphenylthio)-salicylanilid
mit einem F. 154 bis 157° C erhalten.
3,5-Dibrom-6-hydroxy-4'-(p-fluorphenyIthio)-salicylanilid
Eine Mischung von 23,0 g (0,149 Mol) 2,6-Dihydroxybenzoesäure,
32,6 g (0,149 Mol) 4-Amino-4'-fluorbiphenylsulfid und 5,2 ml Phosphortrichlorid in 450 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden auf Rückflußbedingungen
gehalten. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur scheidet sich das Rohprodukt aus der
Reaktionsmischung ab. Die Kristalle werden abfiltriert, und Umkristallisieren aus Methanol liefert
34,4 g 6 - Hydroxy - 4' - (ρ - fluorphenylthio) - salicylanilid
mit einem F. 169 bis 172° C.
5,0 g 6 - Hydroxy - 4' - (ρ - fluorphenylthio) - salicylanilid
werden in 250 ml Äther gelöst. 1,44 ml Brom werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die
Lösung wird dann im Vakuum zu einem öl konzentriert.
Das Öl wird in 55 ml Benzol gelöst, woraus beim Kühlen 2,1 g 3,5-Dibrom-6-hydroxy-4'-(p-fluorphenylthio)-salicylanilid
mit einem F. 167°C (Zers.) kristallisieren.
B e i s ρ i e 1 19
3,5-Dijod-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Mischung von 31,0 g 2,4'-Dichlor-4-aminobiphenyläther, 47,4 g 3,5-Dijodsalicylsäure und 4,3 ml
Phosphortrichlorid in 235 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden auf Rückflußbedingungen gehalten. Die heiße
Lösung wird von einer geringen Menge unlöslichem Rückstand abdekantiert, und das Rohprodukt schei-
det sich aus der Lösung nach Abkühlen auf Raumtemperatur ab. Nach Umkristallisieren aus Benzol
werden 27,8 g 3,5-Dijod-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid mit einem F. 168 bis 1700C erhalten.
B e i s ρ i e 1 20
3,3'-5-Tribrom-4'-(p-bromphenoxy)-salicylanilid
3,3'-5-Tribrom-4'-(p-bromphenoxy)-salicylanilid
Eine Mischung von 18,4 g (0,0534 Mol) 2,4'-Dibrom-4-aminobiphenyläther,
15,8 g (0,053 Mol) 3,5-Dibrom- ι ο salicylsäure und 1,82 ml Phosphortrichlorid in 150 ml
Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Es wird heiß filtriert und das Filtrat über
Nacht auf Raumtemperatur gekühlt. Es bilden sich grüne Kristalle, die abfiltriert werden. Das Filtrat
wird mit 25 ml 2,5 η-Salzsäure und 25 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische
Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und die getrocknete Lösung wird zu einer festen
Masse konzentriert, die mit der ersten Fraktion vereinigt wird. Der Feststoff wird zweimal aus Benzol umkristallisiert,
mit Aktivkohle behandelt und viermal aus ~) Benzol umkristallisiert, wobei 12 g 3,3',5-Tribrom-4'-(p-bromphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 185 bis 186° C erhalten werden.
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(o,p-dichlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Mischung von 38,2 g (0,132 Mol) 2,2',4'-Trichlor-4-aminobiphenyläther,39,l
g (0,132 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure und 4,5 ml Phosphortrichlorid in
350 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Es wird heiß filtriert, und das
Filtrat wird 2 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt. Es werden weiße Kristalle (40 g) erhalten, die dreimal
aus Benzol und zweimal aus Äthanol umkristallisiert werden, wobei 23,9 g 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(o,p-dichlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 149 bis 15 Γ C erhalten werden.
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(m,p-dichlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Mischung von 37,5 g (0,13 Mol) 2,3',4'-Trichlor-4-amino-biphenyläther,
37,2 g (0,13 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure und 4,4 ml Phosphortrichlorid in
400 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Es wird heiß filtriert und das
Filtrat wird gekühlt, wobei sich weiße Kristalle ergeben. Es wird zweimal aus Benzol umkristallisiert,
wobei sich 32 g 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(m,p-dichlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 193,5 bis 194,5° C ergeben.
Beispiel 23
3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-
salicylanilid
Eine Mischung von 33,3 g (0,132 Mol) 2,4'-Dichlor-4-aminobiphenyläther,
34,4 g (0,132 Mol) 3-Nitro-5-bromsaIicylsäure und 4,5 ml (0,0513 Mol) Phosphortrichlorid
in 350 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden in einem 1-1-Kolben unter Rücknußbedingungen gerührt.
Es wird heiß filtriert und das Filtrat abkühlen gelassen und zu einem dunklen öl konzentriert. Es werden
25 ml Benzol zugegeben und über Nacht stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit
Benzol über einem gesinterten Glastrichter gewaschen. Sie werden einmal aus Äthanol umkristallisiert und
dann in 75 ml Dimethylformamid und 25 ml Wasser gelöst, wozu 250 ml Äthanol gegeben werden. Dann
wird erhitzt, bis völlige Lösung eintritt. Die Lösung wird dann langsam auf Raumtemperatur und dann in
Eis gekühlt, bis die Kristallisation vollständig ist. Es wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum
bei 500C getrocknet, wobei 42,0 g 3-Nitro-5-brom-3 '-chloM'-ip-chlorphenoxyJ-salicylanilid mit
einem F. 150 bis 152° C erhalten werden.
3-Brom-5-nitro-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Die Verwendung einer äquivalenten Menge 3-Brom-5-nitrosalicylsäure
an Stelle der S-Nitro-S-bromsalicylsäure
in der Arbeitsweise des Beispiels 23 führt zu 3-Brom-5-nitro-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid(F.
213 bis 214° C).
3,5-Dibrom-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Dieses Beispiel soll eine Arbeitsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salicylanilide veranschaulichen,
bei denen der Ring C in 3-Stellung des Rings B steht. Beispiel 1 a und 1 b werden zur Herstellung des
2 - Chlor - 4 - aminophenyl - ρ - chlorphenyläthers wiederholt. Der so hergestellte Äther (10 g) wird dann mit
10 ml Benzol und 6,5 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren bei Raumtemperatur 15 Minuten lang acetyliert.
Dann wird gekühlt und das Produkt kristallisieren gelassen. Filtrieren ergibt 12 g 2,4'-Dichlor-4-acetylaminobiphenyläther
mit einem F. 142 bis 143° C. 10 g dieses Produkts werden in 100 ml Essigsäureanhydrid
suspendiert und auf 00C gekühlt. Dann wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung
von 5,35 ml konzentrierter Salpetersäure und 1,78 ml Essigsäureanhydrid unter starkem Rühren nitriert,
während die Temperatur bei 00C gehalten wird. Ist
die Zugabe vollständig, wird eine weitere Stunde bei 00C gerührt. Dann wird in 300 ml Eiswasser gegossen
und das Produkt kristallisieren gelassen. Filtrieren ergibt 6,6 g 2,4'-Dichlor-4-acetylamino-5-nitrobiphenyläther
mit einem F. 132 bis 136° C. Dieser wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 4 g mit
einem F. 145 bis 146° C ergeben.
1 g der so hergestellten Nitroverbindung wird in 10 ml Äthanol auf dem Dampfbad gekocht. Eine
Lösung von 0,75 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser wird zugegeben. Es wird 15 Minuten auf dem Dampfbad
erhitzt. Das Produkt wird bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen, abfiltriert und mit 30%igem
wäßrigem Äthanol gewaschen, wobei sich 750 mg 2,4' - Dichlor - 4 - amino - 5 - nitrobiphenyläther mit
einem F. 186 bis 188° C ergeben.
Eine Lösung von 0,6 g des obigen Produkts in 75 ml Äthanol und 3,2 ml konzentrierte Schwefelsäure wird
unter Rückflußbedingungen stark gerührt. Zu der sich ergebenden Lösung wird eine Lösung von 3,05 g
Natriumnitrit in 7 ml Wasser gegeben, so schnell wie es die Gasentwicklung erlaubt. Wenn die Zugabe
vollständig ist, wird eine weitere Stunde auf Rückflußbedingungen gehalten. Die Reaktionsmischung wird
heiß filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 25 ml konzentriert. Dann wird mit Wasser verdünnt,
bis die Kristallisation beginnt. Der 2,4'-Dichlor-5-nitrobiphenyläther
wird aus Äthanol und dann aus Petroleumbenzin-Äther umkristallisiert, wonach er einen F. 93° C aufweist. Das Produkt wird gemäß
der Arbeitsweise von Beispiel 1 b hydriert. Der so erhaltene rohe 2,4'-Dichlor-5-aminobiphenyläther wird
ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
Eine Mischung von 9 g des oben erhaltenen Amins, 12,6 g Dibromsalicylsäure und 1,45 ml Phosphortrichlorid
in 150 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Es wird heiß nitriert
und dann zu einem öl konzentriert. Dieses wird aus Benzol kristallisiert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert,
wobei sich 11 g 3,5-Dibrom-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 165 bis 167° C ergeben.
13,5-Dibrom-4'-chlor-3 '-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
20
Eine Lösung von 29,6 g (0,1 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure
in 400 ml methanolfreiem Dimethylformamid wird mit 7 g (0,1 Mol) Kaliummethylat behandelt. Das
Kaliumsalz wird dann mit 100 ml lmolarem Schwefeltrioxid in Dimethylformamid bei 15 bis 20° C behandelt.
Nach 10 Minuten Stehenlassen wird diese Mischung mit 25,4 g(0,l Mol^-p-Chlorphenoxy^-chloranilin
behandelt, und die/sich ergebende Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten stehengelassen. Die
Lösung wird dann mit 4 Volumina Wasser verdünnt, und der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren
gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in 300 ml Benzol gelöst und wird
durch azeotrope Destillation gereinigt und getrocknet. Umkristallisieren aus Benzol liefert reines 3,5-Dibrom-4'-chlor-3,'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 167 bis, 169° C.
B e i s ρ i e 1 27
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Lösung von 2,96 g (0,01 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure
und 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 20 ml trockenem Acetonitril wird bei 0 bis 20° C zu 2,53 g
(0,01 Mol) N-Äthyl-5-phenylisoxyazolium-3'-sulfonat in 20 ml Acetonitril gegeben. Die Mischung wird gerührt,
bis vollständige Auflösung erreicht wird, und zu dieser Lösung wird eine Lösung von 2,54 g (0,01 Mol)
3 - Chlor - 4 - (p - chlorphenoxy) - anilin und 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 20 ml trockenem Acetonitril
bei 0 bis 20° C gegeben. Die Mischung wird 15 bis 20 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, und das Rohprodukt wird durch
Filtrieren gesammelt. Umkristallisieren aus Benzol/ Petroleumnaphtha ergibt reines 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 164 bis 166° C.
3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
2,62 g (0,01 Mol) 3-Nitro-5-bromsalicylsäure werden mit 25 ml Thionylchlorid 2 Stunden auf Rückflußbedingungen
gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Destillation bei Atmosphärendruck
entfernt, der Rückstand wird zweimal mit Benzol gespült und wird dann 2 Stunden mit einer ätherischen
Ammoniaklösung gerührt. Der Überschuß an Äther und Ammoniak wird durch Destillation bei Atmosphärendruck
entfernt. Der Rückstand wird in 25 ml Chloroform gelöst, und dazu werden 0,68 g (0,01 Mol)
Bortrifluoridätherat gegeben. Das Chloroform wird entfernt, und der Rückstand wird in 75 ml Chlorbenzol
gelöst. 2,54 g (0,01 Mol) 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin werden zu der Chlorbenzollösung des Bortrifluoridamidkomplexes
gegeben, und die Mischung wird auf einem Dampfbad 30 Minuten erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, mit Wasser
gewaschen und im Vakuum auf etwa 30 ml konzentriert. Die sich ergebende dicke Aufschlämmung Wird
filtriert und mit Petroleumnaphtha gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird reines 3-Nitro
- 5 - brom - 3' - chlor - 4' - (p - chlorphenoxy) - salicylanilid mit einem F. 150 bis 152° C erhalten.
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
72,5 g (0,25 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure werden
mit 55 ml Thionylchlorid 2 Stunden in 350 ml Benzol am Rückfluß gehalten. Das Benzol und der Thionylchloridüberschuß
werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 80 ml Benzol wieder aufgelöst.
Diese Benzollösung wird dann im Verlauf von 10 Minuten zu einer stark gerührten Mischung von 62,3 g
(0,245 Mol) 4 - Amino - 2 - chlorphenyl - ρ - chlorphenyläther in 250 ml 15%igem Natriumhydroxid gegeben.
Die Reaktionsmischung wird nach Beendigung der Zugabe des Säurechlorids 60 Minuten gerührt. Der
pH-Wert der Lösung wird auf 6 eingestellt, und das Rohprodukt scheidet sich aus der Lösung ab. Nach
Umkristallisieren aus Benzol/Petroleumnaphtha wird reines 3,5 - Dibrom - 3' - chlor - 4' - (p - chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 164 bis 166° C erhalten.
3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Lösung von 9,2 g (0,1 Mol) N-Methylacetimidylchlorid
in 150 ml Toluol wird bei -10°C mit 26,2 g (0,1 Mol) 3-Nitro-5-bromsalicylsäure behandelt.
Die Reaktionsmischung wird auf 25 bis 30° C erwärmt, und es werden 25,4 g (0,1 Mol) S-Chlor-^-p-chlorphenoxyanilin
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen,
danach wird die Reaktionsmischung 30 Minuten auf 80° C erhitzt. Das Rohprodukt wird durch Verdünnen
mit Methanol kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol wird reines 3-Nitro-5-brom-S'-chlor^'^p-chlorphenoxyJ-salicylanilid
mit einem F. 149 bis 150° C erhalten.
S-Nitro-S-brom-S'-chloM'^p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Mischung von 26,2 g (0,1 Mol) 3-Nitro-5-bromsalicylsäure und 25,4 g (0,1 Mol) S-Chlor-^p-chlorphenoxyanilin
in 400 ml Toluol wird unter Rückflußbedingungen gerührt. Das Wasser, das durch die
Bildung des Amids frei wird, wird durch azeotrope
Destillation im Verlauf von 12 Stunden entfernt. Die
Reaktionsmischung wird auf etwa 100 ml konzentriert, und das Produkt scheidet sich aus der Lösung beim
Kühlen aus. Das Rohprodukt wird durch Filtrieren gesammelt und mit Toluol gewaschen. Nach Umkristallisieren
aus Aceton/Methanol wird reines 3-Nitro-5 - brom - 3' - chlor - 4' - (p - chlorphenoxy) - salicylanilid
mit einem F. 149 bis 1500C erhalten.
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Suspension von 29,6 g (0,1 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter
Rühren auf — 100C gekühlt und gleichzeitig mit 10,1 g
(0,1 MoI) Triäthylamin und 10,8 g (0,1 Mol) Äthylchlorformiat behandelt. Die Lösung wird 30 Minuten
bei -10° C gerührt, wonach 25,4 g (0,1 Mol) 3-ChIor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin
zugegeben werden. Man läßt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wird auf ein Zehntel des
) Volumens konzentriert, und das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit Tetrahydrofuran und
Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wird im wesentlichen reines 3,5 - Dibrom - 3' - chlor-4'-(p
- chlorphenoxy) - salicylanilid mit einem F. 173 bis 175° C erhalten.
Die obige Reaktion kann auch unter Verwendung von Methylchlorformiat oder Phenylchlorformiat an
Stelle von Äthylchlorformiat durchgeführt werden.
3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
3,33 g (0,013 Mol) 2,4'-Dichlor-4-aminophenyläther und 3,40 g 3-Nitro-5-bromsalicylsäure in 15 ml Triäthylphosphit
werden mit 1,2 g Äthyldichlorphosphit 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser gegossen, und das
Rohprodukt scheidet sich aus der Lösung ab. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol/
Wasser im Verhältnis 3:10:1 werden 0,8 g 3-Nitro-5 - brom - 3' - chlor - 4' - (ρ - chlorphenoxy) - salicylanilid
mit einem F. 150 bis 152° C erhalten.
Die obige Reaktion kann auch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Tetraäthylpyrophosphit oder Diäthylchlorphosphit an Stelle von Äthyldichlorphosphit durchgeführt werden.
Die obige Reaktion kann auch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Tetraäthylpyrophosphit oder Diäthylchlorphosphit an Stelle von Äthyldichlorphosphit durchgeführt werden.
ίο B e i s ρ i e 1 35
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Mischung von 29,6 g (0,1 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure und 16,2 g (0,1 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol
in 150 ml Tetrahydrofuran wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach 25,4 g
(0,1 Mol) 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 17 Stunden
stehengelassen, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit kalter 1 n-Salzsäure
verrieben, filtriert, mit 1 η-Salzsäure und Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Nach Umkristallisieren
aus Benzol wird reines 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid mit einem F. 174 bis
175° C erhalten.
35
Eine Mischung von 50 g S-Nitro-S-bromsalicylsäure
und 200 ml Thionylchlorid wird auf Rückfiußbedingungen gehalten, bis die Chlorwasserstoffentwicklung
aufhört. Die Mischung wird filtriert und zu einem öl konzentriert. Nach Spülen mit p-Dioxan im Vakuum
wird das rohe Säurechlorid mit 400 ml Dioxan bei Raumtemperatur gerührt. Eine konzentrierte wäßrige
Lösung, die 65 g Natriumazid enthält, wird schnell zu dem Säurechlorid gegeben. Die Reaktionsmischung
wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach sie zu einem kleinen Volumen konzentriert
wird, und der Rückstand wird mit Wasser in einem Trichter gewaschen. Das rohe Azid wird luftgetrocknet
und dann mit 48 g 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin in 300 ml Chlorbenzol bei Raumtemperatur behandelt.
Die Reaktionsmischung wird 17 Stunden stehengelassen,
wonach die Fällung des Produkts durch Zugabe von Äthanol induziert wird, wobei sich nach Filtrieren
und Trocknen praktisch reines 3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 148 bis 150° C ergibt.
salicylanilid
Eine Suspension von 26,2 g (0,1 Mol) 3-Nitro-5-bromsalicylsäure
und 25,4 g (0,1 Mol) 3'-Chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-anilin in 150 ml Äthylacetat wird
mit 21 g Äthoxyacetylen behandelt. Die Mischung wird 2 Stunden auf Rückflußbedingungen gehalten,
wonach der Überschuß an Äthoxyacetylen und Äthylacetat durch Destillation entfernt wird. Der Rückstand
wird aus Aceton/Methanol kristallisiert, wobei sich praktisch reines S-Nitro-S-brom-S'-chlor-4'-(p
- chlorphenoxy) - salicylanilid mit einem F. 148 bis 151° C ergibt.
3,5-Dibrom-4'-chIor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
2,1 g (10 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden unter Rühren zu einer Mischung von 2,96 g (10 mMol)
3,5-Dibromsalicylsäure und 2,54 g (10 mMol) 4-Chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-anilin
gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen, wonach die Reaktionsmischung auf 500C erwärmt
wird, und der Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt. Das Produkt wird durch Kühlen des
Benzolfiltrats kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Benzol wird reines 3,5-Dibrom-4'-chlor-3'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 168 bis 169° C erhalten.
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
12 g (0,1 Mol) Bortrichlorid werden zu einer Lösung von 76,2 g (0,3 Mol) 3-Chlor-(p-chlorphenoxy)-anilin
und 35 g (0,3 Mol) Triäthylamin in 11 Benzol gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur
20 Minuten stehengelassen, wonach das Aminoboran durch Zugabe von Petroleum—Äther
409 510/445
60
gefällt wird. 29,6 g (0,1 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure und 7,7 g (0,1 Mol) Aminoboran werden in 400 ml
Benzol suspendiert, und die Mischung wird 10 Stunden auf Rückflußbedingungen gehalten. Die Reaktionsmischung
wird dann auf 40° C gekühlt und mit 100 ml 0,1 η-Salzsäure und Wasser gewaschen. Die
Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert, und das Produkt kristallisiert bei Raumtemperatur.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzol wird reines 3,5 - Dibrom - 3' - chlor - 4' - (p - chlorphenoxy) - salicylanilid
mit einem F. 171 bis 173° C erhalten.
3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Eine Mischung von 25,4 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin
und 25,8 g (0,1 Mol) Tetraäthylpyrophosphit in 220 ml Diäthylphosphit wird auf einem Dampfbad IV2 Stunden lang erhitzt. 26,2 g
(0,1 Mol) 3-Nitro-5-bromsalicylsäure werden zugegeben, und es wird 2 Stunden weiter erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird gekühlt, und das Produkt wird durch Zugabe von 1 1 Wasser gefällt. Nach Umkristallisieren
aus Aceton/Methanol wird reines 3-Nitro - 5 - brom - 3' - chlor - 4' - (p - chlorphenoxy) - salicylanilid
mit einem F. 149 bis 1500C erhalten.
3,5-Dibrom-3 '-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Zu einer Lösung von 25,4 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin
in 150 ml o-Dichlorbenzol werden 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin gegeben; gefolgt von 5,11 g (0,03 Mol) Phosphoroxychlorid unter
Kühlen. Die Mischung wird 20 Minuten bei 20 bis 25° C gerührt, wonach 29,6 g (0,1 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure
zugegeben werden, und die sich ergebende Mischung wird 3 Stunden auf Rückflußbedingungen
gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtrieren entfernt, und das Produkt wird durch Zugäbe
von η-Hexan gefällt. Nach Umkristallisieren aus Benzol wird 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 173 bis 175° C erhalten. In der obigen Reaktion kann das Salicylanilid auch
erhalten werden, wenn an Stelle von Diäthylchlorphosphat Äthyldichiorphosphat eingesetzt wird.
B e i s ρ i e 1 42
3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
25,4 g (0,1 Mol) 3 - Chlor - 4 - (p - chlorphenoxy)-
anilin werden in 450 ml Benzol gelöst, und zu dieser Lösung werden unter Kühlen 17,5 g (0,1 Mol) N-Butyldichlorphosphit
und 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, wonach sie auf 100C gekühlt wird, und das niedergeschlagene Triäthylaminhydrohalogenid
wird durch Filtrieren entfernt. Zu der Imidophosphitlösung werden 26,2 g (0,1 Mol) 3-Nitro-5-bromsalicylsäure
gegeben, und die Mischung wird 5 Stunden auf Rückflußbedingungen gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt und filtriert,
und das Produkt wird durch Zugabe von 2 Volumina Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird durch
Filtrieren gesammelt und nach dem Trocknen wird praktisch reines 3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlor-
phenoxy)-salicylanilid mit einem F. 148 bis 149° C
erhalten.
3,5-Dibrom-3 '-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Zu einer Lösung von 25,4 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin
in 180 ml Xylol bei 0 bis 5°C werden 7,4 g (0,05 Mol) Äthyldichlorphosphit gegeben.
Die Reaktionsmischung wird 2 bis 3 Stunden oder bis die Chlorwasserstoftentwicklung aufhört,
unter Rückfluß gehalten. 29,6 g (0,1 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure werden zugegeben, und es wird weitere
4 Stunden auf Rückflußbedingungen gehalten. Die Lösung wird durch Destillation auf 60 ml konzentriert,
und das Produkt wird durch Zugabe von 50 ml η-Hexan kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus
Benzol wird reines 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid mit einem F. 172 bis 175° C
erhalten.
salicylanilid
Zu einer Lösung von 25,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)-anilin
in 200 ml o-Dichlorbenzol werden gleichzeitig 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 8,2 g (0,05 Mol) Äthyldichiorphosphat bei 0 bis 50° C
gegeben. Die Mischung wird allmählich auf Raumtemperatur gebracht und 2 Stunden stehengelassen, wonach
29,6 g (0,1 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden
bei 1800C auf Rückflußbedingungen gehalten, wonach
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Das Produkt wird durch Zugabe von Benzol gefallt und durch
Filtrieren gesammelt, wobei sich nach dem Trocknen praktisch reines S.S-Dibrom^'-chlor-S'-ip-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 168 bis 169° C ergibt.
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
5,6 ml (0,06 Mol) Phosphortrichlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 32,5 g (0,13 Mol)
3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin in 400 ml Chlorbenzol gegeben. Die Lösung wird 10 Minuten stehengelassen,
wonach sie 4 Stunden oder bis der gesamte Chlorwasserstoff entwickelt ist, unter Rückfluß gehalten
wird. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, das unlösliche Material wird abfiltriert, und das
rohe Phosphorazozwischenprodukt wird durch Konzentrieren im Vakuum erhalten. 5,54 g (18,7 mMol)
3,5-Dibromsalicylsäure werden zu einer Lösung von 5 g (9,4 mMol) des Phosphorazozwischenprodukts
in 5Ö ml Chlorbenzol gegeben. Die Mischung wird 2V2 Stunden auf 110° C erhitzt, wonach sie filtriert
und auf 40 ml konzentriert wird. Das Produkt kristallisiert beim Kühlen, wird durch Filtrieren gesammelt,
und nach Waschen mit kaltem Chlorbenzol und Petroläther wird praktisch reines 3,5-Dibrom-S'-chlor^'ntp-chlorphenoxyJ-salicylanilid
mit einem F. 170 bis 173° C erhalten.
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
7,62 g (0,03 Mol) 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 0,27 g
(0,01 Mol) feinzerteiltem Aluminiummetall auf 150 bis 180° C erhitzt, bis praktisch alles Aluminium verbraucht
ist. Die Mischung wird dann in 75 ml Chlor- ι ο benzol suspendiert, und zu dieser Suspension werden
unter Rühren 2,96 g(0,01 Mol) 3,5-Dibromsalicylsäure
in 25 ml Chlorbenzol gegeben. Wenn die exotherme Reaktion, die folgt, nachläßt, wird die Reaktion durch
einstündiges Erhitzen unter Rückflußbedingungen vervollständigt. Die Mischung wird dann gekühlt und
filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen, und das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure zur Entfernung
von etwaigem unumgesetztem Amin gewaschen. Die Lösung wird dann im Vakuum auf etwa 50 ml konzentriert,
und die sich ergebende dicke Aufschlämmung wird filtriert und mit Petroleumnaphtha gewaschen.
) Der Rückstand wird in heißem Benzol gelöst, von etwaigem unlöslichem Material abfiltriert, und das
Filtrat wird auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wird durch Zugabe von Petroleumnaphtha gefällt,
und nach Sammeln durch Filtrieren und Trocknen wird praktisch reines 3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 171 bis 172° C erhalten.
3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
Zu einer Lösung von 39,4 g (0,1 Mol) Bis-(2,4-dinitrophenyl)-carbonat
in 200 ml Äthylacetat werden im Verlauf von 3 Stunden 25,4 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-anilin
bei Raumtemperatur gegeben. Das Carbamatzwischenprodukt wird durch Zugabe von Petroläther ausgefällt,' abfiltriert und mit
Petroläther gewaschen. Das Carbamat wird dann mit 26,2 g (0,1 Mol) 3-Nitro-5-bromsalicylsäure gemischt,
und die Mischung wird 35 Minuten als Schmelze auf 115° C erhitzt. Die Schmelze wird dann in 40 ml Aceton
gelöst, und das Produkt wird durch Zugabe von 180 ml Methanol kristallisiert, wobei sich nach Filtrieren
und Trocknen praktisch reines 3-Nitro-5-brom-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid
mit einem F. 148 bis 151° C ergibt.
3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(p-brom-m-trifluormethylphenoxy)-salicylanilid
Zu einer auf Rückflußbedingungen gehaltenen Lösung von 0,925 g (0,00252 Mol) 2-Chlor-4-amino-3'-trifluormethyl-4'-brombiphenyläther
in 5 ml Toluol wird tropfenweise eine Lösung von 0,899 g (0,00252 Mol) 2-Acetoxy-3,5-dibrombenzoylchlorid in
5 ml Toluol unter starkem Rühren gegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, wird weiter auf Rückflußbedingungen
gehalten, bis insgesamt 6 Stunden vergangen sind. Das Produkt wird über Nacht kristallisieren gelassen
und durch Filtrieren gesammelt. Die Ausbeute beträgt 0,800 g rohes 2-Acetoxy-3,5-dibrom-3'-chlor-4'-(p-brom-m-trifluormethylphenoxy)-benzanilid.
Dieses wird unmittelbar in 9 ml Äthanol suspendiert und auf einem Dampfbad gekocht. Zu der siedenden Reaktionsmischung
wird eine Lösung von 0,57 g Kaliumhydroxid in 3 ml Wasser gegeben. Die Auflösung geschieht
unmittelbar. Noch in der Wärme wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es bildet sich
ein brauner Niederschlag, der durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen wird. Der rohe
Niederschlag wird mehrere Male aus Benzol—Petroleum—Benzol
kristallisiert, wobei sich braune Kristalle mit einem F. 165 bis 168° C ergeben. Das Produkt
wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei sich Kristalle mit einem F. 168 bis 169°C ergeben.
Claims (4)
- I 618Patentansprüche: 1. Salicylanilide der allgemeinen FormelOHO Hund Salze davon, worin bedeutet Y Halogen oder Nitro, X Halogen oder Trifluormethyl, X1 Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl, Z Wasserstoff oder Hydroxyl und Q Sauerstoff oder Schwefel, wobei Ring C mit Ring B entweder in 3- oder in 4-Stellung von Ring B verknüpft ist und die Gesamtzahl der Reste X und X1 1 bis 4 beträgt.
- 2. 3,5 - Dijod - 3'- chlor - 4' - (p - chlorphenoxy)-salicylanilid.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Salicylaniliden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) eine Salicylsäureverbindung der allgemeinen FormelOHworin D Halogen, Amino, O-Alkyl, O-Aryl, OCOO-Alkyl, OCOO-Aryl, Mercapto, Hydroxy, S-Alkyl, S-Aryl, N-Alkylacylimido, N-Arylacylimido oder Azido, bedeutet und Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Anilin der allgemeinen FormelPQo-2D-3OHworin Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen2030354045worin Q, X und X1 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Ring C mit Ring B entweder in 3- oder in 4-Stellung von Ring B verknüpft ist, umsetzt, oder
b) eine Salicylsäureverbindung der allgemeinen60 Bedeutungen besitzen, mit einem Anilin der allgemeinen FormelH7N(X)0-(Xl)0-3worin Q, X und X1 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Ring C mit Ring B entweder in 3- oder in 4-Stellung von Ring B verknüpft ist, in Gegenwart eines Reaktionspromotors umsetzt, oderc) eine Salicylsäureverbindung der allgemeinen Formelworin Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Ring C mit Ring B entweder in 3- oder in 4-Stellung von Ring B verknüpft ist, mit einem Anilin der allgemeinen FormelH2NPOo-.worin Q, X und X1 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei das Anilin durch Umsetzung mit1. einem tertiären Alkylpyrophosphit, Dialkylhalogenphosphit, Alkyldihalogenphosphit, Alkyldihalogenphosphat, Dialkylhalogenphosphat, Aryjdihalogenphosphat, Diarylhalogenphosphat, einer Dihalogenphosphorigsäure oder2. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder3. Aluminium, Magnesium oder - 4. Bortrichlprid oder5. Bis - (2,4 - dinitrophenyl) - carbonat aktiviert worden ist.4. Tierarzneimittel, gekennzeichnet an einem Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder!
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |