ES2277937T3

ES2277937T3 - Modafinilo puro y cristalino y su procedimiento de preparacion.

Info

Publication number: ES2277937T3
Application number: ES01961766T
Authority: ES
Inventors: Claude Singer; Neomi Gershon; Arina Ceausu; Anita Lieberman; Judith Aronhime
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2000-07-27
Filing date: 2001-07-27
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2021-07-27
Also published as: US8048222B2; EP1787980A2; KR101098749B1; EP1787980A3; WO2002010125A1; EP1309547A1; HRP20030131B1; CA2685310A1; CN1466570A; AU2001283008A1; JP4302977B2; NZ524359A; CZ2003529A3; KR101081212B1; KR20070007970A; KR20090106661A; MXPA03000747A; CY1110234T1; DK1309547T3; IL154122A0

Abstract

Procedimiento para la preparación de modafinilo, que comprende: a) oxidar la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida con H2O2 en una mezcla de un ácido mineral con un alcohol, b) precipitar un sólido que contiene el modafinilo a partir de la mezcla, y c) separar la mezcla del precipitado sólido.

Description

Modafinilo puro y cristalino y su procedimiento de preparación.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de modafinilo libre de impurezas.

Antecedentes de la invención

La (\pm) 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida de fórmula 1, conocida asimismo como modafinilo, ejerce un efecto promotor del estado de vigilia sobre humanos y animales.

1

La actividad psicotrópica del modafinilo se demostró en ensayos sobre animales tales como los que se describen en la patente US nº 4.177.290 y en pruebas clínicas sobre pacientes humanos. El racemato de modafinilo fue aprobado por la F.D.A para el tratamiento de la narcolepsia.

La patente US nº 4.177.290 describe preparaciones de modafinilo. En el ejemplo 1 de la patente US nº 4.177.290, se prepara el modafinilo haciendo reaccionar cloruro de ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético con amoníaco, aislando el producto amida y oxidando a continuación su grupo sulfuro con peróxido de hidrógeno en ácido acético. El ejemplo 1a de la patente US nº 4.177.290 describe un procedimiento de síntesis diferente para una preparación a escala industrial del modafinilo. Se hace reaccionar el difenilcarbinol con tiourea para formar un intermedio que se hidroliza a continuación a ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético. El ácido se oxida a continuación in situ con peróxido de hidrógeno en una mezcla que contiene ácido cloroacético y agua. El sulfóxido que resulta se trata a continuación con sulfato de dimetilo para metilar el grupo ácido carboxílico. El éster que resulta se derivativa con amoníaco a modafinilo.

Cada uno de estos procedimientos utiliza peróxido de hidrógeno para oxidar un grupo sulfuro a sulfóxido. Drabowicz, J. et al., Synthesis, 1990, 37-38, describe un procedimiento para oxidar sulfuros impedidos estéricamente a sulfóxidos. El procedimiento utiliza peróxido de hidrógeno como agente oxidante, metanol como disolvente y una mezcla de ácido sulfúrico y uno de los diversos alcoholes alifáticos ramificados como catalizador. El procedimiento se adapta bien para oxidar sulfuros impedidos estéricamente. No se observaron productos de sobreoxidación de las mezclas de reacción mediante cromatografía de capa fina. La utilización de esta metodología para preparar modafinilo todavía no se ha descrito en la literatura.

Los sulfuros se pueden oxidar asimismo a sulfóxidos con otros agentes oxidantes, tales como peryodato de sodio, hipoclorito de t-butilo, hipoclorito de calcio, clorito de sodio, hipoclorito de sodio, ácido meta-cloroperbenzoico y perborato de sodio. March J. Advanced Organic Chemistry 1201-02 (4ª ed., 1992).

Los presentes inventores han descubierto que el procedimiento del ejemplo 1 de la patente US nº 4.177.290 adolece de un problema de sobreoxidación del sulfuro a sulfona 2.

2

Mediante la comparación de las estructuras químicas presentadas anteriormente se apreciará que es una tarea difícil la separación de la sulfona una vez formada a partir del modafinilo. Por lo tanto, se requiere el desarrollo de procedimientos de oxidación selectivos para obtener modafinilo libre de sulfona después de una o más recristalizaciones.

En el procedimiento descrito en el ejemplo 1a, se obtienen cantidades significativas de intermedios del ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético 3 y 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de metilo 4 debido a la conversión incompleta de los materiales de partida en las etapas (b) y (c). Becue, T; Broquaire, M. J.Chromatography 1991, 557, 489-494. Estos compuestos son difíciles asimismo de separar a partir del modafinilo.

3

Debido al volumen de disolvente utilizado por los procedimientos a escala industrial y de las cuestiones medioambientales que se plantean por la eliminación de grandes cantidades de disolvente orgánico, es altamente ventajosa una preparación industrial que proporcione modafinilo libre esencialmente de impurezas y que requiera sólo una cristalización del producto final para obtener modafinilo libre de impurezas dentro del límite de detección sobre un procedimiento alternativo que requiera repetidas recristalizaciones para obtener modafinilo en una pureza equivalente. Aunque el ejemplo 1a de la patente US nº 4.177.290 se describe como un procedimiento industrial, las dos recristalizaciones se utilizaron para obtener el producto como un polvo cristalino blanco. La composición de este polvo no se ha publicado.

Resultará muy deseable poseer un procedimiento mejorado que produjese el modafinilo libre esencialmente de sulfona 2 de forma que se pudiese obtener en una pureza elevada mediante una cristalización única. Además, resultaría muy deseable evitar utilizar sulfato de dimetilo, uno de los reactivos del ejemplo 1a, ya que es altamente
tóxico.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de modafinilo, por el que puede ser aislado en una pureza elevada mediante una cristalización única. El procedimiento incluye la oxidación de la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida con H_{2}O_{2} en una mezcla de un ácido mineral, un alcohol y opcionalmente un medio orgánico líquido inerte. El modafinilo se precipita a partir de la mezcla de reacción y se cristaliza a continuación en una pureza del \geq 99,5%. El procedimiento de oxidación produce modafinilo libre esencialmente de productos sulfona de sobreoxidación lo que posibilita que se pueda obtener modafinilo libre de sulfona dentro de los límites de la detección UV después de dos cristalizaciones.

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

En la presente descripción, se hace referencia al modafinilo con un contenido de impureza combinado inferior a 0,1% como modafinilo "altamente puro". La pureza se mide mediante la absorbancia UV a \lambda=225 nm. Los compuestos que contienen anillos fenilo absorben fuertemente en esta región del espectro UV. El modafinilo y las impurezas problemáticas 2-4 poseen cada una dos fenilos cromóforos a UV. Se hace referencia al modafinilo que contiene menos de 0,01% de una impureza tal como una sulfona 2 como "libre esencialmente" de esa impureza y se hace referencia al modafinilo que está libre de una impureza dentro del límite de detección del análisis de pureza o que contiene menos del 0,0001% de la impureza como estando "libre" de esa impureza.

La presente invención proporciona una preparación sintética mejorada del modafinilo por medio de la cual el modafinilo se puede aislar en un \geq99,5% de pureza después de una recristalización única, preferentemente en un \geq99,9% de pureza. En este procedimiento mejorado, la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida se oxida a modafinilo. A continuación el modafinilo se separa como un sólido a partir de los reactivos utilizados en la oxidación y se aísla a continuación en una pureza elevada mediante una recristalización única.

En la etapa de oxidación, el peróxido de hidrógeno se hace reaccionar con 2-[(difenilmetil)tio]acetamida en presencia de un ácido mineral y un alcohol lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente en un medio orgánico líquido inerte. Las condiciones de oxidación se describen por lo general en Drabowicz, J et al. Synthesis, 1990, 37-38, patente US nº 4.177.290.

El peróxido de hidrógeno se suministra preferentemente como una solución acuosa al 10-50% en peso, más preferentemente aproximadamente en una solución acuosa aproximadamente al 30-33% en peso. Tales soluciones están disponibles comercialmente (por ejemplo, 1998-99 Aldrich Chemical Co. Cat. nº 42.065-4; 42.066-2; 31.698-9; 21.676-3).

Los ácidos minerales de ejemplo que se pueden utilizar incluyen H_{2}SO_{4}, HClO_{4} y H_{3}PO_{4}.

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Los alcoholes preferidos se derivan de hidrocarburos con siete o menos átomos de carbono y que no están sustituidos excepto por el grupo hidroxilo. Los alcoholes ramificados son los más preferidos. El alcohol isopropílico, el terc-butanol y el 2-metil-1-butanol son ejemplos de alcoholes que se pueden utilizar.

Un medio orgánico líquido inerte es un diluyente para la reacción de oxidación que puede disminuir la velocidad de oxidación pero no evita la oxidación del grupo sulfuro de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida a un grupo sulfóxido o causa la sobreoxidación del grupo sulfuro a sulfona. Los medios orgánicos líquidos inertes preferidos son alcoholes no ramificados tales como metanol, etanol y etilenglicol; cetonas, tales como acetona, que pueden contener agua; ésteres, tales como acetato de etilo y carbonato de dimetilo; y mezclas de los mismos.

En la etapa de oxidación, la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida ("el sulfuro") se pone en contacto con un exceso de peróxido de hidrógeno, preferentemente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4 equivalentes molares. El ácido mineral necesita sólo utilizarse en una cantidad catalítica, preferentemente de 0,02 a 0,2 equivalentes molares con respecto al sulfuro. El alcohol se utiliza preferentemente en una cantidad de 2 a 4 equivalentes con respecto al sulfuro, más preferentemente 3 equivalentes. Cuando se utiliza un medio orgánico líquido inerte, la reacción de oxidación se lleva a cabo preferentemente a una concentración de sulfuro de 0,07 a 0,2 gramos de sulfuro por mililitro de medio orgánico líquido inerte.

Los reactivos requeridos se pueden añadir en cualquier orden deseado y la mezcla de reacción se puede mantener en cualquier condición que cause la oxidación de la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida a modafinilo. Se ha descubierto en la práctica que el procedimiento siguiente produce modafinilo en un estado de pureza suficientemente elevado directamente mediante la precipitación de la mezcla de reacción a partir de la que a continuación se puede obtener el modafinilo en una pureza de \geq 99,5%, más preferentemente superior al 99,9% de pureza mediante una única cristalización. La 2-[(difenilmetil)tio]acetamida se suspende en el medio orgánico líquido inerte. El ácido mineral y el alcohol se añaden a continuación a temperatura ambiente. A continuación se añade el peróxido de hidrógeno. La temperatura de la mezcla de reacción aumenta hasta aproximadamente 30ºC y se agita durante varias horas. Se puede monitorizar mediante HPLC el progreso de la reacción. Después de que se haya completado la oxidación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el exceso de peróxido de hidrógeno se descompone con, por ejemplo, metabisulfito de sodio, tiosulfuro de sodio, sulfuro de sodio o sulfato ferroso.

Después de que se haya completado la oxidación y se haya descompuesto cualquier exceso de H_{2}O_{2}, se precipita el modafinilo a partir de la mezcla de reacción. La precipitación se puede acelerar añadiendo agua. A continuación el modafinilo se separa de la mezcla de reacción con medios convencionales tales como el filtrado o el decantado. A continuación el modafinilo se lava preferentemente con un disolvente orgánico y agua.

El procedimiento mejorado para preparar modafinilo produce modafinilo con un bajo contenido de 2-[(difenilmetil)sulfonil]acetamida 2, ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético 3 y 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de metilo 4, que se pueden eliminar con una recristalización única. El modafinilo que precipita a partir de la mezcla de reacción sería 98-99% puro o superior y contendría típicamente menos de 0,1% de sulfona 2. El modafinilo se ha precipitado directamente a partir de la mezcla de reacción con menos de 0,01% de contaminación de sulfona 2. La composición de la mezcla de reacción de oxidación se puede monitorizar cuantitativamente mediante HPLC para confirmar que la reacción procede limpiamente. Se puede utilizar un procedimiento de HPLC de fase reversa con detección UV a \lambda=225 nm.

Aunque el modafinilo obtenido mediante oxidación según el procedimiento descrito anteriormente se puede recristalizar a partir de una variedad de disolventes de elevada pureza, se ha encontrado que los disolventes de mejor recristalización son el metanol, etanol, carbonato de dimetilo, acetona, y mezclas de los mismos. Los sistemas de disolvente multicomponente mejores son etanol/carbonato de dimetilo, acetona/carbonato de dimetilo, acetona/agua, acetona/acetato de etilo, acetona/carbonato de dimetilo/agua y metanol/carbonato de dimetilo. Un disolvente de recristalización preferido especialmente es el carbonato de dimetilo.

El modafinilo que se obtiene después de la cristalización es \geq99,5% puro, más preferentemente \geq99,9% puro y contiene menos del 0,02%, más preferentemente menos del 0,01% de sulfona 2. Después de la cristalización a partir de disolventes de recristalización preferidos, se puede obtener el modafinilo libre de sulfona 2, es decir, con no más de 0,0002% o 0,0001% de contaminación. Se apreciará que tales cantidades mínimas de impureza están en o más allá de los límites de detección de muchas técnicas analíticas.

Ejemplos

Ejemplos 1-8

Preparaciones de modafinilo altamente puro

Ejemplo 1

En un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendió difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) en metanol (550 ml). Se añadió una solución (44 ml) que contenía 1,2 ml de H_{2}SO_{4} disueltos en 46,7 ml de isopropanol. Se añadió una solución al 30% de H_{2}O_{2} (45 ml), lo que aumentó la temperatura hasta 30ºC. La temperatura se mantuvo a 30ºC durante 3,5 h. La masa de reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con 450 ml de agua. El exceso de H_{2}O_{2} no reaccionado se neutralizó con Na_{2}S_{2}O_{5} y se añadieron 50 ml de agua adicionales. El modafinilo se separó mediante filtración y se resuspendió con 210 ml de agua. Después del secado, se obtuvieron 40,2 g de modafinilo (rendimiento: 75,7%).

Ejemplo 2

En un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendió difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) en carbonato de dimetilo (550 ml). Se añadió una solución (44 ml) que contenía 1,2 ml de H_{2}SO_{4} disueltos en 46,7 ml de isopropanol. Se añadió una solución al 15% de H_{2}O_{2} (85 ml), lo que aumentó la temperatura hasta 30ºC. La temperatura se mantuvo a 30ºC durante 30 h. La masa de reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con 450 ml de agua. El exceso de H_{2}O_{2} no reaccionado se neutralizó con Na_{2}S_{2}O_{5} y se añadieron 50 ml de agua adicionales. El modafinilo se separó mediante filtración y se resuspendió con 210 ml de agua. Después del secado, se obtuvieron 45,1 g de modafinilo (rendimiento: 85%).

Ejemplo 3

En un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendieron 3 g de modafinilo preparado según el ejemplo 1 en 32 ml de acetona que contenía 5% de agua. La mezcla se calentó hasta reflujo (\sim58ºC) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución obtenida de esta manera se enfrió a 42ºC, temperatura a la que empieza la cristalización. La suspensión se enfrió además a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 1,95 g de modafinilo de elevada pureza libres esencialmente de sulfona (rendimiento: 65%).

Ejemplo 4

En un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendió 1 g de modafinilo preparado según el ejemplo 2 en 10,5 ml de etanol. La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno. La suspensión se enfrió a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 0,83 g de modafinilo altamente puro (rendimiento: 83%).

Ejemplo 5

En un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendió difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) en carbonato de dimetilo (550 ml). Se añadió una solución (44 ml) que contenía 1,2 ml de H_{2}SO_{4} disueltos en 46,7 ml de isopropanol. Se añadieron además 49 ml de H_{2}O_{2} al 30%. La temperatura aumentó hasta 30ºC y se mantuvo constante durante 8 h. La masa de reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con 450 ml de agua. El exceso de H_{2}O_{2} sin reaccionar se neutralizó con Na_{2}S_{2}O_{5} y se añadieron además 50 ml de agua. El modafinilo se separó por filtración y se resuspendió con 210 ml de agua. Después del secado, se obtuvieron 45,1 g de modafinilo (rendimiento: 85%).

Ejemplo 6

En un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendieron 3 g de modafinilo preparado según el ejemplo 5 en una mezcla que contenía 100 ml de acetona y 20 ml de carbonato de dimetilo. Bajo nitrógeno, la mezcla se calentó a reflujo (\sim58ºC). La solución obtenida de esta manera se enfrió a 47ºC, temperatura a la que empieza la cristalización. La suspensión se enfrió además a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 2,52 g de modafinilo de elevada pureza libres esencialmente de sulfona (rendimiento: 84%).

Ejemplo 7

En un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendieron 3,7 g de modafinilo sin secar obtenido según el ejemplo 6 en una mezcla que contenía 123,5 ml de acetona y 24,7 ml de carbonato de dimetilo. Bajo nitrógeno, la mezcla se calentó a reflujo (\sim58ºC). La solución obtenida se enfrió a 25ºC y se filtró. La torta del filtro se secó y se suspendió otra vez en una mezcla de 94,5 ml de acetona y 19 ml de carbonato de dimetilo y bajo nitrógeno se calentó a reflujo. La solución obtenida de esta manera se enfrió a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 2,32 g de modafinilo altamente purificado libres de sulfona (rendimiento: 62,7%).

Ejemplo 8

En un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendieron 3 g de modafinilo preparado según el ejemplo 5 en una mezcla que contenía 1 ml de acetona y 20 ml de carbonato de dimetilo. Bajo nitrógeno, la mezcla se calentó a reflujo (\sim58ºC). La solución obtenida se enfrió a 25ºC y se filtró. La torta del filtrado húmeda se suspendió otra vez en una mezcla de 100 ml de acetona y 20 ml de carbonato de dimetilo y bajo nitrógeno se calentó a reflujo. La solución obtenida de esta manera se enfrió a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 2,1 g de modafinilo altamente purificado libres de sulfona (rendimiento: 70,5%).

Claims

1. Procedimiento para la preparación de modafinilo, que comprende:

a): oxidar la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida con H_{2}O_{2} en una mezcla de un ácido mineral con un alcohol,

b): precipitar un sólido que contiene el modafinilo a partir de la mezcla, y

c): separar la mezcla del precipitado sólido.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el H_{2}O_{2} se añade a la mezcla como una solución acuosa al 10-50% en peso.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido mineral se selecciona de entre el grupo constituido por ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el alcohol se selecciona de entre el grupo constituido por isopropanol, terc-butanol y 2-metil-1-butanol.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la mezcla comprende además un medio orgánico líquido inerte.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el medio orgánico líquido inerte se selecciona de entre el grupo constituido por metanol, etanol, etilenglicol, acetona, carbonato de dimetilo y mezclas de los mismos.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el medio orgánico líquido inerte es el carbonato de dimetilo.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la oxidación comprende la suspensión de un equivalente de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida en un medio orgánico líquido inerte en una cantidad de 0,07 a 0,13 gramos por mililitro, añadiendo de 0,05 a 0,2 equivalentes molares del ácido mineral, de 2 a 4 equivalentes del alcohol y de 1,5 a 4 equivalentes molares de H_{2}O_{2} al medio orgánico líquido.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la oxidación comprende además el calentamiento del medio orgánico líquido inerte.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la pureza del modafinilo se mide por el área relativa de picos en un cromatograma obtenido mediante detección ultravioleta utilizando una luz de longitud de onda de 225 nm.