DE1927473A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N,N-dioxiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N,N-dioxiden

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DE1927473A1
DE1927473A1 DE19691927473 DE1927473A DE1927473A1 DE 1927473 A1 DE1927473 A1 DE 1927473A1 DE 19691927473 DE19691927473 DE 19691927473 DE 1927473 A DE1927473 A DE 1927473A DE 1927473 A1 DE1927473 A1 DE 1927473A1
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hydroxy
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Description

RECHTSANWALT!
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl
ALFRED HOEPPENER 7g Ma| 1969
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
FRANKfURTAMAAAiN-UOCHSf
ABtIONSHASStM
Unsere Nr. 15.592
Chas. Pfizer & Go., Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N,N-dioxiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N,N-dioxiden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind brauch bar zur Bekämpfung verschiedener pathogener Mikroor ganismen.
Es ist bekannt, daß Chinoxalin-N,N-dioxide im allgemeinen eine Gram-negative antibakterielle Wirkung haben.1 Beispielsweise wurden mehrere Chinoxalin-N,N*-dioxide mit 2-Alkyl- oder 2,3-Dialkylgruppen in der USA-Patent schrift 2 626 259 sowie in Aeta Pathol. et Microbiol. Scand., Band 22 (1945), Seiten 379-391 beschrieben. In J. Ohem. Soc. (1943), S. 322 und in J. Chem. Soc. (1949), S. 3012 wird die antibakterielle Wirksamkeit von 2- Methyl-3-n-amylchinoxalin-N,N-dioxiden bzw. verschiedenen 6-substituierten Chinoxalin-N,N-dioxiden beschrieben.
9098Ö3/1677
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isobenzofuroxan in Gegenwart einer Base mit einem Phenol umsetzt. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann wie folgt dargestellt werden:
OH
wobei X Wasserstoff oder einfache, übliche Benzolring Subs ti tu ent en, z.B. Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome usw. bedeuten kann und R ein Subs ti tu ent, wie
beispielsweise eine Hydroxy-, Alkyloxy-, Halogen-(P, Cl, Br. I), Alkyl-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, Amino-,
Carboxymethoxy-, Methylendioxygruppe usw. sein kann.
Zur Erläuterung werden die nachstehenden Reaktionsfolgen als Beispiele für besondere Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens aufgeführt:
909803/1677
wird umgesetzt mit!
(A) Phenol, p-Hjüroxjphenol oder
OH
OE
(B) o-HydroxjphenoI„ 254-DihydroxyphenoI oder 2-
Hydroxy-4—balogenphenol
SÖS8S3/1677
OH
OH
OH
OH
(D)
OH
OR OH
NH,
909883/1677
OH
OH
OH
OH
(H)
OH
CO2H(R)
OH OH
CO2H(R)
OH
909083/1877
(κ)
ÜH
O —
OH
(L)
ίι = 2-8
(M)
OH
ÖH
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OH
4 x
Als Isobenzofuroxanreagens kann das Isobenzo furoxan selbst,, das auch als Benzofuroxan oder Benzo furazanoxid bekannt ist, oder auch dessen substituierte Derivate angewendet werden. Beispielsweise kann in vorstehenden Reaktionsfolgen das Isobenzofuroxan durch einfach substituierte Derivate ersetzt werden, deren Substituenten übliche Benzolring-Substituenten sind, beispielsweise Alkyl- oder Alkyloxygruppen oder Halogen atome usw.. Baker können bei dem erfindung sgemäß en Ver-
309833/1677
fahren Isobenzofuroxan oder ein substituiertes Isobenzofuroxan verwendet werden, derartige Verbindungen sind entweder leicht erhältlich oder leicht vom Fach mann herzustellen. Beispielsweise wird in dem Artikel "The Furoxans" von J. V. R. Kaufman und J. P. Pi card in Chemical Review, Band 59 (1959), S. 448 die Herstellung verschiedener substituierter Isobenzofuroxan-Derivate beschrieben. *
Als Phenole können im erfindungsgemäßen Verfahren außer dem Phenol selbst zahlreiche Phenolderi vate ebenso der Reaktion unterworfen werden, um die gewünschten Produkte zu erhalten. Ferner können außer dem Phenol und den substituierten Phenolen Verbin düngen wie 8-Hydroxychinolin und Hydroxynaphthalin umgesetzt werden. Das spezielle Produkt, welches durch diese Umsetzung erhalten wird, hängt von der Art des verwendeten Phenols ab. Wird beispielsweise ein p-Alkylphenol umgesetzt, so erhält man das nichtsubstituierte Phenazin-N,N-dioxid. Das gleiche gilt, wenn ein p-Carboxymethylenphenol verwendet wird. Auf der anderen Seite erhält man bei Umsetzung von Verbindungen wie Phenol oder p-Hydroxyphenol mit Isobenzofuroxan das 2-Hydroxyphenazin-N,li-dioxidderivat. Auf gleiche Weise erhält man bei Verwendung von 1,2-Dihydroxyphenolderiva ten die 2,3-Dihydroxyphenazin-ii,N-dioxidderivate; o-Methoxyphenol ergibt 2-Hydroxy-3-methoxyphenazin-N,lidioxid;' p-Aminophenol ergibt das 2-Aminophenazin-N,N-dioxijdderivat, usw..
Das erhaltene Produkt sowie die endgültige Stellung des von der Phenolgruppe stammenden Substituenten hängen daher offensichtlich von de» speziellen Phenol oder den
909883/1677
Phenolderivaten ab, die verwendet werden.
Ein notwendiges Element des erfindungagemäSsn Verfahrens besteht darin, daß die erläuterten Heaktionsfolgen in Gegenwart einer Base durchgeführt werden müssen. Es können verschiedene Basen verwendet werdenο Beispielsweise kommen als Basen organische Amine, Ammoniak und Alkalihydroxyde, -hydride und -alkoholate in .Betracht. Obgleich ein basisches Material gefordert •werden muß, ist die Art der verwendeten Base Bieht kritisch und vorstehend xsurden lediglich erläuternde Beispiele angegeben* forsüga-seise x-jerdaa bestimmte ~Basen für speaisll© PhsEOlreag-entiea v©rx$endet0 Alkali alkoholate β &<,Ba latriummethylat werden beispielsweise als Base bsvorsagts yemi Piisaol selbst als Reagans eingS'setst .m^d'o Das ©leiche ist-aar WbII b©i © phenol a Sa^-Diliydrostyphenol and. 2~Hya£O3i:p-i phenolea»
g gg n Base
ist nicht" ki'itisch= ELae katelytiaohe Menge eier Base, M@ 10 Qmio^or) h&^agmi auf das Isobsnso =
ia e©a K©istea ISllsn ©bsnso uirfsBam oder ebenso ©£;siötoig me eine S,ciei5Eolar_@ Mengeo Is gibt aber auch-fällsο, bei d®aea be-vo^sugt ©ine "größere Mesgs der Bs.39 als ils kataXyfcisela© M©Bge ir©rt-j©ndet ΐ?ϊϊ·άο Die optias,l© Meag© uqt- Bas® selitjasisi? -als© 3© nach der Ifetur der" spesisllsa ^©^v-jeMetea Reage'atiea. und ja nach den spasitieoiieä E<aaktionsbsd.iagu2ig©ao Die optimale lange Bas© m.Yrä elaliss5 a® si3©oteM;ä@igstsa dureh Routine ·=
Di e y®vij®'Q.duti§; eines X-ösungamittts-la bei d©ffi
8 &
BAD ORlGiNAL
Verfahren der vorliegenden Erfindung ist kein kritischer Paktor, und ob ein Lösungsmittel erwünscht ist, hängt von vielen Faktoren ab. Wird beispielsweise ■ eine ziemlich große Menge eines flüssigen basischen Amins verwendet, so besteht keinerlei Notwendigkeit,, ein Lösungsmittel zu gebrauchen. Bilden jedoch die Reak= tionsteilnehmer, wenn sie zusammen gegeben werden,-ein viskoses System, so ist es sehr günstigs ein entsprechendes Lösungsmittel mit zu verwenden. Mr die Zwecke der vorliegenden Erfindung eignet.sich jedes beliebige Lösungsmittel» das sich nicht in unerwünschter Weise mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den Endprodukten umsetzt, Einer der Vorteile der Verwendung sines Lösungsmittels besteht darin, UaO9 wenn bestimmte Rückfluß temp era tür en erwünscht sin-l5 durch aie Wahl eines entsprechenden Lösungsmittels die gewünschte erhöhte Reaktionsiemperatar ersielt werden kann» ¥sn'i auch, die' Reactions temperature« im erfinduKgageaiäß-sn. '/erfahren anscjs.I,i.,sna ivLünt kritisch sind.., tari die umsetzung im :tlLrxBiS.ei&en tcrsugsweise bei lespejr-atur-eia oberhalb Raumteßpersiur durchgeführt» Sin be'/or-aiigöer Bereich liegt
ο
zwiseilen etwa 30 und etwa XoO G» Ssflaper-atursn
— O O
halb ^0"G9 beispielsweise 0 bis JC« C0 können s; ■Wendung komment werden jedoch weniger öiaTorsug
Die Gewinnung der fesetsungäprodixtetö dos er dung,3gexoäi3en Verfahrens, wird, in .vieles Mil3Ja dadurch erleichtert, daß si ah das !Produkt i& ?erlauf oder- nach Abschluß der Umsetzung in kristalliner- forffi absetst» In derartig ja lallen iat lediglich sin FiIt ri erenfl Waschen uni iroekiien erfordej^ioä= Ψ±τα. andererseits das Proaukt nicht vollständig ausgefällt oder 'VQxVlexhi es
BAD ORIGINAL
in Lösung, so besteht die Aufarbeitung darin, das Gemisch bis fast zur Trpckne zu verdampfen und es dann zu filtrieren. Bildet sich das Natriumsalz des Produktes, wie es in "bestimmten Fällen der Fall ist, so -wird im allgemeinen das Salz abfiltriert und in Wasser ge löst, die Lösung angesäuert und anschließend das erhaltene Produkt filtriert. Zur Gewinnung der Produkte werden also an sich bekannte Methoden angewendet.
■ Durch entsprechende Versuche wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Mittel zur Bekämpfung von Mikroorganismen sind. Ein derartiger in-vitro-Test besteht darin, daß man eine Nährbrühe, die verschiedene Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, mit einem bestimmten Organismus impft und anschließend die "minimale hemmende Konzentration (MHK) bestimmt. Die MHK wird als die minimale Konzentration der antimikrobiellen iestverbindung V/ml definiert, bei der das Wachstum des Mikroorganismus stockt. Nachstehend wird eine repräsentative Liste von erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt, die beispielsweise bei dem vorstehend erläuterten Test eine in vitro-Wirksamkeit aufwiesen:
Phenazin-N,N-dioxid;
2-Aminophenazin-B,N-dioxid;
2,3-üihydroxyphenazin-N,N-dioxid; 2-Hydroxyphenazin-N,N-dioxid .
Erläuternde MHK-Werte sind in den Beispielen aufgezeigt. Diese Werte stellen jedoch lediglich repräsentative Beispiele dar und sollen typische erwünschte Ergeb-
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BAD ORIGINAL
nisse aufzeigen.
Da alle Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens eine in vitro-Wirksamkeit gegenüber schädigenden Mikroorganismen haben, sind sie wertvoll als industrielle antimikrobielle Mittel, beispielsweise für die Behandlung von Wasser, zur Bekämpfung von Schlamm (slime) , als Anstrichschutzmittel, zur Holzkonservierung usw. sowie für lokale Änwendungszwecke, beispielsweise als Desinfektionsmittel usw.. Bei dem letzteren Anwendungsbereich ist es oft zweckmäßig, das ausgewählte Produkt zur Erleichterung der Anwendung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger zu verarbeiten. Beispielsweise können die Produkte mit pflanzlichen Ölen oder Mineralölen gemischt oder in erweichende Salben eingearbeitet werden. Sie können auch in flüssigen Trägern oder Lösungs mitteln, beispielsweise Wasser, Alkohol, Glykolen oder Gemischen derselben oder anderen reaktionsinerten Medien, das heißt Medien, die keine schädigende Wirkung auf den aktiven Bestandteil haben, gelöst oder dispergiert werden. Für derartige Zwecke ist es im allgemeinen geraten, Konzentrationen der aktiven Bestandteile von etwa 0,01 bis etwa 10, Gew.-^, bezogen auf das ge samte Präparat, zu verwenden.
-S
Ferner ermöglicht die antimikrobielle in vitro-Wirksaaikeit dieser Verbindung ihre Verwendung zur Förderung des Wachstums von Tieren, bei der Bekämpfung von chronischen Atmungskrankheiten bei Geflügel, Infektionöser Sinustis bei Truthähnen sowie Harntrakt- und systemischen sowie nicht-syntemischen Infektionen bei Tieren und Menschen.
909883/1677'
BAD ORJG/NAi.
Beispiel 1;
2-Hydrox.yphenazin.-N, N-dioxid.
Eine Lösung aus 18,8 g Phenol (0,2 Mol) in 10,8 g Natriummethylat (0,2 Mol) und 200 ml Tetrahydrofuran wurde mit 27,2 g Benaofuraaan-1-oxid (0,2 Mol) ver setzt. Das Gemisch' wurde etwa 90 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann zum Kühlen abgestellt. Das als Niederschlag erhaltene Produkt wurde abfiltriert und aus GP-zCOOH/CHsCOOH umliriataliisiGrt^ Schmelzpunkt 209 C
(Zersetsg*) .
MHK gegenüber'8trap» pyogoaese 50 |f/mlo
Baispiel· 2g
Di© Jlrb ©it B\i ei se iron Beispi©! i x-ju^d® wiederüolt, wobei aasaaüßssii slit u>,mi sago^^bsae-n LÖsuagsa^ilreel sui» Erzielung vsFgloioiibas'STi BpgabEiias© anstelle ύοϊι BFatriummetiiylat die Eiachs-tsli©rid@a 'basischea. Materialien in 3"
dem
Öliiorof ormj
latriumhydroxyd - Methanol?
Kaliumhydroxyd - Methanol?
= Dimethylformamid
Morpholin - Dimethylacetamid;
Pyrrolidin - Dimethylformamid;
Triethylamin - Acetonitril .
Beispiel 3?t
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wieder holt, wobei anstelle von Isobenzofuroxan äquivalente
molare Mengen der nachstehenden Isobenaofuroxane verwendet wurden, um die angegebenen Produkte zu erhal = tens
Isobenzofuroxan
5-Methoxyisobensofuroxan
Produkt
7-= (oder 8»)-Me. thoxy=»2-
oxyphenyl n~ 5 B10-dioxid
7-=ioaer 8-)-Butyl =-2
hydrosjphenasin-5 l N-oxid
5-BroHlsobenzofuroxas 5-MethyIisobenzofuroxan
G-eiaiseh i7oa 2-"b.y.drO N-oxid
d B-Methyl> 5 IOOi
Beispiel 4:
Die gleiche Verbindung wie nach-Arbeitsweise des"
SAD
Beispiels 1 wurde erhalten, als eine äquivalente.molare Menge ui-Methoxyphenol anstelle von Phenol verwen det wurde. In diesem Beispiel wurde jedoch Methanol anstelle von Tetrahydrofuran verwendet; Schmelzpunkt: 2320C (Zersetzung),
Analyse; berechnet fur G-, ρΗοΟ-,Νρ!
G= 63,15 1°\ H = 3,41 #; N = 12,28 %; gefunden; C =. 63,22 #; H= 3,56 %', N = 12,12^.
Beispiel -5:
Die gleiche Verbindung wie nach der Arbeite weise des Beispiels 1, nämlicia 2-Hydr0xyphenazin-K,N-dioxid wurde erhalten, als eine stöchiometrisch äquivalente Menge p-H.ydroxyphenol anstelle von Phenol verwendet wurde.
Beispiel 6;
Die gleiche Verbindung wie nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde erhalten., als eine stöchiometrisch äquivalente Menge m-Butoxyphenol anstelle von Phenol verwendet wurde. Bei diesem Beispiel wurde jedoch Methanol anstelle von Tetrahydrofuran verwendet.
Beispiel 7;
2»3-Dihydroxyphenazin-Ii,M-dioxid.
BAD ORIGINAL
Eine Lösung von 11,0 g o-Hydroxyphenol (0,1 Mol) in 50 ml Methanol wurde im Verlauf von 10 Minuten mit einer Lösung von 5,4 g Natriummethylat (0,1 Mol) in 100 ml Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer solchen Geschwindigkeit tropfenweise mit einer Lösung von 13,6 g Isobenzofuroxan (0,1 Mol) in 100 ml Methanol versetzt,
ο
daß die Temperatur bei etwa 40 C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden gerührt und filtriert. Die Mutterflüssigkeit wurde mit 2 η HGl angesäuert und gerührt und das feste Produkt wurde durch Filtrieren isoliert. Nach Umkristallisation aus Trifluoressigsäure/Essigsäure erhielt man das kristalline Produkt; Schmelzpunkt = höher als 370 C.
Analyse berecnnet für C1
0=59,02^; H =3,30%; N =11,47$; gefunden: G = 58,57 fo-, H = 3,34 fc, N = 11,47 %.
MHK gegenüber Past, multocida: 100 V/ml. . .Beispiel 8:
Die Arbeitsweise des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse an stelle von o-Hydroxyphenol eine äquivalente molare Menge 2,4-Dihydroxyphenol verwendet wurde.
Beispiel 9:
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde wiederholt,
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BAD
wobei anstelle von o-Hydroxypheriol die nachstehenden 2-Hydroxy-4-halolg,'enphenole in stöchiometrisch ägui valenteii foengen verwendet wurden, um äquivalente Er gebnisse zu erzieleni
2-Hydroxy-4-"f luorphenol; 2-Hydroxy-4— ciilorphenol 5 2-Hydroxy-4-bromphenol .
Beispiel IQs
2~He thoxy-5~-hydroxyphenagin-H,1-dioxid.
line Lösung, die 5,0 ig o~Methoxyphenol (Q »04 MoI)9 5*4 g Isobenzofu-rosan (O9O4 i'iol)' und 2^Io g Watriummethylat (0»04- Mol) .in 100 al Methanol enthielts wurde 96 Stunden bei RaiM-teiaper&^nr stehen ge lassen. Anschließend wurde sie auf ßückfrußtemperatur erwärait» bis ein UV--Spsktrum d®s Reaktionsgemisclis anzeigte3 daß das gesamte Isobenaofuroxan sich \mge setzt liatte« Die Lösung -wurde nun mit konzentrietsr HGl angesäuert und filtriert* Man erhielt 490 g (39 ^) eines orangefarbigen festete-ffsg der aus Essigsäure/ Äther umicrdLstallisiert wurde und einen Sehmelspunlct von 225°G (Zersetzung) hatte»
"berechnet für G-j ^H-, α
C=. 6Qi42 $i H = 3.90 ?6j M= 10,85 gefunden: C= 59,62 $; H =."4,14 >; W= 11,12
Beispiel 11; 7
BAD ORIGINAL
Die Arbeitsweise des Beispiels 10 wurde wieder holt, wobei anstelle von o-Methoxyphenol äquivalente molare Mengen der nächst eilenden Phenole verwendet wurden, um das angegebene Produkt zu erhalten«. Es werden vergleichbare Ergebnisse ernaltens
Phenol Produkt
o-Äthoxyphenol 2-Äthoxy-3>-hydroxyphenaKin--di-
ft-oxid
p-Sufcoxyphenol 2-3utoxy-;5'-hyuroxyphenazin-di
i/-oxid *
beispiel 12;
Die Arbeitsweise des Beispiels 10 wurde wieder holt j um aas ,gleiche Prcaukt Herzustellen., Es wurde
ei..-· yqui TaJ-ate molare ^en;..e 2-^iethoxy-4.-hydroxy pner.ol --nstelle von o-kethoxyphenol untsr Srzielung vergleichbarer Er^eBaisse verwendete
Auf i_i,leicne ;iei3e uarJen axe entsprechenden 2-Äthoxy- und 2-ßutoxyprodukte erhalten, als 2~Äthoxy-4-iiyäroxyphenol hzria 2-Butoxy-4---hyaroxyphenol unter
gleichartigen Beaingungen verwendet
Beispiel 13;
Phenazin~F, Ii-di oxi d
909883/1077
BAD
Eine Lösung von 5,0 g p-Hydroxyphenylessig säure (0,034 Mol) und 4,6 g Isobenzofuran (0,034 Mol) in 100 ml einer 10 $-igen methanolisehen Kalium hydroxydlösung wurde vier Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen* Nach Filtrieren der erhaltenen Disper sion hatte das ProduKt die Form orangefarbiger Nadeln, die mit In HGl zerrieben, filtriert und getrocknet wurden, um ein Produkt zu ergeben, das einen Schmelzpunkt von 193 his 195 C hatte. Diese Verbindung wurde durch physikalische Messungen sowie durch einen Mischschmelzpunkttest mit einer authentischen Probe als Phenazin-Ν,ϊι-dioxid identifiziert.
MHlC gegenüber Past, multocida : 25 Y /ml.
Beispiel 14;
Die Arbeitsweise des Beispiels 13 wurde wieder holt, um das gleiche Produkt herzustellen, nämlich Phenazin-ftiiM-dioxid, wobei äquivalente molare Mengen der nachstehenden Phenole anstelle von p-Hyaroxyphenylessigsäure unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse verwendet wurden:
Phenol
. Methyl-p-hydroxyphenylacetat n-Butyl-p-hydroxyphenylacetat p-Methylphenol
p-Athylphenol
p-n-Butylphenol
809883/1877
Beispiel 15: 2-Methoxyphenazin-ji, M-dioxid.
Eine Lösung, die 6,2 g p-Methoxyphenol (0,048
Mol), 6,5 g Isobenzofuroxan (0,04 8 Mol) und 100 ml
einer 5 fo-lgen methanolischen Kaliumhydroxydlösung enthielt, wurde drei Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltene Dispersion wurde filtriert, das erhaltene iionprodukt wurde aus Methanol umkristalli siert, und man erhielt einen roten Feststoff, der einen Schmelzpunkt von 1840G (Zersetzung) hatte.
Analyse: berechnet für
0=64,45$; H =4,16$; Έ =11,57$;
gefunden: 0=64,56$; H =4,57%; N =11,68$.
Beispiel 16:
Die Arbeitsweise des Beispiels 15 wurde wieder holt, um die nachstehend bezeichneten Produkte herzu stellen. Es wurden äquivalente molare Mengen der angegebenen Phenole anstelle von p-hethoxyphenol verweil det.
Phenol Produkt
p-Äthoxyphenol 2-Äthoxyphenazin-N,F-dioxid
p-n-Propoxyphenol 2-n-Propoxyphenazin-lfIT-di -
oxid
p-n-Eutoxyphenol 2-n-Butoxyphenazin-NäN-di -
oxid
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Beispiel 17;
Eine Lösung, die 13,6 g Isobenzofuroxan (ü,l Mol), 11,0 g p-Aminophenol (0,1 Mol) und 150 ml Tetrahydrofuran sowie 25 ml Methanol enthielt, wurde mit 25 ml Methanol versetzt, die 1 g Jüatriummethylat enthielten. Des Reaktionsgefliisch erwärmte sich und innerhalb von 15 Minuten begann sich ein dunkler Feststoff abzusetzen. Dieser Feststoff wurde nach zwei Stunden abfiltriert und anschließend aus i'rifluoressigsäure umkristallisiert, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 219 0 (Zersetzung) erhalten wurde.
Analyse; .berechnet für
C a 63.43 96; H =3,99 $>\ N » 18,49 #; ■ gefunden? 0 = 63*54 #; H= 3,98 £; N β 18,30 96.
MHK gegenüber Staph. aureues 0,78 X/ ml.
Beispiel 18t
1 -Me t hyl -2 ,3- di hy droxyphenazi n-if, N-di oxid.
Eine Lösung, die 5»0 g 2-Hydroxy-3-methylphenol (0,04 Mol), 5,4 g Isobenzofuroxan (0,04 Mol) und 100 ml Tetrahydrofuran enthielt, wurde mit Ammoniak gesättigt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde durch Abdampfen im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und der erhaltene dunkle Peststoff wirde mit In
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HCl behandelt. Der feste i-jieoters-chl&g r-iorae qbfiltriert und durch erneutes Lösen in einer g-eaäxtl^tea f/atriumbicarbonatlösung i;ereinigt, filtriert und noehui-:j.s durch ansäuern ausgefällt. Der rötlieüe irestsr.off hatte ein<jL· dGhmelzpunkt von 235 C.
Analyse; berechnet iü.r C-, -Jix -ß^Q* ·
C = öÜ,5O "&; H= 3jöB %y ii = 10,cib fo\ gefunaen: C = 00,77 ^; .i = 4,28 ^; λ = IL, 3v ä. ■
Beispiel 19:
Me Arbeitsweise des aeispiels lö wurde wieder holt, wobei unter jsrzielung der angegebenen Produkte anstelle von 2-Hydroxy-3-metiiylpxienol äquivalente molare Mengen der nachstenenden Phenole verwendet wurden.
Phenol Produkt
2-Hydroxy-5-äthyl phenol 1-Äthyi-2» 5—dihydroxyphen-
azin-IF.W-dloxid
2-Hydroxy-3-n-propyiphenol l-n-Propyl-2»3~dihydroxy -
phenazin-H»M-di oici d
2-Hydroxy-3-n-butylphenol l-n-Btttyl-2,3-dihydroxy-
hiMSdiid
Beispiel 20; 2-Hydroxy~3-carboxyphenazin-JM,i\f-dioxid.
Eine Lösung, die 13»6 g Isoberuzofaroxan (0,10 Mol)»
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15,0 g 2-Carboxy-4-liyuroxypheriol (0,10 Mol) und 100 ml Tetrahydrofuran enthielt, -wurde mit Ammoniak gesättigt. Has Reaktionsgentisch wurde über Haeht gerührt, an schließend wuroe die Dispersion filtriert, um das Produkt in Porn aes iUiiMoniumsalzes zu erhalten. Die freie Säure wurde nun durch Behandlung dieses Salzes mit In HCl ernalten. Die Produktaus beute betrug etwa 70$.
Beispiel 21; 2-Hydroxy-'j-carbomethoxyphenazin~M>B-dioxid.
Eine Lösung, die 5,0 g 2-Carbomethoxy-4-hydroxyphenol (υ,ι;/^ iuol), 4,0 g Xsobenzofuran (0,029 Mol) und 10Ü ml Tetrahydrofuran enthielt, -wurde mit Ammoniak gesättigt und das Reaktionsgeiniseh wurde über Sacht be j Haumteniperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde nun zur Trockne eingedampft und nach Zerreiben mit In hCl wurde das Produkt aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2O5°C.
Analyse; berechnet für C-, *H, Q^Sp^R!
0 = 58,75 %; H = 3,52 jo% E = 9,79 $>; gefunden:C = 5ö,62~%i H= 3,96 5b; M = ioaO9 %.
Beispiel 22;
' Die iu'öeitswelse des Beispiels 21 wurde wieder holt, wobei sur Erzielung der angegäbenen Produkte anstelle von 'Z-Methoxycarbonyl^-hydroxyphenol äquivalente
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eAD
molare Mengen der nachstehenden Phenole verwendet v;urden. Es wurden vergleichbare Ergebnisse erhalten;
Phenol Produkt
2-Garbäthoxy-3-hydroxy- 2-Hydroxy~3-carbäthoxy -
phenol phenazin-I,N~dioxid
2-Carbo-n-butoxy-3- 2-Hydroxy-3-carbo-n-butoxy-
hydroxyphenol phenazin-N,N-dioxid
Beispiel 23: 2-Hydroxy-3-chlorphenazin-H,N-dioxid.
Die Arbeitsweise des Beispiels 21 wurde wieder holt, wobei anstelle von 2-Carboiaethoxy-4-hydroxy phenol unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse eine äquivalente molare Menge 2-Cnlor-4-hydroxyphenol verwendet und die 3-Chlor-Verbindung erhalten wurde.
Ebenso wurden die analogen 3-Brom-, 3_Jod- und 3-Piuorverbindungen erhalten, als 2-Brom-4-hydroxyphenol, 2-Jod -4-hydroxyphenol bzw. 2-Fluor~4-hydroxyphenol als Phenol eingesetzt wurden.
Beispiel 24:
1,3-Iühydrox.vphenazin-u,K-dioxid.
Eine Lösung, die 5,6 g 3t5-Dihydroxyphenol (0,049 Mol), 6,68 g Isobenzofuroxan (0,049 Mol) und 40 ml einer 5 ^-igen methanolischen Kaliumhydroxyd-
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BAD QRiGiNAL
lösung enthielt, wurde etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde eine gleiche Menge Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Die Dispersion wurde .filtriert und man erhielt das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2200C (Zersetzung).
Beispiel 25;
2,3-Methylendio3:.vphenazin-H, N-dioxid.
Eine Lösung, die 2,3 g metallisches Natrium (0,1 Mol) in 50 ml Methanol enthielt, wurde mit einer Lösung von 13*8 g 3,4-MethyIendioxyphenol (0,1 Mol) in 100 ml Methanol versetzt. Anschließend wurde tropfenweise eine Lösung von 13*6 g Isobenzofuroxan (0,1 j.vIo1) in 50 ml Methanol zugegeben« Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden gerührt und das als Niederschlag erhaltene feste Produkt wurde filtriert. Dieses Produkt wurde aus Irifluoressig säure/Methanol umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 199 bis 200°C.
Analyse; berechnet für
C = 60,94 #; H = 3,15 $\ H" = 10,93 gefunden: C = 60,80 #; H= 3,16 $>% M" = 10,90
MHK gegenüber Staph. aureus: 12,5 Y/
90 9 8 8 3/ 1877 bad original
Beispiel 26:
2,3-Trimethylenphenazin-M, Js-dioxid.
Eine Lösung, die 13»4 g 3«4-lrimethylenphenol (0,1 hol), 1 g Satriummethylat und 150 ml Methanol enthielt, wurde 2 dtunden am fiüelEfluß erhitzt und darm gekühlt una das als Niederschlag erhaltene feste Produkt wurde abfiltriert. i)as Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 197 C (Zersetzung).
.Beispiel 27;
Die Arbeitsweise des Beispiels 26 wurde wieder holt, wobei anstelle von 3 »4—Trimethylenphenol die nachstehenden Phenole in stöchioiaetriseh äquivalenten Mengen verwendet wurden. Me angegebenen Produkte wurden in guter Ausbeute erhalten:
Phenol Produkt
3,4-Tetraineth.ylenphenol 2,3-Tetramethylenphenazin-
N.N-dioxid
3,4-Hexamethylenphenol 2,3-Hexaia ethyl enphenazin-
BMdiid
3 f 4-Octamethylenphenol 2,3-Oetamethylenphenazin-
Ä.M-dioxid
Beispiel 28;
5-Pyrido- J~ 3*2-aJZ-
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Sine Lösung, die 14,5 g 8-Bydroxyehinolin (0,1 iriol) und 100 ml Methanol enthielt, wurde mit einer Lösung von 5,4 g Natriummethylat (0,1 Mol) in 50 ml Methanol versetzt. Das Reaktiönsgemisch wurde bis fast auf Rückflußteaiperatur erhitzt, bevor im Verlauf von 10 Minuten 13»6 g Isobenzofuroxan (0,1 Mol) in 100 ml Methanol zugegeben wurden.. Das Chemisch wurde nun wei tere 2,5 Stunden am Büekfluß erhitzt'und dann gekühlt und der als ausgefälltes Produkt erhaltene Feststoff wurde abfiltriert. Each Umkristallisieren aus Trifluoressrgsäure/Essigsäure erhielt man das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 242 C (Zersetzung).
Analyse; berechnet für
C= 64,51 #; Η=5»25#ϊ Ä = 15»O5 #; gefunden: C = 64,48 #; H= 3,29 £; H « 14,93 ¥>.
MBK gegenüber Strep. Pyogenes: 12»5
Beispiel 29:
Benzo-/~aJ7-pkenazin-H, K-dioxl d.
Eine heiße Lösung, die 14,4 g ß-Naphthol (0,1 Mol), 5,4 g Uatriummethylat (0,1 Mol) und 150 ml Methanol enthielt, wurde mit einer Lösung von 15»6 g Isobenzofuroxan (0,1 Mol) in 100 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemiseh wurde 5 bis 10 Minuten am Kick fluß erhitzt und das als Hiedersehlag erhaltene feste Material wurde abfiltriert, lach Umkristallisation aus Chloroform erhielt man das Produkt mit einem Schmelz-
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pankt von 175-1760C.
Analyse; berechnet für
C = 73,27 #; H= 3,84 #; N = 10,68 «δ; gefunden:
C =72,73$; H= 4,13 #; H « 11,15 Jl.
MHK gegenüber Staph. aureuss 3*12 ^ /ml. Beispiel 3Oi
Die Arbeitsweise des Beispiels 29 wurde wieder holt, wobei anstelle von ß-Naphthol eine äquivalente molare Menge «-Naphthol verwendet und ein Produktge misch erhalten wurde. Eines der Produkte war das gleiche wie das nach Beispiel 29 erhaltene . Das zweite Produkt war das entsprechende 3-Hydroxyderivat mit folgender Formels
Schmelzpunkt? 250-253 ö (Zersetzung)
Analyset berechnet für °iqhxq°3N2
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0=69,06%; H* 3.62 9t; N = 10,07 gefunden:C = 69,20 #; H = 3,56 £; N = 10,11
gegenüber Staph. aureusi 50 Y/ml, Beispiel 31t
Die Arbeitsweise des Beispiels 29 wurde wieder holt, wobei anstelle von ß-Naphthol eine äquivalente molare Menge 1,4-ßihydronaphthalin verwendet und als festes Produkt das in Beispiel 30 beschriebene 3-Hydroxyderivat erhalten wurde.
§09883/1077

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1. Verfahren zur Herstellung von Pfeeaaain=Ws£idioxiden, dadurch gekennzeichnet, daß sian ein Isö benzofuroxan in Gegenwart einer Base mit einem Phenol umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekenn zeichnet, daS stan als Base Ammoniak, ein organisches Ätnin, ein Alkalihydroxid, ein Alkalialkoholat oder ein Alkalihydrid verwendet.
    3· Verfahren nach Anspruch 1» daaureii gekennzeichnet, daö man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2-Eydroxypnenazin~N,N-dioxid Isobenzofuroxan in Gegenwart eines Alkali alkoholate alt Phenol, p-Hydroxyphenol oder eineffl m-Alkyloxyplienol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoaen in der Alkylgruppe ufflsetzt.
    5· Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daS «an als Alkalialkoholat latriummethylat verwendet und die Ussetzong in Tetrahydrofuran durch — führt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sur Herstellung von 2,3-Dihydroxy -
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    Isobenzofuroxan. in (Jegenwart eines Alkalialkoholats mit o-Hydroxyphenol, 2 ^-Biiiydroxyphenol oder eines 2-l^iiroxy-4-iialQgen=-.(Fsi 0I9 Sp) phenol usasetst.
    7» ¥i3Ffafes*eii nach Anspruch I8 dadurch gekennsseieMiet0 daß sau sus? Herstellung fines 2«*Ε$άτοχγ -3-alkylösyphenaai3i*J»]!l—diosid Iso"bessefaroiiaEi im Segenriart^ eines ÄJ&alialkoliolats mit einem 2-»Alk©2:yplienol oder S—AlkylOKjj^-ajffeoEjfpiienol iai% 1 fels 4 KöKLenstoff«- atcsaea in des· /ilkj/Igsmpp® lansetst»
    8« Tsrfalis1©!! naefe Ansprash I5 öadmreli gekeniij daß" mm&smr MG2=Bt©llung ifösi Ph@smsin~>2i»N-diosid IsobeBSiifiii*®sas im CI-egsasaFt ©lass- Jlkalialko-Siolats mit ©iasa p-Mlsflplieiiol 3 ©-Hfdroxjirphenyle.ssig säw.2·© oder eia©a g-Hyorosypiieiiylessigsaiifeester mit 1 bia 4 SobleBstsffstcaea la der iüfeyl« öder Estergruppe umseist.
    nach Ansjamch I0 öadsreli gekeasseielsaet s öaB asu aur Herstellöijg'Ton 2~Äkylos:y~ ph©aasiii-HsP=*dio2rldeii. Isobenzoiurosan in ßegenwart eiaes iklkalialkolicilats ait eines p-MIsylosyphenol mit 1 Ms 4 EohXeöstoffätoaies in der Alkylgrappe u
    10« ¥er^siiren mach. "Ansp.3?acli I9 dadurdi ge ~ kexmsseichnet» äsM ise £äaar Herstellaag -won 2-=ÄMino - phenazin-jS»li-dios±d IsobenaofurosHE in (Jegeawart von Satrimamethylat mit p=»ijiaisiQpiienol «msetst«
    909883/T677
    BAD
    11. Verfahren nach Anspruch 1; dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-Alkyl-2,3-dihydroxyphenazin-N,N-dioxiden Isobenzofuroxan in Gegenwart eines Alkalialkoholats mit einem 2-Hydroxy-3-alkylphenol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe umsetzt»
    12. Verfahren nach Anspruch 6, 7, 8, 9 oder
    11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalialkoholat Natriummethylat verwendet und die Umsetzung in Methanol durchführt.
    13· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2-Hydroxy-3-carboxyphenazin-ft,N-dioxid Isobenzofuroxan in Gegenwart von Natriummethylat mit 2-Carboxy-4-hydroxyphenol umsetzt.
    14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2-Hydroxy-3-halogenphenazin-N,N-dioxiden Isobenzofuroxan in Gegenwart von Natriummethylat mit einem 2-Halogen- (F, Cl9 Br) 4-hydroxyphenol umsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Halogen-4-hydroxyphenol 2-Chlor-4-hydroxyphenol verwendet.
    16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2-Hydroxy-3 -
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    oarboalkoxyphenazin-NjN-dioxiden Isobenzofuroxan in _ Gegenwart eines Alkalialkoholats mit einem 2-Carboalkoxy-4-hydrophenol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe umsetzt.
    17. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Carboalkoxy-4—hydroxyphenol Carbomethoxy-4-hydroxyphenol und als Alkalialkoholat iTatriummethylat vervjendet und die Umsetzung in Methanol durchführt.
    18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1,5--Dihydroxyphenazin-N,W-dioxid Isobenzofuroxan in Gegenwart von Natriummethylat mit 3,5-Dihydroxyphenol umsetzt.
    19. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2,3-Methylen dioxyphenazin-N.N-dioxid Isobenzofuroxan in Gegenwart von Natriummethylat mit 3,4-Methylendioxyphenol umsetzt,
    20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2,3-Alkylenphenazin-N,N-dioxiden Isobenzofuroxan in Gegenwart eines Alkalialkoholats mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe mit einem 3»4-Alkylenphenol umsetzt.
    21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als 3t4—Alkylenphenol 3,4-Tri *- methylenphenol und als Alkalialkoholat üfatriummethylat
    80988371677
    BAD
    - 34 verwendet und die Umsetzung in Methanol durchführt.
    22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dai3 man als Ieobenzofuroxan Isobenzobenzo furoxan Isobenzofuroxan, als Phenol 8-Hydroxy chinolin und als Base Natriummethylat verwendet.
    23. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekenn zeichnet, daß man als Isobenzofuroxan Isobenzofuroxan und als Phenol ein Naphthol, beispielsweise uc-Naphthol, ö-Naphthol oder 1,4-Bihydroxynaphthalin, verwendet.
    Für Ghas. Pfizer & Co., Inc.
    Rechtsanwalt
    909883/1677
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3678051A (en) * 1970-04-02 1972-07-18 Hoffmann La Roche Derivatives of 1,6-phenazinediol 5,10-dioxide
US3700679A (en) * 1970-06-08 1972-10-24 Hoffmann La Roche Nuclear substituted derivatives of 1-hydroxy-6-methoxyphenazine 5,10-dioxide
US5637591A (en) * 1995-06-02 1997-06-10 Fuji Immunopharmaceuticals Corp. Antimicrobial and anticollagenase activity of phenazine-5, 10-dioxide and derivatives
CA2247348A1 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Dragic Vukomanovic Antimicrobial phenazine compounds
IN188837B (de) * 1998-05-22 2002-11-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd
JP4013032B2 (ja) * 2001-10-03 2007-11-28 日本電気株式会社 電極および電池
JP4221550B2 (ja) * 2001-12-12 2009-02-12 日本電気株式会社 リチウム二次電池用電解液及びそれを用いたリチウム二次電池
US20060129242A1 (en) * 2001-12-28 2006-06-15 Brian Bergeron Pseudo arthrosis device
US6736850B2 (en) 2001-12-28 2004-05-18 Spinal Concepts, Inc. Vertebral pseudo arthrosis device and method
JP4218246B2 (ja) * 2002-02-18 2009-02-04 日本電気株式会社 リチウム二次電池用電極活物質、リチウム二次電池用電極およびリチウム二次電池
JP2006241111A (ja) * 2005-03-04 2006-09-14 Univ Nihon 新規ベンゾフロキサン及びその合成法
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