CN104045588A - 一种2-(4,4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，包括以下步骤：(1)将2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸酯用溶剂溶解制得溶液；(2)使所得溶液在预定温度下加入氨化剂；(3)浓缩溶剂得浓缩液；(4)向(3)的浓缩液中加水析晶。本发明无需随后进行纯化步骤即可以直接高收率地获得高纯度的2-(4，4’-二卤二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺。工艺简单、易于操作，收率高、质量好并且环保、安全。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体的说是一种2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法。
背景技术
2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺是2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的含卤衍生物。
2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的结构与2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺类似，合成方法也有类似，根据以往2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成经验，经过工艺改造，可以合成该产物。
在美国专利4177290(Lafon)中描述了其结构，2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺消旋形式已获得注册机构的批准用于治疗嗜眠症，美国专利4177290中的实施例1描述了一种用于制备2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的方法，包括在第一步中使二苯甲基硫代乙酸与亚硫酰氯发生反应，随后使所得酰基氯与氨反应以制备相应的乙酰胺，最后，在最终步骤中，在过氧化氢的存在下在乙酸中，使该中间产物中的硫原子被氧化，从而得到2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺，该方法的缺点是，在过氧化氢的存在下氧化2-[(二苯甲基)硫代]乙酰胺中间体中硫的步骤难以控制，而且可能导致形成砜副产品该物质很难从2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺中被分离出去。
专利申请W002/10125(TEVA)描述了一种使用同类途径制备2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的方法，然而在该申请中，氧化2-[(二苯甲基)硫代]乙酰胺中硫的步骤是使用过氧化氢在无机酸以及直链、支链或环醇或相转移催化剂的存在 下任选在惰性有机溶剂中进行的。
如作者所述，这些条件特别适于氧化诸如2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的具有空间位的硫化物，并能够控制氧化步骤，尤其是避免了砜副产品的形成。
美国专利4117290中的实施例la提出了一种完全不同的用于工业规模制备2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的方法。在此，二苯甲基硫代乙酸中硫原子的氧化是在过氧化氢的存在下在第一步中进行的，所得中间体随后与硫酸二甲酯反应转化为甲酯，即甲基二苯甲基亚磺酰乙酸酯。
最后，在气态氨被鼓泡吹入二苯甲基亚磺酰乙酸酯甲醇溶液1小时后，放置反应混合物接触4小时。在两个阶段分离和重结晶如此获得的2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺。
然而，该制备方法仍存在缺陷。尤其是其包括对所得2-(二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺进行重结晶的一系列步骤，从而使获得的收率一般。
本发明的目的是提供无需随后进行纯化步骤即可以直接高收率地获得纯度高于98％的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的方法。寻求简单、易于操作，收率高、质量好并且环保、安全的工艺。
发明内容
本发明的目的是提供无需随后进行纯化步骤即可以直接高收率地获得纯度高于98％的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的方法。寻求工艺简单、易于操作，收率高、质量好并且环保、安全2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法。
本发明采用如下技术方案：
(1)以4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰为原料，在溶剂中制备2-(4，4’- 二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸酯溶液；
(2)使所得溶液在预定温度搅拌下加入氨化剂；
(3)浓缩溶剂得浓缩液；
(4)待(3)所述浓缩液冷却，向该浓缩液中加水析晶。
步骤(1)中，2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸酯为2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸甲酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸乙酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸丙酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸异丙酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸丁酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸异丁酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸叔丁酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸苯甲酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸苯酯。所述卤原子为氟、氯、溴原子。
步骤(1)所述，可用溶剂此类溶剂尤其包括极性质子溶剂，适合的极性质子溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲氧乙醇、乙氧乙醇、戊醇、新戊醇、叔戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚和丙三醇中的一种或几种。
步骤(2)所述，氨化剂包括NH3和可以产生NH3的化合物，可以产生NH3的化合物为碳酸铵或碳酸氢铵或磷酸二氢铵或磷酸氢二铵。
步骤(2)所述，预定温度为20～70℃。
步骤(3)所述，浓缩溶剂量为溶剂总量的1％～99％。
本发明的优点是：
1、在传统工艺的基础上，采用新合成和结晶方法，工艺过程易于操作，条 件温和，能耗低。
2、反应收率好，总收率最高可达80％，纯度可达98.5％以上。
附图说明
图1为2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的结构式，其中X为卤素原子，F、Cl、Br。
具体实施方式
以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
称取33.84g2-(4，4’-二氟-二苯基甲基亚磺酰)乙酸乙酯，量取100mL甲醇将其溶解，使所得溶液在20℃下搅拌加入9.5g碳酸氢铵。浓缩90mL溶剂。待上述浓缩液冷却，向反应液中加水析晶，得到2-(4，4’-二氟-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺固体27.07g。收率80％，纯度98.5％(HPLC)。
实施例2：
称取32.43g2-(4，4’-二氟-二苯基甲基亚磺酰)乙酸甲酯，量取100mL乙醇将其溶解，使所得溶液在40℃下搅拌加入8g碳酸铵。浓缩60mL溶剂。待上述浓缩液冷却，向反应液中加水析晶，得到2-(4，4’-二氟-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺固体25.30g。收率78％，纯度97.9％(HPLC)。
实施例3：
称取35.24g2-(4，4’-二氟-二苯基甲基亚磺酰)乙酸丙酯，量取100mL叔丁醇将其溶解，使所得溶液在70℃下搅拌加入15g磷酸二氢铵。浓缩90mL溶剂。待上述浓缩液冷却，向反应液中加水析晶，得到2-(4，4’-二氟-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺固体23.89g。收率67.8％，纯度80.2％(HPLC)。
实施例4：
称取37.13g2-(4，4’-二氯-二苯基甲基亚磺酰)乙酸乙酯，量取100mL甲醇将其溶解，使所得溶液在20℃下搅拌加入9.5g碳酸氢铵。浓缩90mL溶剂。待上述浓缩液冷却，向反应液中加水析晶，得到2-(4，4’-二氯-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺固体30.08g。收率81％，纯度98.5％(HPLC)。
实施例5：
称取35.73g2-(4，4’-二氯-二苯基甲基亚磺酰)乙酸甲酯，量取100mL乙醇将其溶解，使所得溶液在40℃下搅拌加入8g碳酸铵。浓缩60mL溶剂。待上述浓缩液冷却，向反应液中加水析晶，得到2-(4，4’-二氯-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺固体27.94g。收率78.2％，纯度97.6％(HPLC)。
实施例6：
称取38.53g2-(4，4’-二氯-二苯基甲基亚磺酰)乙酸丙酯，量取100mL叔丁醇将其溶解，使所得溶液在70℃下搅拌加入15g磷酸二氢铵。浓缩90mL溶剂。待上述浓缩液冷却，向反应液中加水析晶，得到2-(4，4’-二氯-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺固体25.24g。收率68.1％，纯度80.2％(HPLC)。
实施例7：
称取44.62g2-(4，4’-二溴-二苯基甲基亚磺酰)乙酸乙酯，量取100mL甲醇将其溶解，使所得溶液在20℃下搅拌加入9.5g碳酸氢铵。浓缩90mL溶剂。待上述浓缩液冷却，向反应液中加水析晶，得到2-(4，4’-二溴-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺固体35.92g。收率80.5％，纯度98.5％(HPLC)。
实施例8：
称取46.02g2-(4，4’-二溴-二苯基甲基亚磺酰)乙酸甲酯，量取100mL乙醇 将其溶解，使所得溶液在40℃下搅拌加入8g碳酸铵。浓缩60mL溶剂。待上述浓缩液冷却，向反应液中加水析晶，得到2-(4，4’-二溴-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺固体35.81g。收率77.8％，纯度97.8％(HPLC)。
实施例9：
称取47.42g2-(4，4’-二溴-二苯基甲基亚磺酰)乙酸丙酯，量取100mL叔丁醇将其溶解，使所得溶液在70℃下搅拌加入15g磷酸二氢铵。浓缩90mL溶剂。待上述浓缩液冷却，向反应液中加水析晶，得到2-(4，4’-二溴-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺固体32.20g。收率67.9％，纯度80.2％(HPLC)。
Claims (10)
1.一种2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：
包括以下步骤：
(1)将2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸酯用溶剂溶解制得溶液；
(2)使所得溶液在预定温度下加入氨化剂；
(3)浓缩溶剂得浓缩液；
(4)向(3)所得浓缩液中加水析晶。
2.根据权利要求1所述的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰乙酸酯、氨化剂摩尔比为1.0：0.1～2.0。
3.根据权利要求1所述的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸酯为2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸甲酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸乙酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸丙酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸异丙酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸丁酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸异丁酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸叔丁酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸苯甲酯、2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酸苯酯。
4.根据权利要求1所述的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：卤原子为氟、氯、溴原子。
5.根据权利要求1所述的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述溶剂为极性质子溶剂。
6.根据权利要求5所述的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述极性质子溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲氧乙醇、乙氧乙醇、戊醇、新戊醇、叔戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚和丙三醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，氨化剂包括NH3和可以产生NH3的化合物。
8.根据权利要求7所述的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述可以产生NH3的化合物为碳酸铵或碳酸氢铵或磷酸二氢铵或磷酸氢二铵。
9.根据权利要求1所述的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，预定温度为20～70℃。
10.根据权利要求1所述的2-(4，4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法，其特征在于：浓缩溶剂量为溶剂总量的1％～99％。
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