ES2299700T3 - Procedimiento para preparar bicalutamida. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de N-(4¿-ciano-3¿-trifluormetil)-3-(4"-fluorfenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida (bicalutamida), caracterizado porque se hace reaccionar un epóxido de la fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que R es un radical de la fórmula (II): (Ver fórmula) o un precursor del mismo, con una sal p-fluorfenilsulfinato en presencia de un ácido, y. si R es un precursor del radical de la fórmula (II), se lo transforma en un radical de la fórmula (II), habiéndose elegido el precursor entre carboxilo, halogenuros de ácidos, ésteres normales y ésteres activados.
Description
Procedimiento para preparar bicalutamida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de
(\pm)-N-(4'-ciano-3'-trifluormetil)-3-(4''-fluorfenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida,
así como de sus enantiómeros R-(-)- y S-(+)-.
N-(4'-ciano-3'-trifluormetil)-3-(4''-fluorfenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida
se conoce también bajo el nombre de bicatulamida según el INN, y
forma parte de la clase de las acilanilidas. Bicalutamida tiene la
siguiente fórmula estructural química:
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La composición posee un átomo de carbono
asimétrico (*), por lo que puede presentarse tanto en forma racémica
como (\pm)-bicalutamida así como también en forma
de enantiómero R-(-)- o S(+)-.
Numerosos acilanilidas poseen propiedades
antiandrógenas y se denominan actualmente como antiandrógenos no
esteroides periféricos. Estos compuestos son adecuados para la
terapia de enfermedades condicionadas por andrógenos, como por
ejemplo las enfermedades benignas o malignas de la próstata,
hirsutismo, acné, etc.
Bicalutamida en forma de su racemato se
comercializa desde 1995 con el nombre comercial Casodex® como agente
contra carcinoma de próstata.
En por ejemplo el documento EP 0 100 172 se
divulgan acilanilidas con propiedades antiandrógenas, que también
abarcan bicalutamida. Dicho documento también describe diversas vías
de síntesis, que pueden resumirse como sigue, referidos a
bicalutamida.
En una primera vía de síntesis se prepara
inicialmente un epóxido a partir de metilmetacrilato, que se abre
mediante p-fluortiofenol con adición. Después de un
desdoblamiento de éster se forma la amida correspondiente, y en el
último paso se oxida el sulfuro mediante un perácido como ácido
m-cloroperbenzoico (m-CPBA),
obteniéndose sulfona. Esta vía de síntesis se visualiza mediante el
siguiente esquema de reaccion:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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En una segunda vía de síntesis, y partiendo de
bromoacetona por medio de p-fluortiofenol se empieza
por formar el correspondiente sulfuro, en el cual se introduce
seguidamente el ácido por medio de una reaccion de cianhidrina.
Después de la formación de amida por medio de
3-trifluormetil-4-cianoanilina,
en el último paso se oxida nuevamente el sulfuro, obteniéndose
sulfona. Esta vía se síntesis se ilustra mediante el siguiente
esquema de reaccion:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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En otra vía de síntesis, divulgada en el
documento EP 0 100 172, y a partir de cloruro de metacriloílo con
3-trifluormetil-4-cianoanilina
se forma la correspondiente amida de ácido, la cual se convierte
seguidamente en un oxirano. El mismo se abre mediante
p-fluortiofenol con adición, y finalmente se oxida
nuevamente el sulfuro, obteniéndose sulfona. Esta vía de reaccion
se ilustra mediante el siguiente esquema de reacción:
En el documento WO 98/55153 se divulga una vía
de síntesis para la producción de ambos enantiómeros posibles de la
bicalutamida. Esta síntesis parte de R-prolina o de
S-prolina. A partir de la misma, y por medio de una
bromolactonización ópticamente inducida, se obtiene en primer lugar
el enantiómero de ácido propiónico, correspondientemente
sustituido. Durante el desarrollo posterior se forma en primer lugar
la correspondiente amida por medio de la
3-trifluormetil-4-cianoanilina,
antes de aplicarse nuevamente p-fluortiofenol bajo
condiciones fuertemente básicas, para la construcción del andamiaje
molecular completo. Finalmente, se oxida nuevamente el sulfuro, de
manera de obtener la correspondiente sulfona. Referida a
R-(-)-bicalutamida, se ilustra esta vía de síntesis
mediante el siguiente esquema de reacción:
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Otro procedimiento alternativo para la
producción de bicalutamida se describe en el documento WO 01/00606.
Este procedimiento parte de ácido
2,3-dihidroxi-2-metil-propiónico,
y durante el transcurso del procedimiento también se hace
reaccionar con
3-trifluormetil-4-cianoanilina,
obteniéndose la correspondiente amida, y finalmente con
p-fluortiofenol, obteniéndose el sulfuro
correspondiente. Este último se oxida seguidamente, de manera de
obtener la sulfona deseada. Esta síntesis se ilustra mediante el
siguiente esquema de reacción:
Finalmente, el documento WO 01/28990 divulga un
procedimiento para la síntesis asimétrica de un enantiómero de una
acilanilida con abertura de una estructura de anillo. En los
ejemplos se describe bicalutamida por reaccion con
p-fluortiofenol y subsiguiente oxidación del sulfuro
obtenido de manera de obtener la sulfona correspondiente mediante
ácido p-clorobenzoico.
Todos los procesos descritos del estado de la
técnica para la producción de bicalutamida utilizan en principio
los siguientes pasos de reaccion:
en donde R es la parte de radical
del caso de la estructura bicalutamida o un precursor
correspondiente, y X es sea un grupo de partida usual, como por
ejemplo Cl, Br, I, MesO, TosO, etc., o junto con el átomo de carbono
en posición \alpha forma un epóxido correspondiente, que
seguidamente bajo condiciones básicas adiciona
p-fluortiofenol a sulfuro, el que en el paso
siguiente se oxida obteniéndose la sulfona correspondiente. Como se
desprende de los ejemplos mostrados, no es necesario que esta
secuencia de reacciones se presente al final de una síntesis de
bicalutamida, sino que también puede utilizarse en el medio de la
secuencia de reacciones. Tampoco es indispensable que la oxidación
tenga lugar inmediatamente después de la formación del sulfuro; al
contrario, también es posible llevarla a cabo más tarde. Sin
embargo, ambos pasos individuales se emplean en todas las síntesis
de
bicalutamida.
Sin embargo, el empleo de
p-fluortiofenol y la oxidación subsiguiente
necesaria del sulfuro formado de manera de obtener la sulfona
deseada, presenta numerosas desventajas. Para empezar, en el caso
del p-fluortiofenol, el mismo es un material tóxico
y fuertemente irritante, que impone la adopción de precauciones
correspondientes para poder utilizar este compuesto en gran escala.
En segundo lugar, es difícil mantener el
p-fluortiofenol en forma isomérica pura. Es
necesaria una purificación correspondiente. En tercer lugar, para la
adición del p-fluortiofenol es necesaria una base
fuerte. La mayoría de los procesos de síntesis utilizan hidruro de
sodio, lo que sin embargo hace que sea necesario el empleo de
agentes disolventes absolutos, lo que dificulta el control de la
reacción en gran escala, debido a la sensibilidad a la hidrólisis,
que es muy elevada. La utilización de bases más débiles requiere el
paso adicional de la introducción de un grupo de partida reactivo.
En cuarto lugar, para la oxidación del sulfuro para obtener sulfona,
es necesario aplicar un agente de oxidación fuerte. En el estado
mencionado de la técnica, como agente de oxidación se describen
ácido m-cloroperbenzoico, mezclas de H_{2}O_{2}
con ácidos orgánicos y Oxone® (sal 2
KHSO_{5}.KHSO_{4}.K_{2}SO_{4}). Sin embargo, el ácido
m-cloroperbenzoico es relativamente costoso, más
mezclas de H_{2}O_{2} con ácidos orgánicos conducen a
perácidos, que a escala técnica son de un manipuleo peligroso, y
para lograr rendimientos aceptables requiere la utilización de
condiciones de transferencia de fase, que son complicadas desde el
punto de vista técnico.
Por ello existe además la necesidad de un
procedimiento económico y de implementación sencilla para la
producción de bicalutamida, que preferentemente ponga la
bicalutamida a disposición en forma racémica o enantioméricamente
pura. Además, debería ser posible obtener la bicalutamida en la
pureza necesaria para su utilización en medicamentos.
Por lo tanto, una de las tareas de la presente
invención consiste en poner a disposición un procedimiento para la
producción de bicalutamida, que supere las desventajas anteriormente
mencionadas.
Se ha descubierto ahora de manera sorprendente
que también es posible obtener bicalutamida de manera sencilla sin
la utilización de p-fluortiofenol y la oxidación
correspondiente necesaria del sulfuro formado de manera de obtener
sulfona mediante una reaccion de un epóxido o de un precursor de
epóxido, con una sal p-fluorfenilsulfinato.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
un procedimiento para la producción de bicalutamida, en el que se
hace reaccionar un epóxido de la fórmula general (I)
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en la que R es un radical de la
fórmula
(II):
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o un precursor del
mismo,
con una sal
p-fluorfenilsulfinato, y, si R es el precursor del
radical de la fórmula (II), se transforma el mismo en un radical de
la fórmula (II).
Esta reaccion se ilustra mediante el siguiente
esquema reactivo en base a una reaccion con el
p-fluorfenilsulfinato de sodio, preferido:
Como alternativa, en el procedimiento conforme a
la invención, en lugar de epóxido puede emplearse un precursor del
epóxido, a saber un compuesto de la fórmula general (III):
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en la que R es como se define
arriba, y X es un grupo de
partida.
Con ello el procedimiento conforme a la
invención permite evitar la utilización del
p-fluortiofenol, que es tóxico, y la necesidad de un
paso de oxidación mediante la utilización de un
p-fluorfenilsulfinato como reactivo que abre el
epóxido. De esta manera se obtiene directamente el producto deseado
bicalutamida o un precursor del mismo, que sin embargo ya contiene
el grupo sulfona deseado.
El epóxido de la fórmula general (I) puede sea
aplicarse como educto en el procedimiento conforme a la invención
sea obtenerse mediante una reaccion de cierre de anillo a partir de
un compuesto de la fórmula general (III):
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en la que R es como se define en lo
que precede, y X es un grupo de partida. Si se desea, es posible
aislar y purificar el epóxido obtenido como producto intermedio; sin
embargo, se prefiere llevar a cabo la reaccion sin aislar el
epóxido, como reacción en sólo recipiente. Esto disminuye el insumo
de tiempo y de mano de obra, y por lo tanto los costos de la
síntesis, a pesar de lo cual permite obtener la bicalutamida deseada
con una pureza suficiente. Como alternativa, y tal como ya se
expuso anteriormente, es posible convertir el compuesto de la
fórmula general (III) de manera directa, sin formación interpuesta
de oxirano, con la sal
p-fluorfenilsulfinato.
En el proceso conforme a la invención se elige
preferentemente el epóxido empleado, o su precursor de cadena
abierta, de modo que en la reaccion con el
p-fluorfenilsulfinato se obtenga directamente la
bicalutamida deseada. En este caso, en las fórmulas generales (I) y
(II); R representa un radical de la fórmula (II):
Sin embargo, no es absolutamente necesario que
la reacción conforme a la invención del epóxido con la sal
p-fluorfenilsulfinato tenga lugar al final de la
síntesis para la producción de bicalutamida. Por ello, en las
fórmulas generales (I) y (III) es también posible elegir R de modo
que el producto obtenido en la reacción del epóxido con la sal
p-fluorfenilsulfinato sea adecuado como precursor
para la síntesis posterior de bicalutamida. Para ello se elige R de
manera que R sirva como precursor para un radical de la fórmula
(II):
A título de precursor para un radical de la
fórmula (II) es adecuado por ejemplo el radical -COY, en donde Y es
un grupo adecuado para la formación subsiguiente de amida. En este
caso, es fácil hacer reaccionar posteriormente con
3-trifluormetil-4-cianoanilina
el producto intermedio obtenido en la reacción del epóxido con la
sal p-fluorfenilsulfinato, de manera de obtener la
bicalutamida deseada. En calidad de precursores para un radical de
la fórmula (II) son especialmente adecuados carboxilo, halogenuros
como cloruro de ácido, ésteres normales y ésteres activados. Los
radicales adecuados son conocidos de la persona experta, y pueden
elegirse en función del control de la
reacción.
reacción.
Si en el procedimiento conforme a la invención
no se parte de un epóxido de la Figura (I), sino de un precursor
del mismo, a saber un compuesto de la fórmula general (III):
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puede la persona experta elegir el
grupo de partida X en función de las condiciones de reacción
elegidas. La persona experta conoce grupos de partida adecuados, y
los mismos abarcan halógenos como por ejemplo Cl, Br e I, así como
grupos de partida reactivos como por ejemplo sulfonatos alcalinos y
arilsulfonatos, y en especial mesilato, tosilato y
brosilato.
Eductos adecuados, en los que X es un halógeno,
ya se conocen por ejemplo del documento WO 98/55153, o pueden
prepararse de manera sencilla a partir de los precursores epóxido
por medio de procedimientos convencionales de la química
orgánica.
Eductos adecuados, en los que X es un grupo de
partida usual como por ejemplo un grupo mesilato, brosilato o
tosilato, se conocen del documento WO 01/00608 y pueden obtenerse a
partir de los precursores alcohol correspondientes mediante
procedimientos convencionales de la química orgánica.
En el procedimiento conforme a la invención, si
en lugar del precursor epóxido se ha de emplear directamente el
epóxido, es posible obtener el mismo como se describe por ejemplo en
el documento EP 0 100 172.
Conforme a la invención, a título de sales
p-fluorfenilsulfinato se emplean preferentemente
p-fluorfenilsulfinato de amonio,
p-fluorfenilsulfinato de metales alcalino térreos o
p-fluorfenilsulfinato de metales alcalinos, y de
manera especialmente preferida,
p-fluorfenilsulfinato de sodio. El mismo puede
obtenerse de manera conocida con un muy buen rendimiento, por
ejemplo según Olah, Pavlath, Acta Chim. 4 [1954] Pág.
111-117.
El procedimiento conforme a la invención
presente además de ello la ventaja de que la abertura del epóxido no
influye sobre el centro estequiométrico ya existente en el epóxido,
por lo que el procedimiento conforme a la invención puede emplearse
tanto para la producción de la (\pm)-bicalutamida
así como para la producción de la
R-(-)-bicalutamida o de la
S-(+)-bicalutamida. En este caso, lo único que
interesa es si el epóxido racémico, o su precursor halohidrina o un
correspondiente R- o S-epóxido ópticamente activos o
el precursor halohidrina ópticamente activo correspondiente se
emplean como educto. La reaccion conforme a la invención del
epóxido con la sal p-fluorfenilsulfinato tiene
preferentemente lugar en un agente disolvente adecuado como por
ejemplo metanol o DMF, en presencia de un ácido, como por ejemplo
ácido acético glacial, a la temperatura ambiente o con
calentamiento.
En una forma de realización preferida de la
invención se hace reaccionar el epóxido de la fórmula general (I)
en un agente disolvente adecuado como metanol después de la adición
de ácido acético glacial con calentamiento a aproximadamente 50ºC
con p-fluorfenilsulfinato de sodio durante
aproximadamente 5 h. Una vez concluida la reaccion se elabora la
mezcla reactiva, de la cual se han separado los componentes
volátiles, mediante un tratamiento final consistente en un
procedimiento de extracción acuoso-orgánico. El
producto bruto obtenido después de la extracción del agente de
disolución orgánico se recristaliza a partir de un agente de
disolución adecuado como por ejemplo éter diisopropílico, con lo
cual se obtiene bicalutamida pura. Esta reaccion se ilustra mediante
el siguiente esquema de reaccion:
En otra forma de realización preferida del
procedimiento conforme a la invención, en primera instancia se
genera in situ el oxirano correspondiente a partir de un
compuesto de cadena abierta de la fórmula (III) (por ejemplo,
mediante calentamiento del compuesto de la fórmula general (III) con
ter-butilato de potasio en tolueno. Seguidamente, en
un segundo paso, y sin aislación del oxirano, se hace reaccionar el
mismo con p-fluorfenilsulfinato de sodio en un
agente de disolución adecuado, como por ejemplo dimetilformamida
(DMF), después de la adición de ácido acético glacial a la
temperatura ambiente o a temperatura ligeramente incrementada
durante aproximadamente 16 horas. Esta reaccion se ilustra mediante
el siguiente esquema de reaccion:
Gracias a la realización como reaccion en un
sólo recipiente, el rendimiento en bicalutamida es de por sí mejor
que en el caso de una aislación intermedia del oxirano, ya que por
ejemplo se evita la pérdida, de por si normal, debida a un
tratamiento complementario en el caso de la aislación del oxirano.
Para el tratamiento final es por ejemplo posible incorporar el
residuo de la reaccion en dimetilformamida después de la extracción
de los componentes volátiles, y diluirlo con agua, con lo que el
producto se separa por cristalización. En caso de necesidad puede
acoplarse una purificación adicional mediante recristalización a
partir de un agente de disolución adecuado, como por ejemplo éter
diisopropílico.
Se explica el procedimiento conforme a la
invención con mayor detenimiento mediante los ejemplos
siguientes:
En un matraz de cuádruple cuello se introducen
7,0 g (25,9 mol) de
N-(4'-ciano-3'-trifluormetilfenil)-2-metil-oxirán-2-carboxamida,
9,43 g (51,8 mmol) de p-fluorfenilsulfinato de
sodio en 50 ml de metanol y 3 ml de ácido acético glacial, y a
continuación se calienta durante 5 h con reflujo.
Una ver terminada la reaccion se evapora la
mezcla de la reaccion hasta sequedad, y el residuo se incorpora en
50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de agua. La fase orgánica se lava
varias veces con agua, y se seca sobre sulfato de magnesio. Después
de la extracción del disolvente se obtiene bicalutamida en bruto,
que se recristaliza a partir de éter diisopropílico para una
purificación adicional.
- Rendimiento:
- 7,1 g
- Punto de fusión:
- 187ºC - 189ºC
- Pureza:
- 96,6% (HPLC).
Se suspenden 3,07 g de
3-cloro-N-(4'-ciano-3-trifluormetilfenil)-2-hidroxipropioamida
en 50 ml de tolueno, y se calientan a 80ºC. Seguidamente, y con
agitación intensa se añade durante 30 min 1,12 g de
t-butilato de potasio en 20 ml de tolueno.
Seguidamente se agita a la misma temperatura durante otros 30
min.
Después de enfriamiento a temperatura ambiente
se añaden 3,64 g de p-fluorfenilsulfinato de sodio,
0,6 ml de ácido acético glacial y 50 ml de DMF, y la suspensión
obtenida se agita seguidamente durante 16 h a 40ºC. Después de la
separación de los componentes volátiles al vacío, se disuelve el
residuo en un poco de DMF y seguidamente se lo diluye con agua. Con
ello se precipita bicalutamida de la solución; el producto se separa
por filtración, se lava con agua y se seca al vacío.
- Rendimiento:
- 3,9 g
- Punto de fusión:
- 187ºC - 189ºC
- Pureza:
- 95,8% (HPLC).
Claims (7)
1. Procedimiento para la producción de
N-(4'-ciano-3'-trifluormetil)-3-(4''-fluorfenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida
(bicalutamida), caracterizado porque se hace reaccionar un
epóxido de la fórmula general (I):
en la que R es un radical de la
fórmula
(II):
o un precursor del mismo, con una
sal p-fluorfenilsulfinato en presencia de un ácido,
y. si R es un precursor del radical de la fórmula (II), se lo
transforma en un radical de la fórmula (II), habiéndose elegido el
precursor entre carboxilo, halogenuros de ácidos, ésteres normales y
ésteres
activados.
2. Procedimiento para la producción de
N-(4'-ciano-3'-trifluormetil)-3-(4''-fluorfenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida
(bicalutamida), caracterizado porque se hace reaccionar un
compuesto de la fórmula general (III):
en la que R es un radical de la
fórmula
(II):
o un precursor del mismo, y X es un
grupo de partida, con una sal p-fluorfenilsulfinato
en presencia de un ácido, y. si R es una etapa preliminar del
radical de la fórmula (II), se lo transforma en un radical de la
fórmula (II), habiéndose elegido el precursor entre carboxilo,
halogenuros de ácidos, ésteres normales y ésteres
activados.
3. Procedimiento conforme a la reivindicación 1,
caracterizado porque se obtiene el epóxido de la fórmula
general (I) a partir de un compuesto de la fórmula general
(III):
en la que R es como se define en la
reivindicación 1 y X es un grupo de
partida.
4. Procedimiento conforme a la reivindicación 3,
caracterizado porque se lleva a cabo la reaccion partiendo
del compuesto de la fórmula general (II) hasta la reacción con la
sal p-fluorfenilsulfinato, en una reacción en un
sólo recipiente.
5. Procedimiento conforme a una de las
reivindicaciones 2-4, caracterizado porque se
seleccionó X del grupo consistente en halógenos tales como Cl, Br,
e I, y alquilsulfonatos y arilsulfonatos como mesilato, tosilato y
brosilato.
6. Procedimiento conforme a una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se aplica
el epóxido de la fórmula general (I) o el compuesto de la fórmula
general (III) en forma de su racemato o de uno de sus
isómeros-R ó -S ópticamente activos.
7. Procedimiento conforme a una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sal
p-fluorfenilsulfinato se aplica como
p-fluorfenilsulfinato de álcali, y en especial como
p-fluorfenilsulfinato de sodio.
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