DE1470013C - Mannichbasen des Tetracyclins sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Mannichbasen des Tetracyclins sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Mannichbasen des Tetracyclins der allgemeinen Formel I
H3q OH N(CHj)2
;CH2)„COOH
OH
in der η die Zahl O oder 1 bedeutet, sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Es ist bereits bekannt, wasserlösliche Tetracyclin-Derivate durch Mannich-Reaktionen herzustellen.
Diese Reaktion besteht in der Kondensation einer aktiven Wasserstoff enthaltenden Verbindung mit
Formaldehyd und einem primären oder sekundären Amin unter Bildung solcher Verbindungen, die allgemein
unter der Bezeichnung Mannichbasen bekannt sind. Im Fall von Tetracyclin wurden Mannichbasen
unter Verwendung zahlreicher organischer Amine, entweder aliphatischen aromatischer oder
heterocyclischer Natur, erhalten (vergleiche z. B. die deutschen Patentschriften 1044 806, 1063 598 und
1 088 481). Alle diese Derivate sind jedoch, obwohl ziemlich wasserlöslich, wenig stabil, und viele unter
ihnen sind bei parenteraler Verabreichung wenig verträglich.
Um die Stabilität und die Verträglichkeit zu verbessern, wurden andere Derivate, die eine Carboxygruppe
enthielten, hergestellt, wobei man als Aminkomponente gewisse Aminosäuren verwendete. Zwar
wurden hierbei Verbindungen mit größerer Stabilität erhalten, jedoch war die antibiotische Wirksamkeit
dieser Mannichbasen mehr oder weniger herabgesetzt. Die Ursache hierfür liegt darin, daß beim Arbeiten
unter den in der genannten Literatur beschriebenen Bedingungen das Tetracyclin leicht eine Umwandlung
in das therapeutisch inaktive isomere Epitetracyclin erleidet.
Gegenstand dieser Erfindung ist eine Gruppe von neuen Mannichbaseh des Tetracyclins mit verbesserten
Eigenschaften hinsichtlich Stabilität, Wasserlöslichkeit und Verträglichkeit bei parenteraler Verabreichung,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die hierbei örhältlichen Mannichbasen des Tetracyclins weisen
einen weit geringeren Gehalt an Epitetracyclin auf, als er in Tetracyclin-Mannichbasen vorliegt, die
nach den bisher bekannten Verfahren hergestellt wurden.
Gemäß dem beanspruchten Verfahren werden 1 Mol Tetracyclin, 1 bis 2 Mol Formaldehyd und etwa
1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(CH2)„CO2H
(Π)
weist. Obwohl die Umsetzung in allen bei Mannich-Reaktionen üblichen Lösungsmitteln recht gut abläuft,
werden die besten Ergebnisse bei Verwendung eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols, wie
Methanol oder Äthanol, erzielt. Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung bei Temperaturen zwischen
10 und 500C in 5 bis 15 Minuten abgeschlossen, und es entsteht kein Epitetracyclin. Beim Ansäuern mit
einer Mineralsäure auf einen pH-Wert von 4 bis 5 fällt das Reaktionsprodukt aus und kann anschließend
isoliert werden. Die Ausbeuten sind gewöhnlich sehr hoch.
Die Tabelle 1 vergleicht Ausbeuten und Epitetracyclinbildung beiAdem erfindungsgemäßen Verfahren,
B dem in Farmaco, Ed. Prat, 16,65 (1961), beschriebenen
Verfahren und C dem in der USA-Patentschrift 3 042 716 beschriebenen Verfahren.
| Ver fahren |
% Aus beute |
% Tetra | % Epitetra cyclin |
|
| Ausgangsverbindung | A | 68,7 | cyclin + Epitetra cyclin |
1,2 |
| Piperidin- | B | 40,5 | 72,7 | 14,3 |
| 4-carbonsäure | C | 26,4 | 74,4 | 5,8 |
| A | 65 | 52,5 | <1 | |
| 3-Piperidyl- | B | 40 | 73,9 | 13,7 |
| essigsäure | C | 28 | .67 | 6,5 |
| A | 71 | 46 | 1,4 | |
| Piperidin- | B | 35,1 | 76,9 | 10 |
| 3-carbonsäure | C | 25 | 71. | 4,5 |
| 52 | ||||
60
65 Die antibakteriellen Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einigen typischen
Bakterien werden in der nachfolgenden Tabelle mit dem von Tetracyclin verglichen.
Antibakterielle Wirksamkeit in vitro
Mindesthemmkonzentration in y/ml
Mindesthemmkonzentration in y/ml
M.aureus
S.hemolyticus
S.faecalis Tetracyclin-Mannichbase mit
Piperidin-
3-carbon-
säure
0,1
0,1
0,1
0,1
Piperidin-
4-carbon-
säure
0,1
0,1
0,2
3-Pipe-
ridylessig-
säure
0,05
0,1
0,1
Tetracyclin
0,1
0,1
0,1
0,1
1 4VU U13
Fortsetzung
B.subtilis
Proteus X 19
E.coli
Klebsiella
pneumoniae
Pseudomonas
Pseudomonas
aeruginosa
Tetraeyclin-Mannichbase mil
Piperidin-
3-carbon-
säure
0,05
0,2
0,2
10
Piperidin-
4-carbon-
säure
0,05
0,2
0,2
10
10
3-Piperidylessig-
0,05
0,2
0,2
10
Tetracyclin
0,05
■5
0,2
0,2
10
10
Die erfindungsgemäßen Mannichbasen des Tetracyclins mit den obengenannten Piperidincarbonsäuren
haben eine weit größere Stabilität als die Mannichbasen mit organischen Basen, wie Pyrrolidin,
Morpholin, N-Hydroxyäthylpiperazin und basischen Aminosäuren, wie Lysin. Sie sind in Wasser
^ bei pH-Werten zwischen 3 und 8 stark löslich. Wäh- :- ·) rend sich bei den wäßrigen Lösungen der bekannten
Tetracyclin-Mannichbasen beim Stehen ein Niederschlag bildet und Hydrolyse der gelösten Verbindung
beobachtet wird, ergeben die wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Mannichbasen beim Stehen weder
einen Niederschlag, noch wird Hydrolyse beobachtet. Die lokale Verträglichkeit bei intramuskulärer
Verabreichung ist besser als bei allen anderen Tetracyclinmannichbasen.
Nachfolgend werden die Ergebnisse eines Vergleichs zwischen dem erfindungsgemäßen
(3 - Carboxymethyl -1 - piperidino) - methyl-" tetracyclin und anderen handelsüblichen Tetracyclin-.
mannichbasen wiedergegeben. Die Substanzen wurden Mäusen (Gruppen von fünf Tieren) in einer Konzentration
entsprechend 100 mg Tetracyclin je Milliliter Lösung intramuskulär injiziert.
Q-Carboxymethyl-l-piperidinoj-methyltetracyclin
(Gelöst in wäßriger 2%iger NaHCO3-Lösung,
pH-Wert 7,75). Das Produkt wurde gut absorbiert, einige geringe Blutungen in der Muskelmasse. Geringe
Zunahme des Muskelvolumens.
[4-(/?-HydroxyäthyI)-l-piperidino]-methyltetracyclin
(Wäßrige Lösung, pH-Wert 5,9). Schwachgelbe Farbe infolge von rückständigen Produkten. Bei
einigen Tieren geringe Ausscheidungen von aufgeschlämmtem Produkt. Vergrößertes Muskelvolumen.
Gelegentliche subkutane Ödeme.
Pyrrolidino-methyltetracyclin
(Wäßrige Lösung, pH-Wert 5,6). Spuren von rückständigem
gelbem Produkt, geringe Blutungen in der Muskelmasse. Vergrößertes Muskelvolumen. Subkutane
Ödeme, gelegentlich mit sehr reichlich Ödemflüssigkeit.
Lysino-methyltetracyclin
(Wäßrige Lösung, pH-Wert 4,5). Spuren von rückständigem,
ausgeschlämmtem Produkt, in einigen Fällen sehr reichlich. Ödeme, in zwei Fallen sehr
ausgeprägt. Geringe Blutungen in der Muskelmasse.
Die erfindungsgemäße Verbindung war daher die einzige der untersuchten Verbindungen, die bei intra-,
muskulärer Verabreichung völlig absorbiert wurde. Ein anderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist ihre Eignung für rektale Verabreichung. Es ist allgemein bekannt, daß Tetracyclin-Antibiotika
nicht absorbiert werden, wenn man sie in Form von Suppositorien verabreicht. Im Gegensatz hierzu ergeben
die erfindungsgemäßen Tetracyclinmannichbasen sehr befriedigende Blutspiegel des Antibiotikums.
Die nachfolgende Tabelle gibt den Blutspiegel beim Menschen in verschiedenen Zeitintervallen nach
Verabreichung eines Suppositoriums, das 500 mg (3-Carboxy-1-piperidino)-methyltetracyclin enthält,
wieder. Die Werte sind in y/ml ausgedrückt und stellen den Durchschnitt der an 10 menschlichen
Patienten beobachten Werte dar.
Blutspiegel nach
| 1 Stunde | 2 Stunden | 3 Stunden |
| 0,81 | 0,78 | 0,51 |
Diese Werte entsprechen therapeutisch brauchbaren Dosen an Tetracyclin.
Es wurde ferner das antibakterielle Spektrum des erfindungsgemäßen (3-Carboxy-l-piperidino)-methyltetracyclins
(A) gegenüber einigen typischen Bakterien mit dem Spektrum des bekannten Pyrrolidinomethyltetracyclins
(B) verglichen und die Ergebnisse in nachstehender Tabelle wiedergegeben:
Antibakterielle Wirksamkeit in vitro; minimale Hemmkonzentration in
M.aureus
S.hemolyticus
S.faecalis
B.subtilis .
Proteus X 19
E.coli
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa ...
Es wurde auch" die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (3 - Carboxy -1 - piperidino)-methyltetracyclin
(A) und (4-Carboxy-l-piperidino)-methyltetracyclin
(A1) in Wasser bei Raumtemperatur mit der bekannten Verbindung Pyrrolidino-methyltetracyclin
(B) verglichen.
(A)
(B)
| 0,15 | 0,20 |
| 0,15 | 0,15 |
| 0,10 | 0,10 |
| 0,05 | 0,05 |
| 8 | 10 |
| 0,20 | 0,25 |
| 0,50 | 0,50 |
| 10 | 10 |
Maximale Löslichkeit
| (A) ' | (A1) - ' | (B) |
| lg/0,5 ml | lg/0,6 ml | 1 g/0,8 ml |
Die bessere Beständigkeit der Verfahrensprodukte gegenüber'einigen bekannten Mannichbasen ist aus
den in nachstehender Tabelle wiedergegebenen Daten ersichtlich.
Die Proben wurden in hermetisch verschlossenen Glasbehältern aufbewahrt und die Ergebnisse mikrobiologisch
bestimmt.
I 4/ϋϋΙύ
Verbindung
Physikalischer
Zustand und
Η,Ο-Gehall der
Proben Prozentuale Menge des in den Proben
vorliegenden Telrucvclinderiviils nach
vorliegenden Telrucvclinderiviils nach
5 Tagen
bei 6OC
bei 6OC
10 Tagen
bei 500C
bei 500C
15 Timen
bei 40"cC
bei 40"cC
Q-Carboxy-l-piperidino^methyltetracyclin
^-(/^-Hydroxyäthylj-l-piperidinoj-methyltetracyclin
Pyrrolidiho-methyltetracyclin
Lysino-methyltetracyclin
Pulver 2,02% Pulver
2,79%,
2,79%,
Pulver 1,2%
Pulver 0,82% 92,42
85,30
83,07
■ 77,40
93,47
87,52
85,29
89,04
87,52
85,29
89,04
97,5
90,3
94,35
95,25
90,3
94,35
95,25
Beispiel 1 (4-Carboxy-1 -piperidino)-methyltetracyclin
Ein Gemisch aus 2,2 g Tetracyclin, 0,7 ml Triäthylamin und 40 ml Äthanol wird auf 400C erwärmt,
dann werden 0,65 g Piperidin-4-carbonsäure in 1,5 ml Wasser und anschließend 0,5 ml 40%iger wäßriger
Formaldehyd zugesetzt. Die Lösung verbleibt 5 Minuten bei 400C und wird dann auf 250C abgekühlt,
und 0,5 ml 10n-Salzsäure werden zugegeben. Der hellgelbe kristalline Niederschlag wird gesammelt
und getrocknet. Ausbeute 2,25 g, bei einer spektrophotometrischen Gehaltsbestimmung von 72,7%
(berechnet als Tetracyclinhydrochlorid). Der Gehalt an Epitetracyclin beträgt 1,2% (chromatographisch
bestimmt), [α]f = (-) 175,5° (l%ige Lösung in
Methanol). F. 2000C (Zers.).
Beispiel 2 (3-Carboxymethyl-l-piperidino)-methyltetracyclin
Ein Gemisch aus 11,0 g Tetracyclin, 3,5 ml Triäthylamin
und 250 ml Äthanol wird auf 4O0C erwärmt, dann wird eine Lösung aus 3,6 g 3-Piperidylessigsäure
in 7,5 ml Wasser und anschließend 2,5 ml 40%iger wäßriger Formaldehyd zugesetzt. Die Lö-
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30
35
40 sung verbleibt 5 Minuten bei 4O0C und wird dann
auf 25° C abgekühlt, und 2,5 ml 10n-Salzsäure werden
zugegeben. Der gelbe kristalline Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 10,5 g bei
einer spektrophotometrischen Gehaltsbestimmung von 73,9% (berechnet als Tetracyclinhydrochlorid).
Der Gehalt an Epitetracyclin beträgt weniger als 1% (chromatographisch bestimmt). \_a\™ — (—) 178,3°
(l%ige Lösung in Methanol) F. 16O0C (Zers.).
Beispiel 3
(3-Carboxy-1 -piperidino)-methyltetracyclin
(3-Carboxy-1 -piperidino)-methyltetracyclin
Ein Gemisch aus 22 g Tetracyclin, 7,0 g Triäthylamin
und 500 ml Äthanol wird auf 4O0C erwärmt, dann wird eine Lösung aus 6,5 g Piperidin-3-carbonsäure
in. 15 ml Wasser zugegeben, danach 5 ml 40%iger wäßriger Formaldehyd. Nach 5minutigem
Stehen bei 4O0C wird die.Lösung auf 25°C abgekühlt,
und 5 ml 10n-Salzsäure werden zugesetzt. Der gelbe kristalline Niederschlag wird gesammelt
und getrocknet. Ausbeute 22 g, bei einer spektrophotometrischen Gehaltsbestimmung von 76,9%
(berechnet als Tetracyclinhydrochlorid). Der Gehalt an Epitetracyclin beträgt 1,4% (chromatographisch
bestimmt), [α]? = (-) 186,2°. F. 170°C (Zers.).
Claims (2)
1. Mannichbasen des Tetracyclins der allgemeinen Formel I H3C OH N(CH3)2
OH O HO O OH
/VoH
vj— CO-NH- CH2 —
(CH2)„CO2H
in der η die Zahl 0 oder 1 bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise 1 Mol Tetracyclin, 1 bis 2 Mol Formaldehyd und etwa 1 Mol einer Verbindung der
allgemeinen Formel II
(CH2)nCO2H
(H)
in der η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, in Gegenwart einer solchen Menge einer tertiären organischen Base, die
ausreicht, um dem Gemisch einen pH-Wert zwischen etwa 7,5 und 8,5 zu erteilen, bei Temperaturen zwischen
10 und 5O0C 5 bis 15 Minuten lang miteinander umsetzt.
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