DE1209569B

DE1209569B - Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer 2-Sulfa-4, 6-dialkyl-s-triazine

Info

Publication number: DE1209569B
Application number: DEA34311A
Authority: DE
Inventors: Helen Marie Krazinski; Robert Gordon Shepherd; William Edgar Taft; Frederic Charles Schaefer
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1959-03-26
Filing date: 1960-03-25
Publication date: 1966-01-27

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CI.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ -10/05

A34311IVd/12p
25. März 1960
27. Januar 1966

Die Verwendung von Sulfadiazinen als antibakterielle Mittel ist seit langen Jahren bekannt. Andere Sulfamedikamente, wie Sulfamethoxypyridazin. erlangten seit einiger Zeit Bedeutung für Spezialzwecke wegen ihrer Eignung, hohe Konzentrationen im Blutkreislauf über längere Zeiträume zu erzeugen. Da die Wirksamkeit gegenüber Bakterien der verschiedenen Sulfamedikamente nicht gleich ist, ist die Herstellung weiterer derartiger Sulfamedikamente von erhablicher Bedeutung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer 2-Sulfa-4,6-diaIkyl-s-triazine der allgemeinen Formel I

H₂N

SO₂- NH

R₁

-N=I

R₂

worin Ri und R-2 gleich oder verschieden sind und Äthyl- oder n-Propylgruppen bedeuten, und ihrer Alkalisalze, besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz eines Sulfonamid- 2^ derivats der folgenden allgemeinen Formel II

SO₂ — NH₂

(Π)

worin A eine Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, mit einem s-Triazinderivat der folgenden allgemeinen Formel III

(III)

worin Rj und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Äther- oder Thioäthergruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Lösungsmittels erhitzt und erforderlichenfalls die Gruppe A in die Gruppe NH₂ überführt und gegebenenfalls das so erhaltene Kondensationsprodukt in eines seiner Alkalisalze überführt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auch in isomeren Formen vorliegen, z. B. entsprechend der folgenden Strukturformel:

Verfahren zur Herstellung antibakteriell
wirksamer 2-Sulfa-4,6-dialkyl-s-triazine

Anmelder:

American Cyanamid Company,

New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. I. Maas und Dr. W. Pfeiffer,

Patentanwälte, München 23, Ungererstr. 25

Als Erfinder benannt:

Helen Marie Krazinski, Ramsey, N. J.;

Robert Gordon Shepherd, Ridgewood, N, J.;

William Edgar Taft, New City, N. J.;

Frederic Charles Schaefer,

Darien, Conn. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 26. März 1959 (802 003),
vom 7. März 1960 (12 930) -

Ri

NH₂

₂- N=

-N=

N-

R₂

wobei Ri und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die ausgezeichnet wasserlöslichen Alkalisalze der neuen Verbindungen können hergestellt werden z. B. durch Umsetzung eines Alkalisulfanilamids mit einem l^-Diäthyl-o-alkylmercapto-s-triazin. wobei die Alkylgruppe eine niedere Alkylgruppe ist, in absolutem Alkohol. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die freien Sulfonamide können erhalten werden durch Ansäuerung der Alkalisalze.

Die Gruppe A kann eine Gruppe sein, die leicht durch an sich bekannte Verfahren in eine Aminogruppe überführbar ist. Derartige Gruppen, die leicht durch chemische oder katalytische Reduktion überführbar sind, sind Nitro-, Phenylazo- oder substituierte Phenylazogruppen. Ebenso sind Acetylamino- oder Carbalkoxygruppen durch hydrolytische Verfahren leicht zu überführen. Wenn die Gruppe A

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eine Alkanoylamino- oder Carbalkoxygruppe bedeutet, kann sie in situ zu einer Aminogruppe im Verlauf der Kondensation des Anions, das aus dem Sulfonamid nach Formel II und dem s-Triazin nach Formel III gebildet wird, übergeführt werden.

Ein Teil der als Ausgangsstoffe benutzten Triazinderivate kann nach dem in der Patentschrift 1 159 457 beschriebenen Verfahren gewonnen werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind kristalline feste Stoffe mit guter Löslichkeit in Wasser; unter physiologischen Bedingungen sind sie sowie ihre Abbauprodukte ebenfalls ausgezeichnet löslich, was einen erheblichen Vorteil gegenüber ähnlich wirkenden Verbindungen darstellt.

Es wurde die Löslichkeit der nachfolgend aufgeführten erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen mit einer bekannten Verbindung verglichen. In die Vergleichsversuche wurden ebenfalls die N-Acetylderivate, die üblichen Abbauprodukte im Organismus, einbezogen.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung

2-SuIfanilamido-pyrimidin

N⁴-Acetylderivat

Sulfanilamido-4.6-diäthyl-s-triazin

N '-Acetylderivat

Sulfanilamido-4.6-di-n-propyl-

s-triazin

N⁴-Acetylderivat

Löslichkeit (mg,/100ml) Natriumacetatpuffer (pH 6)

18 38

80 bis 100 200 bis 400

100 bis 200 100 bis 200 Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind antibakterielle Mittel mit einer Wirksamkeit gegen verschiedene bakterielle Infektionen, wie z. B. Infektionen durch Streptokokken und Staphylokokken. Die letzteren stellen ein dauerndes Problem in der Therapie dar und sind in vielen Fällen resistent gegen Antibiotika. Sulfadiäthyl-s-triazin ist aktiver als Sulfaisoxazol und behält seine hohe Konzentration im Blutkreislauf lange bei. Durch die gute

ίο Löslichkeit des Sulfadiäthyl-s-triazins wird Kristallurie vermieden, weil die Löslichkeit des üblichen Sulfamittelumwandlungsproduktes, des N⁴-Acetylderivats, sogar noch höher liegt als diejenige des freien Sulfonamids. Die letzte Eigenschaft ist nicht allgemein bei Sulfaheilmitteln vorhanden, fehlt z.B. bei Sulfaisoxazol. Sulfadiäthyl-s-triazin ist fünfmal stärker aktiv als Sulfadimethyl-s-triazin, welches mehrfach so aktiv ist wie Sulfadimethoxy-s-triazin. Weiterhin behält das Sulfadiäthyl-s-triazin seine

ϊο Konzentration im Blut weit wirksamer bei als Sulfadimethyl-s-triazin. Es dauert z. B. fünfmal so lange, bis die Konzentration des Sulfadiäthyl-s-triazins im Blut auf ihren halben Wert abfällt, als dies bei Sulfadimethyl-s-triazin der Fall ist.

Es wurde zwei erfindungsgemäß erhältliche Substanzen mit drei weiteren Vergleichssubstanzen im Hinblick auf ihre antibakterielle Wirksamkeit nach Standardmethoden verglichen. Als Vergleichsbasis wurde der beim erfindungsgemäß erhältlichen Sulfanilamido-4,6-diäthyl-s-triazin erhältliche Wert genommen. Die Versuche wurden mit Mäusen durchgeführt, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden:

Verhältnis der Wirksamkeit

-OCH₃

4.6-Substituenten	Methyl	Äthyl
H	0,2	1,0
0,06	0,06	1,0
•—	inaktiv	1,0
inaktiv	inaktiv	0,5
inaktiv

n-Propyl

Streptococcus

Pasteurella

Staphylococcus
(Dosierung gleichzeitig mit Infektion)

Staphylococcus
(Dosierung 6 Stunden vor Infektion) , unter 0,07

unter 0,07

0,2

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Teile bedeuten Gewichtsteile, wenn nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Es wird eine Lösung von Natriumsulfanilamid hergestellt durch Zugabe von 43 Teilen Sulfanilamid zu einer Lösung von 5,75 Teilen metallischem Natrium in 200 Teilen absolutem Methanol. Zu dieser Lösung werden 42 Teile 2,4-Diäthyl-6-methoxy-s-triazin zugefügt, worauf die entstandene Lösung gelinde unter Ausschluß von Feuchtigkeit 70 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung erhält man in reichlicher Menge einen weißen festen Stoff, welcher abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Nach Einengen des Filtrats und nachfolgender Abkühlung erhält man weitere Mengen des Natriumsalzes des 2-Sulfanilamido-4,6-diäthyl-s-triazins.

so 55 Teile dieses Natriumsalzes werden in 175 Teilen Wasser gelöst. Tropfenweise und unter Rühren werden zu dieser Lösung etwa 27 Teile 6 n-Salzsäure zugegeben (End-pH-Wert 3 bis 3,5). Der erhaltene körnige weiße Niederschlag wird abfiltriert,

>5 gewaschen und getrocknet. Dieses Material kann in kochendem Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und gekühlt werden. Die erhaltenen weißen Kristalle haben einen F. = 190,5⁰C. Dieselbe Substanz kann auch direkt aus der Reak-

(lo tionsmischung durch teilweises Abdampfen, Zusatz von Wasser und abschließende Ansäuerung wie oben isoliert werden.

Beispiel 2

Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 wird 2,4-Di-n-propyl-6-methoxy-s-triazin mit Natriumsulfanilamid umgesetzt. Die aus dem Natriumsalz erhaltene Base schmilzt bei 119° C.

Beispiel 3

21.1 g 2-Methylthio-4.6-bis-(n-propyl)-s-triazin (0.100 IvIoU und 19,4 g Natriumsulfanilamid (0.100 MoI) werden in 300 ml Methanol 250 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Methanol abgetrieben und der Rückstand in 700 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch tropfenweise Zugabe von 6 η-Salzsäure unter Rühren auf einen pH-Wert von 3 gebracht. Der blaßgelbe Nieder- ι ο schlag (28.3 g). der aus 2-Sulfanilamido-4.6-bis-(n-propyl)-s-triazin besteht, schmilzt bei 118,5 bis 119.5 C und zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung beim Vermischen mit einer Probe, die aus 2-Methoxy-4.6-bis-(n-propyI)-s-triazin nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhalten wurde.

Beispiel 4

Es wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet mit der Ausnahme, daß 2.4-Diäthyl-6-me- v> thyl-thio-s-triazin an Stelle des 2,4-DiäthyI-6-methoxy-s-triazins verwendet wird. Die erhaltene Base hat nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 189 bis 191 C.

B e i s ρ i e 1 5

2.4-Diäthyl-6-chlor-s-triazin wird mit Natriumsulfanilamid kondensiert, wobei ein Verhältnis von 2 Mol Natriumsulfanilamid für jedes MoI 2.4-Diäthyl-6-chlor-s-triazin zur Anwendung kommt. Nach ;■ Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von 8 gebracht, wobei das unumgesetzte Sulfanilamid isoliert wird. Anschließend wird der pH-Wert auf 3 bis 4 gebracht, wobei das 2-SulfaniIamido-4,6-diäthyI-s-triazin aus- ·.< fällt. F. = 190 C.

Eine Bestimmung der Schmelzpunkte der erhaltenen Alkalisalze ist auf Grund der vor dem Schmelzen eintretenden Verfärbung, die auf Zersetzung bei diesen Temperaturen hindeutet, nicht exakt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer 2-Sulfa-4,6-diaIkyl-s-triazine der allgemeinen Formel I

H₂N

Ri

N=

SO₂ — NH -

:n α»

worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Äthyl- oder n-Propylgruppen bedeuten, und ihrer Alkalisalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz eines Sulfonamidderivats der folgenden allgemeinen Formel II

SO₂ — NH₂

worin A eine Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, mit einem s-Triazinderivat der folgenden allgemeinen Formel III

worin Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Äther- oder Thioäthergruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Lösungsmittels erhitzt und erforderlichenfalls die Gruppe A in die Gruppe NH₂ überführt und gegebenenfalls das so erhaltene Kondensationsprodukt in eines seiner Alkalisalze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 944 855;
britische Patentschrift Nr. 560 345;
Arzneimittelforschung, 8 (1958). S. 79 bis 81.