DE1927473C3

DE1927473C3 - Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N,N-dioxiden

Info

Publication number: DE1927473C3
Application number: DE1927473A
Authority: DE
Inventors: Marwan J. Groton Conn. Abuel-Haj; James David Allendale N.J. Johnston
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1968-07-05
Filing date: 1969-05-30
Publication date: 1974-01-10
Also published as: FR2068450B1; DE1927473A1; BR6909375D0; FR2068450A1; US3567728A; GB1232265A

Description

—O — CH₂ — O — oder — (CH₁). —

darstellen, wobei /? eine Zahl von 2 bis 8 bedeutet, wenn C ein Wnssersiollaiom ist,

und in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder 'iine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isobenzofuroxan der allgemeinen Formel Il

UI)

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base mit einem Phenol der allgemeinen Formel III

/V in der entweder

a) A eine Aminogruppe ist. wenn B und C Wassersioffatome bedeuten, oder

b) A und B zusammen die Reste— O CH₂- ü — - oder -(CHi)_n- darstellen, wobei /1 eine Zahl

von 2 bis 8 bedeutet, wenn C ein Wasserstoffatorn ist,

und in der X ein Wasserstoff- oder Halogenaiom oder eine Alkyl- oder Alkoxs gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isobenzofuroxan der allgemeinen Formel II

(Hl)

(HD

in der A, B und C die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Ammoniak, ein organisches Amin, ein Alkalihydroxid, ein Alkalialkoholat oder ein Alkalihydrid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N.N-dioxiden der allgemeinen Formel I

(D

in der A, B und C die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die mit dem erfindungsgemäßen neuen Verfahren erhältlichen Phenazin-N,N-dioxide sind zu Bekämpfung verschiedener pathogener Mikroorganismen brauchbar.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isobenzofuroxane sind leicht erhältlich. Zum Beispiel ist in »The Furoxans« von J. V. R. Kaufman und J. P. Pi card in Chemical Review, Bd. 59, (1959), S. 429 bis 461, die Herstellung verschiedener substituierter Isobenzofuroxane beschrieben.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Hierfür können verschiedene Basen verwendet werden, z. B. organische Amine, Ammoniak und Alkalihydroxide, -hydride und -alkoholate. Die Art der verwendeten Base ist nicht kritisch, ebensowenig ihre Menge. Eine katalytischc Menge Base von z.B. 0,001 bis 10Gewichtsprozent, bezogen auf das Isobenzofuroxan, ist in den meisten Fällen ebenso wirksam wie die äquimolare Menge. Manchmal wird jedoch eine größere als die katalytische Menge Base bevorzugt. Die optimale Menge an Base schwankt je nach den verwendeten speziellen Reaktionsteilnehmern uikI den spezifischen Reaktionsbedingungen. Sie wird daher zweckmäßig durch Roulineversuchc ermittelt.

Die Verwendung eines Lösungsmittels ist ebenfalls nicht kritisch. Wenn eine ziemlich große Menge eines flüssigen basischen Amins verwendet wird, ist kein Lösungsmittel erforderlich. Bilden jedoch die Reaktionstcilnchmer, wenn sie zusammengegeben werden, ein viskoses System, so ist die Verwendung eines Lösungsmittels vorteilhaft. Für die

nviüen Zwecke eignet sich jedes beliebige Losungsnn.id. das sich nicht mit einem der ReaktionsteiliuSmer oder den Endprodukten umsetzt. Ein Vorteil ik; Verwendung eines Lösungsmittels besteht darin, Ji.ii bestimmte Rückflußtemperaturen durch die Wahl ei js entsprechenden Lösungsmittels erreicht werden κ inen. Die Reaktionstemperaturen sind im erfin-(!,üigsgemäßen Verfahren nicht kritisch, doch wird J: Umsetzung im allgemeinen vorzugsweise bei Tem- |v.:\ituren oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. ί :. bevorzugter Bereich liegt zwischen e^-wa 30 und c λ a 100⁰C. Temperaturen unter 30^r C, z. B. bei 0 bis ;■< C, können zwar angewendet werden, sind aber ;-,_;.'ht se vorteilhaft.

! )ie Gewinnung der Reaktionsprodukte wird viel- ■'■.h dadurch erleichtert, daß s^;ch das Produkt im v-rlauf oder nach Abschluß der Umsetzung in kristal-Ü-1I.T Form abscheidet. Es muß dann lediglich abfiliiert, gewaschen und getrocknet werden. Wird das ι Mdukt nicht vollständig ausgefällt oder bleibt es in > > isung, so erfolgt die Aufarbeitung durch Eindampfen ■ es Gemisches bis fast zur Trockne und nachfolgendes ί iitrieren. Bildet sich das Natriumsalz des Produktes, S^ wird das Salz im allgemeinen abfiltriert und in Wasser gelöst, die Lösung angesäuert und das erhaltene i'rodukt abfiltriert. Zrr Gewinnung der Produkte werden also an sich bekannte Methoden angewendet.

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen stellen wirksame Mittel zur Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen dar.

Es ist bekannt, daß Chinoxalin Ν,Ν-dioxide im allgemeinen gramnegative antibakterielle Wirkung haben. Zum Beispiel verschiedene 2-alkyl- und 2,3-dialkylsubstiiuierle Chinoxalin -N,N-dioxide in der

. USA.-Patentschrift 2 626 259 sowie in Acta Pathol.

et Microbiol. Scand., Bd. 22 ('945), S. 379 bis 391, beschrieben. In J.Chem. Soc. (1943), S. 322. und in J.Chem.Soc. (1949), S. 3012. wird auf die antibakterielle Wirksamkeit von 2-Methyl-3-n-amylchinoxalin-Ν,Ν-dioxid und verschiedenen 6-substituierten Chinoxalin-NJ^-dioxiden hingewiesen.

Die In-vitro-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen

ίο erhaltenen Verbindungen wurde unter Anwendung der allgemein üblichen zweifachen Verdünnungstechnik ermittelt. Die endgültigen Konzentrationen der untersuchten Verbindungen betrugen im ersten Röhr chen 100 //ml, im zehnten Röhrchen 0,19 7/ml. Der

Impfstoff bestand aus 0,5 ml einer Standardkultur in einer Verdünnung von 1 χ 10"³. Das endgültige Volumen in jedem Röhrchen oder Becher des Dis-Poso-Versuchs betrug 1,0 ml. Die Röhrchen wurden etwa 24 Stunden bei 37 C bebrütet. Das verwendete Medium bestand aus synthetischem Witkins-Medium oder einer Hirn-Herz-Infusion. Die Mindesthemmkonzentration gegenüber den Testorganismen liegt dann vor, wenn keine Trübung beobachtet wird. Im Vergleich zu Chinoxalin-N,N-dioxid werden die

folgenden Werte erhalten:

7 —Cl

-OCH₂O-
-OCH₂O-

NH,

Chinoxalin-N,N-dioxid

H H H Mindesthemmkonzentration, y/ml

6,25 12,5 3,12

100 Strep, pyogenes

6,25
3,12

>100

E. coli

>200
50
12,5

P. multocida

50
6,25
1,56

100

Die In-vivo-Wirksamkeit wurde an Mäusen mit folgenden Schutzwirkungen erzielt: einer akuten Infektion untersucht. Die akuten Infektionen wurden dadurch hervorgerufen, daß man die Mäuse intraperitoneal mit einer Suspension einer 50 Standardkultur in 5%igen Schweinemagenglycoproteinen oder Brühe impfte, die mit Sicherheit zu einer 100% igen Mortalität der Tiere führte.

Im Vergleich zu Phenazin-N,N-dioxid wurden mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die

H
H
H

NH₂

-OCH₂O-
-OCH₂O-

Phenazin-N,N-dioxid

H
H
H

Dosis	Paste	oral
mg/kg	40" η
400
400	80% ι
HK)	20
400

subkutan

40%

80%

Streptococcus

oral

80%
20

subkutan

80%
0

Auf Grund ihrer In-vitro-Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen siellen die erfindungsgemäßen erhaltenen Verbindungen wertvolle industrielle antimikrobielle Mitte), z. B. für die Behandlung von Wasser, zur Bekämpfung von Schlammbildung, als Schutzanstriche zur Holzkonservierung usw. so-

wie für lokale Anwendungszwecke, beispielsweise als Desinfektionsmittel usw., dar. Für die zuletzt genannte Anwendung verarbeitet man das ausgewählte Produkt zweckmäßig mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger. Zum Beispiel können die ernndungsgemäß erhältlichen Verbindungen mit pflanzlichen ölen oder Mineralölen gemischt oder in erweichende Salben eingearbeitet werden. Sie können auch in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, beispielsweise Wasser, Alkohol, Glykolen, Gemischen ι ο dieser Materialien oder anderen inerten Medien, gelöst oder dispergiert werden. Für diese Zwecke eignen sich im allgemeinen Konzentrationen der aktiven Bestandteile von etwa 0,01 bis etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte Präparat.

Ferner ermöglicht die antimikrobielle In-vitro-Wirksamkeit die Verwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Wachstumsförderung von Tieren, zur Bekämpfung vcn chronischen Erkrankungen der Atemwege bei Geflügel, infektiöser Sinusitis bei Truthähnen sowie Harntrakt- und systemischen sowie nicktsyslemischen Infektionen bei Tieren und Menschen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:

Beispiel 1

2-Aminophenazin-N,N-dioxid

30

tine Lösung von 13,6g Isobenzufuroxan (0.1 Mol) und 11,0 g p-Aminophenol (0,1 Mol) in 150 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wird mit 25 ml Methanol versetzt, die 1 g Natriummethylat enthalten. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich, und innerhalb von 15 Minuten beginnt sich ein dunkler Feststoff abzuscheiden. Dieser Feststoff wird nach 2 Stunden abfiltriert und anschließend aus Trifluoressigsäure umkristallisiert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 219° C (unter Zersetzung).

Analyse für C₁₂H₉O₂N₃:

Berechnet ... C63,43, H3,99, N 18,49; gefunden .... C 63,54, H 3,98, N 18,30.

Mindesthemmkonzentration gegenüber Staph. aureus: 0,78 >'/ml.

Beispiel 2
2,3-Methylendioxyphenazin-N,N-dioxid

Eine Lösung von 2,3 g metallischem Natrium (0,1 Mol) in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 13,8 g 3,4-Methylendioxy phenol (0,1 Mol) in'100 ml Methanol versetzt. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 13.6 g Isobenzofuroxan (0,1 Mol) in 50 ml Methanol zugegeben. Nach Abschluß der Zugabs wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden gerührt und das als Niederschlag erhaltene feste Produkt abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Trifiuoressigsäure, Methanol schmilzt es bei 199 bis 200⁰C.

Analyse für C₁₃H₈O₄N₂:

Berechnet ... C60,94, H3,15, N 10,93;
gefunden .... C 60,80, H 3,16, N 10,90.

Mindesthemmkonzentration gegenüber Staph. aureus: 12,5 y/ml.

Beispiel 3
2,3-Trimethylenphenazin-N,N-dioxid

Eine Lösung von 13,6 g Isobenzofuroxan (0,1 Mol), 13,4 g 3,4-Trimethylenphenol (0,1 Mol) und Ig Natriummethylat in 150 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Das als Niederschlag erhaltene feste Produkt wird abfiltriert. Es schmilzt bei 197° C (Zersetzung).

Nach dem Verfahren dieses Beispiels werden ferner an Stelle von 3,4-Trimethylphenol die folgenden Phenole in stöchiometrisch äquivalenten Mengen mit Isobenzofuroxan umgesetzt. Es werden die nachstehend angegebenen Produkte erhalten:

Phenol

3,4-Tetramethy !en phenol
3,4-Hexamethylenphenol
3,4-Octamethylenphenol

Produkt

2,3-Tetramethylenbhen azin-N,N-dloxid

2,3-Hex.amethylenphenazin-N,N-dioxid

2,3-Octamethylenphenazin-N,N-dioxid

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Phenazin-Ν,Ν-dioxiden der allgemeinen Formel 1

(I)

in der entweder

a) A eine Aminogruppe ist, wenn B und C Wasserstoffatome bedeuten, oder

b) A und B zusammen die Reste