ES2253761T3 - Procedimiento para preparar acidos (4-aril-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-aceticos quirales, no racemicos. - Google Patents
Procedimiento para preparar acidos (4-aril-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-aceticos quirales, no racemicos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE COMPOSICIONES QUIRALES Y NO RACEMICAS DE LA FORMULA GENERAL I, EN LA CUAL R{SUP,1} Y R{SUP,2} TIENEN LA SIGNIFICACION DADA EN LA REIVINDICACION 1 Y REPRESENTAN PRODUCTOS INTERMEDIOS VALIOSOS PARA LA FABRICACION DE SUSTANCIAS ACTIVAS FARMACEUTICAS. EN ESTE PROCEDIMIENTO, PARA LA DISOCIACION DEL RACEMATO SE FORMA UNA SAL A PARTIR DE LA COMPOSICION RACEMICA DE LA FORMULA GENERAL I Y UNA COMPOSICION DE AMINO QUIRAL Y NO RACEMICA. LA INVENCION TRATA ADEMAS DE COMPOSICIONES DE LA FORMULA GENERAL I Y SUS ESTERES.
Description
Procedimiento para preparar ácidos
(4-aril-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acéticos
quirales, no racémicos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos quirales no
racémicos de la fórmula general I,
que representan valiosos productos
intermediarios para la preparación de principios activos
farmacéuticos, en el que para la separación de racematos se forma
una sal a partir del compuesto racémico de la fórmula general I y un
aminoalcohol quiral, no racémico, sustituido con fenilo. Se refiere,
además, a compuestos de la fórmula general I y sus
ésteres.
En la solicitud PCT PCT/EP 94103491se describen
derivados de hidantoína que inhiben la adhesión
célula-célula, en especial, por ejemplo, la
agregación de trombocitos. Sobre todo, aquí se divulgan compuestos
que contienen una unidad de
(4-aril-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetilo.
La eficacia farmacológica de estas sustancias depende, entre otras
cosas, de la configuración en C-4 del anillo
2,5-dioxoimidazolidina o hidantoína. La preparación
de principios activos con una configuración unitaria en
C-4 del anillo hidantoína se realiza de una manera
trabajosa de acuerdo con la solicitud PCT PCT/EP94/03491, llevando a
cabo en la etapa del principio activo una separación cromatográfica
de una mezcla de estereoisómeros que en cuanto al
C-4 del anillo hidantoína es una mezcla de forma R y
de forma S.
En la solicitud alemana de patente 195 15 177 y
en la solicitud PCT PCT/EP96101572 se describen derivados de
hidantoína, entre ellos también ácidos hidantoinacéticos de la
fórmula general I, que se pueden emplear como productos
intermediarios en la síntesis de los principios activos descritos en
la solicitud PCT PCT/EP94103491. Los ácidos hidantoinacéticos
enantioméricamente puros, apropiados para la preparación de
principios activos con configuración unitaria en C-4
del anillo hidantoína, se pueden obtener de acuerdo con la solicitud
PCT PCT/EP96101572, pero sólo según procedimientos trabajosos en
síntesis de múltiples etapas, por ejemplo haciendo reaccionar un
compuesto de carbonilo en una reacción de Bucherer en una
hidantoína, hidrolizando éste en el aminoácido, esterificando el
aminoácido, llevando a cabo una separación de racematos con el éster
de aminoácido, haciendo reaccionar el compuesto enantioméricamente
puro con un éster de ácido isocianatoacético y finalmente ciclando
el producto obtenido en condiciones ácidas en el ácido
hidantoinacético.
Estos métodos conocidos para la preparación de
los principios activos descritos en la solicitud PCT
PCT/EP94/
03491 con configuración unitaria en C-4 del anillo hidantoína no son aceptables debido a su bajo rendimiento total y los costosos procedimientos para una producción de principios activos en escala técnica. Por ello, existe la necesidad de un método de síntesis simple para la preparación de los principios activos deseados.
03491 con configuración unitaria en C-4 del anillo hidantoína no son aceptables debido a su bajo rendimiento total y los costosos procedimientos para una producción de principios activos en escala técnica. Por ello, existe la necesidad de un método de síntesis simple para la preparación de los principios activos deseados.
Algunos ácidos hidantoinacéticos racémicos de la
fórmula general I y sus ésteres etílicos, entre otros los compuestos
en los que R^{1} en la fórmula general I es cloro y R^{2} es
metilo, y su actividad farmacológica ya han sido descritos por M. B.
Winstead y C. R. Hamel, J. Med. Chem. 8 (1965),
120-122.
Sorprendentemente, se halló que los ácidos
hidantoinacéticos no racémicos de la fórmula general I se pueden
preparar de manera sencilla y con altos rendimientos ópticos y
químicos por separación de racematos en la etapa de los compuestos
racémicos de la fórmula general I de fácil acceso, en donde a partir
del compuesto racémico de la fórmula general I y un aminoalcohol
quiral, no racémico, sustituido con fenilo se forma una sal (lo
fundamental acerca de la separación de racematos se comenta, por
ejemplo, en el diccionario Römpp Chemie Lexikon (J. Falbe y M.
Regitz (editores), 9.º edición, volumen 5,
3753-3754, Georg Thieme Verlag Stuttgart y Nueva
York, 1992)). Con los ácidos hidantoinacéticos no racémicos de la
fórmula general I que se obtienen de esta manera, en los que en
C-4 también está presente unitaria o
preponderantemente la configuración R o la configuración S, se
pueden preparar los principios activos deseados de acuerdo con las
indicaciones de la solicitud PCT PCT/EP96/01572. Los compuestos
racémicos de la fórmula general I utilizados en la separación de
racematos, es decir, las mezclas enantioméricas, se pueden preparar
de acuerdo o análogamente a métodos conocidos, por ejemplo, también
según las indicaciones de la solicitud PCT PCT/EP94I03491.
De esta manera, es objeto de la presente
invención un procedimiento para la preparación de compuestos
quirales, no racémicos, de la fórmula general I,
en la
que
R^{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo,
ciano, nitro o hidroxi y
R^{2} es hidrógeno, flúor, alquilo
(C_{1}-C_{7}), fenil-alquilo
(C_{1}-C_{7}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
caracterizado porque se lleva a cabo una
separación de racematos con el compuesto racémico de la fórmula
general I, en donde a partir del compuesto racémico de la fórmula
general I y un aminoalcohol quiral, no racémico, sustituido con
fenilo se forma una sal.
Los radicales alquilo pueden ser lineales o
ramificados. Esto rige también cuando están sustituidos. Ejemplos de
radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, ter.-butilo, n-pentilo,
isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo,
n-heptilo. Radicales alquilo preferidos son metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo y
ter-butilo, se prefieren en especial metilo y
etilo.
En los radicales fenil-alquilo
(C_{1}-C_{7}), el grupo fenilo se puede hallar
en cualquier posición en el grupo alquilo. Ejemplos de radicales
fenil-alquilo (C_{1}-C_{7}) son
bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y
6-fenilhexilo. Radicales preferidos son radicales
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}), un
radical de preferencia particular es el bencilo. Ejemplos de
radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales cicloalquilo
pueden estar sustituidos también con uno o varios radicales alquilo,
en especial radicales metilo. Un radical cicloalquilo preferido es
el radical ciclopropilo.
R^{1} es preferentemente cloro, bromo, yodo,
ciano o hidroxi, con preferencia especial cloro, bromo o ciano.
R^{2} es preferentemente hidrógeno, flúor,
alquilo (C_{1}-C_{4}), en especial metilo o
etilo, fenil-alquilo
(C_{1}-C_{4}), en especial bencilo, o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), en especial
ciclopropilo, con preferencia especial hidrógeno, metilo o etilo,
con preferencia muy especial metilo o etilo, más allá de ello se
prefiere metilo.
También se prefiere cuando R^{1} es al mismo
tiempo cloro, bromo o ciano y R^{2} es metilo o etilo.
La preparación de los compuestos racémicos de la
fórmula general I usados en la separación de racematos puede tener
lugar de acuerdo con métodos usuales para el especialista. A modo de
ejemplo, se puede partir de un compuesto de carbonilo de la fórmula
general II
en la
que
R^{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo,
ciano, nitro o hidroxi y R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), fenil-alquilo
(C_{1}-C_{7}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}).
Se prefiere partir de compuestos de carbonilo de
la fórmula general II, en donde R^{1} es hidrógeno, ciano, bromo,
cloro, yodo o hidroxi, con preferencia especial bromo o hidroxi. Los
significados preferidos de R^{2} en la fórmula general lI son
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), en especial
metilo y etilo, fenil-alquilo
(C_{1}-C_{4}), en especial bencilo y
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), en especial
ciclopropilo, significados de especial preferencia de R^{2} en la
fórmula general II son metilo y etilo.
Los compuestos de la fórmula general II pueden
convertirse en las condiciones conocidas de la reacción de Bucherer
(H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934),
5-43) por reacción con cianuro de potasio y
carbonato de amonio en las hidantoínas racémicas de la fórmula
general III,
en donde R^{1} y R^{2} se
definen como se indicó para la fórmula general II. Los compuestos de
la fórmula general III pueden alquilarse análogamente a métodos
conocidos en la bibliografía (ver, por ejemplo,
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
volumen XI/1, p. 81 ff, o M. Orena et al., J. Org. Chem. 57
(1992), 6532) en presencia de bases, por ejemplo alcoholatos o
hidróxidos o carbonatos de metal alcalino como hidróxido de potasio
o carbonato de potasio, con ésteres de ácido haloacético de la
fórmula general
IV
en donde X es cloro, bromo o yodo,
en especial cloro o bromo y R^{3} es, por ejemplo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), en especial metilo, etilo o
ter-butilo, o bencilo, en N-1 en los
esteres de la fórmula general
V
en donde R^{1} y R^{2} se
definen como se indicó para la fórmula general III y R^{3} se
define como se indicó para la fórmula general IV. Un compuesto de la
fórmula general IV de especial preferencia es éster metílico del
ácido cloroacético. En la alquilación también se pueden añadir
sustancias de acción catalítica, por ejemplo, yoduros, como yoduro
de potasio o yoduro de sodio, al usar ésteres de ácido cloro- o
bromoacético. Los ésteres de la fórmula general V se pueden
convertir luego de acuerdo con métodos usuales para el especialista,
por ejemplo, con ácidos minerales acuosos como ácido clorhídrico o
disoluciones acuosas de hidróxido alcalino como lejía de sosa, en
los ácidos hidantoinacéticos racémicos de la fórmula general I. La
conversión de los ésteres de la fórmula general V en los ácidos
puede realizarse directamente a continuación de la alquilación sin
aislamiento del éster, pero los ésteres también pueden aislarse
entretanto.
Los compuestos de la fórmula general I, en donde
R^{2} es flúor, pueden prepararse a partir de compuestos en los
que R^{2} es hidrógeno, de acuerdo con métodos de fluoración
usuales conocidos por el especialista (ver, por ejemplo, Nacht.
Chem. Tech. Lab. 38 (1990), 40).
En los compuestos racémicos de la fórmula general
I también se puede llevar a cabo, si se desea, una transformación
del sustituyente R^{1}. De esta manera, se pueden convertir por
ejemplo compuestos de la fórmula general I, en la que R^{1} es
halógeno, por medio de un intercambio halógeno-ciano
realizado análogamente a procedimientos conocidos, por ejemplo, un
intercambio bromo-ciano, en compuestos de la fórmula
general I, en donde R^{1} es ciano (N. Chatani y T. Hanafusa, J.
Org. Chem. 51 (1986).4714; J. R. Dalton y S. L. Regen, J. Org. Chem.
44 (1979), 4443), y los compuestos, en los que R^{1} es hidroxi,
se pueden convertir directamente o después de transformar el grupo
hidroxi, por ejemplo, en el grupo metilsulfoniloxi o el grupo
trifluorometilsulfoniloxi con un intercambio de ciano en compuestos
en los que R^{1} es ciano (M. R. I. Chambers y D. A. Widdowson, J.
Chem. Soc. Perkin Trans. I (1989), 1365; V. Percec et al., J.
Org. Chem 60 (1995), 6895; y bibliografía allí citada), y los
compuestos, en los que R^{1} es hidrógeno, se pueden convertir
directamente en compuestos en los que R^{1} es ciano (G. Lohaus,
Chem. Ber. 100 (1967), 2719). Estas conversiones también se pueden
efectuar en los compuestos no racémicos de la fórmula general I. La
formación de sales que se realiza para la separación de racematos a
partir del compuesto racémico de la fórmula general I y el
aminoalcohol quiral, no racémico, sustituido con fenilo, se realiza
de acuerdo con el procedimiento usual por purificación de ambos
componentes en un disolvente, diluyente o dispersante. La propia
separación ulterior de racematos, es decir la separación o
enriquecimiento o empobrecimiento de una de ambas formas
enantioméricas del compuesto de la fórmula general I, se lleva a
cabo aprovechando las diferentes propiedades que tienen, por un
lado, la sal a partir de la forma R del compuesto de la fórmula
general I y el aminoalcohol quiral, no racémico, sustituido con
fenilo, y por otro lado, la sal a partir de la forma S del compuesto
de la fórmula general I y el aminoalcohol quiral, no racémico,
sustituido con fenilo. Al purificar ambos componentes, se puede
disponer el compuesto racémico de la fórmula general I y añadir el
aminoalcohol sustituido con fenilo, o viceversa, y también se pueden
dosificar ambos componentes al mismo tiempo en el recipiente de
reacción.
Los aminoalcoholes quirales, no racémicos,
sustituidos con fenilo usados en la separación de racematos pueden
ser saturados o insaturados y pueden contener radicales fenilo no
sustituidos o sustituidos. Pueden contener grupos amino primarios,
secundarios o terciarios, y los grupos amino también pueden ser
parte de un sistema cíclico. Ejemplos de aminoalcoholes quirales,
sustituidos con fenilo, apropiados son (+)-efedrina,
(-)-efedrina, (+)-norefedrina,
(-)-norefedrina, (+)-fenilalaninol o
(-)-fenilalaninol.
La selección del disolvente, diluyente o
dispersante, a continuación denominados en conjunto disolventes, en
el que se reúnen el compuesto racémico de la fórmula general I y el
aminoalcohol quiral, no racémico, sustituido con fenilo para la
formación de sales, depende del caso individual, es decir, de la
correspondiente combinación de aminoalcohol sustituido con fenilo y
compuesto de la fórmula general I y las propiedades de sus sales,
así como del procedimiento previsto para la separación de racematos.
Disolventes apropiados son, por ejemplo, agua y disolventes
orgánicos tales como alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol,
propanol e isopropanol, éteres, por ejemplo, éter
ter.-butilmetílico, dioxano, tetrahidrofurano y éteres mono- y
dimetílicos del etilenglicol y del dietilenglicol, cetonas, por
ejemplo, acetona y butanona, ésteres, por ejemplo, acetato de etilo
y acetato de ter.-butilo, de hidrocarburos e hidrocarburos
halogenados, por ejemplo, tolueno y cloruro de metileno. También se
pueden emplear mezclas de dos o más disolventes, por ejemplo de agua
y etanol, de agua y metanol, de isopropanol y éter
ter.-butilmetílico o de agua y acetato de etilo, por ejemplo, en
forma de acetato de etilo saturado con agua. Es mucho más
conveniente trabajar en un disolvente
acuoso-orgánico, es decir, en una mezcla de agua y
uno o varios disolventes orgánicos o en agua.
El compuesto racémico de la fórmula general I y
el aminoalcohol quiral, no racémico, sustituido con fenilo pueden
combinarse para formar sales en la relación molar 1:1, pero también
se puede emplear uno de los dos componentes en defecto o en exceso.
Se emplean con preferencia 0,5 a 1 mol de aminoalcohol sustituido
con fenilo en 1 mol de compuesto racémico de la fórmula general I.
Si el aminoalcohol sustituido con fenilo se emplea en defecto, puede
resultar ventajoso añadir una base auxiliar no quiral, que
neutralice parcial o totalmente la parte del compuesto de la fórmula
general I convertida en la sal por el aminoalcohol sustituido con
fenilo. En este caso se prefieren hasta 0,5 moles de base auxiliar
en 1 mol de compuesto racémico de la fórmula general I. Como bases
auxiliares son apropiados, por ejemplo, hidróxidos alcalinos tales
como hidróxido de litio, de sodio o de potasio.
La formación de sales se lleva a cabo en general
a temperaturas de -15ºC a 100ºC, con preferencia de 0ºC a 80ºC.
En la separación o enriquecimiento o
empobrecimiento, por realizar después de la formación de sales para
la separación del racemato, de una de las dos formas enantioméricas
del compuesto de la fórmula general I a partir de la mezcla
originariamente racémica se puede aprovechar el hecho de que se
llave a cabo preferentemente la formación de una de ambas sales
diastereoisoméricas, es decir de la sal de la forma R del compuesto
de la fórmula general I y el aminoalcohol quiral, no racémico,
sustituido con fenilo, por un lado, y de la sal de la forma S del
compuesto de la fórmula general I y el aminoalcohol quiral, no
racémico, sustituido con fenilo, por otro lado, y/o que existen
diferencias en la solubilidad entre ambas sales. Por ejemplo, a
partir del disolvente utilizado sólo se puede producir una de ambas
sales o una de ambas sales en mayor escala que la otra. La sal
producida puede aislarse, por ejemplo, por filtración o
centrifugación y esta sal y/o el agua madre se pueden seguir
elaborando. Para la separación o enriquecimiento o empobrecimiento
de una forma también se puede realizar, por ejemplo, una división
entre dos fases líquidas no miscibles o una extracción. Con
preferencia, se procede de manera tal que en la formación de sal y/o
después de ella tiene lugar una cristalización de una de ambas sales
diastereoisoméricas o una mezcla de sales, donde predomina una de
las dos sales, es decir, una cristalización por fraccionamiento.
Para la preparación de un enantiómero determinado de la fórmula
general I puede resultar ventajoso elegir las condiciones de manera
tal que no se produzca el enantiómero deseado como sal con el
aminoalcohol quiral sustituido con fenilo, sino el no deseado, y que
el deseado quede en el agua madre.
En el procedimiento preferido con la
cristalización por fraccionamiento, la mezcla de reacción de la
formación de sal contiene preferentemente 2,5 a 40% en peso, con
preferencia especial 10 a 30% en peso de compuesto racémico de la
fórmula general I, referido al peso total de la mezcla de reacción.
La temperatura durante el procedimiento de cristalización es, en
general, de -15ºC a 100ºC, con preferencia de 0ºC a 80ºC. Se puede
modificar durante la cristalización, por ejemplo, primero se puede
introducir la cristalización a una temperatura elevada y luego
reducir la temperatura. Es mucho más favorable regular finalmente
una temperatura de -5ºC a 30ºC.
La sal o el agua madre que se producen en la
cristalización por fraccionamiento contienen una u otra forma
enantiomérica del compuesto de la fórmula general I ya con una
elevada pureza óptica que es suficiente para la síntesis del
principio activo. Si se desea el enantiómero contenido en la sal
producida con una elevada pureza, después del aislamiento de esta
sal, por ejemplo por filtración o centrifugación, se puede anexar
otro enriquecimiento, por ejemplo, por recristalización. Esta
recristalización que representa otra cristalización por
fraccionamiento se puede realizar una o varias veces, hasta que se
alcance la pureza óptica deseada en cada caso particular. Para los
disolventes que se pueden emplear en la recristalización de las
sales de los compuestos de la fórmula general I y los aminoalcoholes
quirales, no racémicos, sustituidos con fenilo, valen las
realizaciones anteriores respecto de los disolventes en la formación
de sales. Con preferencia, en la recristalización se usan agua,
alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, o mezclas de ellos,
por ejemplo, mezclas de agua y etanol.
En la recristalización, la concentración de la
sal empleada es del 2,5 al 40% en peso, con preferencia especial del
10 al 30% en peso, referido al peso total de la tanda de
cristalización. La temperatura durante la cristalización es, en
general, de -15ºC a 100ºC, con preferencia de 0ºC a 80ºC. Es mucho
más favorable regular a lo último, antes del aislamiento de los
cristales producidos, regular por ejemplo por filtración o
centrifugación una temperatura de -5ºC a 30ºC.
Si el enantiómero que está contenido en forma de
su sal con el aminoalcohol quiral sustituido con fenilo en el agua
madre de la cristalización que se produjo después de la formación de
la sal, en una pureza óptica mayor que la que se deseaba alcanzar en
principio, entonces se puede concentrar por ejemplo el agua madre
parcial o totalmente y recristalizar la sal obtenida de acuerdo con
las realizaciones previas.
Para la liberación de los compuestos de la
fórmula general I enantioméricamente puros con la pureza óptica
deseada de sus sales con los aminoalcoholes quirales sustituidos con
fenilo se pueden disolver o suspender las sales aisladas
directamente después de la formación de la sal o la recristalización
de acuerdo con el procedimiento usual, por ejemplo, en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico
y mezclar con un ácido fuerte, por ejemplo, con un ácido mineral
como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido
sulfúrico, en especial con un ácido mineral acuoso. Los ácidos
carboxílicos libres resultantes de la fórmula general I pueden
aislarse según la situación del caso en particular, por ejemplo, por
filtración, centrifugación, separación de fases o extracción. Con
preferencia, la liberación de los ácidos carboxílicos de la fórmula
general I se lleva a cabo en agua o una mezcla de agua y un
disolvente orgánico, por ejemplo, en una mezcla de
agua-acetato de etilo, se regula un pH de
aproximadamente 0 a 2 con un ácido mineral acuoso y se aisla el
ácido carboxílico por separación de fases y/o extracción, por
ejemplo, con acetato de etilo, y posterior concentración de las
fases orgánicas y secado del residuo. Análogamente, es decir por
ejemplo, por acidificación y extracción, a la liberación descrita de
las sales aisladas, también se pueden obtener los ácidos
carboxílicos de la fórmula general I que quedan de la formación de
sales en el agua madre de una sal cristalizada. Esto rige tanto para
ácidos carboxílicos que quedaron en forma de sus sales con los
aminoalcoholes quirales sustituidos con fenilo en el agua madre,
como también para sales con bases auxiliares eventualmente
añadidas.
De la disolución ácida que quedó durante la
liberación de los compuestos de la fórmula general I después de su
aislamiento, se puede recuperar el aminoalcohol quiral, no racémico,
sustituido con fenilo utilizado para la separación de racematos.
Para ello se puede proceder de manera tal que la disolución ácida se
regule con una base fuerte, por ejemplo, un hidróxido alcalino como
lejía de sosa lejía de potasio, a un valor pH de 11 o más y luego se
aisle el aminoalcohol sustituido con fenilo existente en forma de la
base libre, por ejemplo, por extracción de una disolución o
suspensión acuosa con un disolvente orgánico como acetato de etilo,
secado y concentración de los extractos. El aminoalcohol sustituido
con fenilo recuperado puede purificarse antes de volver a usar en
una separación de racematos, por ejemplo, por digestión con un
disolvente o por recristalización.
Según el procedimiento de acuerdo con la
invención se obtienen, de una manera de fácil realización en escala
técnica con grandes rendimientos químicos, compuestos quirales no
racémicos de la fórmula general I que presentan muy buenas purezas
ópticas y que, por ello, se adecuan excelentemente bien para la
preparación de los principios activos farmacéuticos deseados con
configuración unitaria en C-4 del anillo hidantoína.
El posterior procesamiento en principios activos farmacéuticos puede
realizarse, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos
en las solicitudes PCT PCT/EP94/03491 y PCT/EP96/01572 para los
compuestos racémicos y no racémicos de la fórmula general I, a los
que se hace referencia aquí.
Además, son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula general I como tales, que en forma racémica
son las sustancias de partida para el procedimiento según la
invención antes descrito, o bien que se obtienen en forma no
racémica en la realización de este procedimiento, y que son valiosos
productos intermediarios para la preparación de principios activos
farmacéuticos. Los compuestos no racémicos de la fórmula general I
pueden existir, en este caso, en forma de enantiómeros puros o en
forma de mezclas de enantiómeros en cualquier relación (en donde
existe el compuestos racémico en una relación de 1:1). En especial
son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula
general Ia,
en la
que
R^{1a} es flúor, cloro, bromo o hidroxi y
R^{2a} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o bencilo,
en forma racémica o no racémica, excluyendo el
compuesto de la fórmula general la existente en forma de los
enantiómeros puros, en donde R^{1a} es bromo y R^{2a} es metilo,
y excluyendo el compuesto de la fórmula general la existente en
forma racémica, en donde R^{1a} es cloro y R^{2}^{a} es
metilo.
Las explicaciones anteriores acerca del
procedimiento según la invención y los compuestos de la fórmula
general I rigen para los compuestos de la fórmula general la.
Ejemplos del grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) para
R^{2}^{a} en la fórmula general la son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y ter.-butilo. Con
preferencia, R^{2a} es metilo o etilo, con preferencia especial es
metilo. Los compuestos de la fórmula general la, en donde R^{1a}
es bromo, son objeto de la presente invención, especialmente en
forma racémica. Un compuesto preferido que como tal es objeto de la
presente invención, es el compuesto de la fórmula general la, en la
que R^{1} es bromo y R^{2a} es metilo, en forma racémica, es
decir, el compuesto de la fórmula Ib
en forma racémica, que se puede
emplear como material de partida en el procedimiento según la
invención antes
descrito.
La preparación de los compuestos de la fórmula
general la y el compuesto de la fórmula lb puede realizarse, por
ejemplo, como se explicó anteriormente, haciendo reaccionar las
correspondientes hidantoínas racémicas de la fórmula general III con
ésteres de ácido haloacéticos de la fórmula general IV en los
compuestos racémicos de la fórmula general Va
en
donde
R^{1a} es flúor, cloro, bromo o hidroxi,
R^{2a} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o bencilo y
R^{3a} es, por ejemplo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o bencilo,
y estos ésteres racémicos se hacen reaccionar
como se describió con anterioridad, por ejemplo, con ácidos
minerales o disoluciones de hidróxido alcalino, en los ácidos de la
fórmula general.
Los productos se identificaron por sus espectros
de ^{1}H-RMN y espectros de masa. El exceso
enantiomérico (ee) de un ácido de la fórmula general 1 en la forma
(R) o bien la forma (S) en los productos obtenidos se determinó por
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) (columna:
S,S-Whelk-01 (250 mm x 4 mm) de la
empresa Merck, Darmstadt; detector:
UV 240/254 mm; eluyente: n-hexano
+ etanol + ácido acético glacial (90+10+ 1 partes en volumen);
flujo: 1 ml/min; temperatura 40ºC). Las sales obtenidas en los
ejemplos se investigan directamente por medio de HPLC. La
determinación de la configuración absoluta de los compuestos de la
fórmula general I se realizó por medio de la preparación
independiente de los compuestos no racémicos de los aminoácidos
ópticamente puros correspondientes, conocidos de la bibliografía
(comp. solicitud PCT PCT/EP96/01572).
Ejemplo
1
Se calientan 21,0 g de acetofenona, 15,8 g de
cianuro de potasio y 54,0 g de carbonato de amonio en 340 ml de
agua-etanol (1:1) en autoclave durante 8 h a 10 bar
hasta 110ºC. Luego se diluye con 500 ml de agua y se añaden
cuidadosamente bajo enfriamiento con hielo (fuerte espumeo,
formación de ácido cianhídrico) 90 ml de ácido clorhídrico
concentrado. El producto generado se filtra, se lava con agua y se
seca. Rendimiento: 29,1 g (87,5%) del compuesto racémico del título.
Punto de fusión 194 a 195ºC.
Ejemplo
2
En un autoclave se disponen 29,4 ml de etanol y
29,4 ml de agua y se mezclan sucesivamente con 5,8 g de
4-bromoacetofenona, 2,48 g de cianuro de potasio y
8,4 g carbonato de amonio. La mezcla de reacción se calienta durante
8 h a 8-9 bar hasta 110ºC. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, se diluye con 30 ml de agua y se regula con
adición cuidadosa de aproximadamente 27 ml de ácido clorhídrico
semiconcentrado un valor pH de 3 a 4. El precipitado blanco
producido se filtra, se lava con un poco de agua y se seca en el
armario de secado a 50ºC. Rendimiento: 7,7 g (98%) del compuesto
racémico del título. Punto de fusión 275ºC.
Ejemplo
3
Se calientan 65,0 g de
4-cianacetofenona, 43,2 g de cianuro de potasio y
132,0 g de carbonato de amonio en 700 ml de
agua-etanol (1:1) en autoclave durante 8 h a 10 bar
(nitrógeno) hasta 110ºC. Luego se diluye con 350 ml de agua y se
acidifica cuidadosamente con aproximadamente 460 ml de ácido
clorhídrico semiconcentrado hasta un valor pH de 3,5. El producto
generado se filtra, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 58 g
(61%) del compuesto racémico del título. Punto de fusión 206ºC.
Ejemplo
4
Se disponen 10,58 g de
(R,S)-4-(4-bromofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidina
a temperatura ambiente en 25 ml de
N-metilpirrolidona y se mezclan con 5,87 g de
carbonato de potasio triturado y 5,45 g de éster metílico del ácido
cloroacético. La mezcla de reacción se calienta durante 2 h a 50ºC,
luego se enfría hasta 25ºC y se diluye con 250 ml de agua. Por
adición de 8 a 9 ml de lejía de sosa concentrada se regula un valor
pH de 11, luego se agita durante 30 min a temperatura ambiente y
otros 30 min a 40-50ºC. La disolución incolora clara
obtenida se enfría hasta 25ºC, se acidifica con 13 a 15 ml de ácido
clorhídrico concentrado hasta un valor pH de 1 a 1,5 y se agita
durante otros 60 min a 15-20ºC. El producto
cristalino producido se filtra, se lava con un poco de agua hasta
neutralidad y se seca al vacío a 60ºC. Rendimiento: 10,5 g (83%) del
compuesto racémico del título. Punto de fusión 240 a 241ºC.
Ejemplo
5
Se disponen 10,0 g de
(R,S)-4-(4-bromofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidina
a temperatura ambiente en 50 ml de
N-metilpirrolidona y se mezclan con 4,74 g de
ter.-butilato de potasio y 4,7 ml de éster etílico del ácido
bromoacético. La mezcla de reacción se calienta durante 2,5 h hasta
120ºC, luego se enfría hasta 25ºC y se vierte en 200 ml de agua.
Después de saturar con cloruro de sodio, se extrae con un total de
100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
concentran y el residuo se calienta con 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado durante 1 h de 90 a 100ºC. El producto cristalizado se
filtra, se lava con agua y se seca al vacío. Rendimiento: 9,5 g
(79%) del compuesto racémico del título. Punto de fusión 239 a
241ºC.
Ejemplo
6
Se disponen 34,4 g de
(R,S)-4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidina
a temperatura ambiente en 80 ml de
N-metilpirrolidona y se mezclan con 24,32 g de
carbonato de potasio triturado y 16,32 ml de éster metílico del
ácido cloroacético. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a
50-60ºC, luego se enfría hasta 25ºC y se diluye con
800 ml de agua. Se regula con lejía de sosa concentrada un valor del
pH de 11, luego se agita durante 30 min a temperatura ambiente y
durante otros 30 min de 40 a 50ºC. Tras enfriar hasta 25ºC se
acidifica con 344 ml de ácido clorhídrico 2 N hasta un valor del pH
de 1 y se extrae tres veces con aproximadamente 250 ml de acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución
saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se
concentran al vacío. Se obtienen 51,2 g de un aceite que se
cristaliza en éter diisopropílico. Rendimiento: 36,3 g (83%) del
compuesto racémico del título. Punto de fusión 227 a 229ºC.
Ejemplo
7
Se calientan 12,5 g de ácido
(R,S)-(4-(4-bromofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
y 15,4 g de cianuro de cobre (I) en 65 ml de dimetilformamida
durante 8 h hasta 155ºC, luego se deja enfriar la tanda bajo
agitación durante la noche a aproximadamente 25ºC. La disolución
obtenida a partir de la suspensión originalmente blanca se mezcla
con 195 ml de agua y se regula el valor del pH con ácido clorhídrico
concentrado de 3 a pH = 1 a 1,5. Se agita durante 30 min, se añaden
8 g de ayuda filtrante Celite® y 50 g de cloruro de sodio, se agita
durante otros 15 min y se filtra. La fase acuosa se extrae tres
veces con 40 ml de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas
combinadas se lavan tres veces con 25 ml de disolución saturada de
cloruro de sodio. Se descartan las disoluciones de cloruro de
sodio. La fase orgánica se mezcla con 100 ml de lejía de sosa
diluida y la mezcla se filtra a través de una capa filtrante Seitz.
Se separa la fase orgánica y se descarta, la fase acuosa alcalina se
acidifica con ácido clorhídrico a un valor del pH de 1 a 1,5. El
producto producido en principio oleoso cristaliza en poco tiempo. Se
agita durante 1 h a 10ºC, se filtra el producto, se lava con agua
hasta neutralidad y se seca. Rendimiento: 7,5 g (72%) del compuesto
racémico del título. Punto de fusión 224 a 226ºC.
Ejemplo
8
Se agitan 10,8 g de ácido
(R,S)-(4-(4-bromofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
y 5,0 g de (R)-fenilalaninol en 90 ml de isopropanol
durante 15 min a 80ºC. Se enfría hasta 20 a 25ºC, se filtra el
producto recristalizado y se obtienen 10,3 g de la sal de
(R)-fenilalaninol que se recristaliza en 110 ml de
etanol. Después de agitar durante dos horas a 5ºC, se filtra el
producto cristalizado y se seca.
Rendimiento: 4,4 g de la sal de
(R)-fenilalaninol del ácido del título.
Para liberar el ácido libre, se suspende la sal
en 44 ml de agua, se acidifica con ácido clorhídrico diluido hasta
un valor del pH de 1, se filtra el precipitado resultante, se lo
digiere con agua y se seca. Rendimiento: 2,85 g del ácido del título
con 66% ee de la forma (S) (HPLC).
[\alpha]^{20}_{D} = +18º (c = 1;
disolución de cloruro de hidrógeno etanólica 2,15 N).
Ejemplo
9
Se disuelven 30,0 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
a 40ºC en 600 ml de etanol y se mezclan con 9,96 g de
(R)-fenilalaninol. Se deja la tanda durante 16 h a
0-5ºC bajo agitación y se filtra el producto
precipitado. Rendimiento: 14,8 g de la sal del título con 82% ee del
ácido (S) (HPLC). Punto de fusión 185-187ºC.
Ejemplo
10
Se disuelven 3,8 g de la sal obtenida de acuerdo
con el Ejemplo 9 en 105 ml de etanol al calor de ebullición. Se deja
enfriar, se agita durante 1,5 h de 0 a 5ºC, se filtra el producto
producido y se seca. Rendimiento: 3,0 g de la sal del título con
97,5% ee del ácido (S) (HPLC). Punto de fusión 193 a 195ºC.
Ejemplo
11
Se mezclan 25 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
de 20 a 25ºC en una mezcla de 150 ml de isopropanol y 150 ml de éter
ter.-butilmetílico con 13,8 g de (S)-fenilalaninol.
Tras agitar durante la noche, se filtra el producto generado y se
seca. Rendimiento: 9,3 g de la sal del título con 71,3% ee del ácido
(R) (HPLC). Por doble recristalización en isopropanol/acetona se
obtiene con un rendimiento de 3 g la sal del título con 99,4% ee del
ácido (R).
\newpage
Ejemplo
12
A 15,1 g de (R)-fenilalaninol en
150 ml de agua se añaden a 20ºC 27,3 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
bajo agitación. La mezcla se agita durante 10 min a 20ºC, luego
durante 1 h a 60ºC, formándose una disolución clara. Luego se enfría
en un lapso de 3 horas hasta 20ºC y se agita durante 15 h a esta
temperatura. El producto generado se filtra por succión, se lava con
20 ml de agua y 40 ml de acetona y se seca. Rendimiento: 18,9 g de
la sal del título con 89,8% ee del ácido (S) (HPLC). Punto de fusión
191 a 194ºC.
Ejemplo
13
Se agitan 18,9 g de la sal obtenida de acuerdo
con el Ejemplo 12 en 65 ml de agua durante 1 h a 60ºC. La suspensión
se enfría durante 3 h a 20ºC y se agita durante 15 h a esta
temperatura. El producto generado se filtra por succión, se lava con
10 ml de agua y se seca al vacío a 40ºC. Rendimiento: 15,7 g de la
sal del título con 99,4% ee del ácido (S) (HPLC). Punto de fusión
199ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -18º (c=1;
metanol)
Ejemplo
14
Se disponen 12,9 g de la sal
(R)-fenitalaninol del ácido
(S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,
5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
obtenida de acuerdo con el Ejemplo 13 en una mezcla de 60 ml de agua
y 50 ml de acetato de etilo. Por adición de ácido clorhídrico
semiconcentrado se regula un valor del pH de 1. La fase acuosa se
separa y sirve para la recuperación de
(R)-fenitalaninol. La fase orgánica se lava con agua
y se concentra al vacío. El residuo se mezcla con 10 ml de tolueno y
se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 8,2 g del ácido del título
con 99,4% ee de la forma (S) (HPLC).
[\alpha]^{20}_{D} = +56º (c = 1;
disolución de cloruro de hidrógeno etanólica al 29,2%)
Ejemplo
15
La fase acuosa que contiene
(R)-fenitalaninol obtenida de acuerdo con el Ejemplo
14 se regula con lejía de sosa concentrada a un valor del pH de 11 y
se extrae cuatro veces con 10 a 20 ml de acetato de etilo por vez.
Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se
evaporan al vacío. El residuo se digiere con éter ter.-butilmetílico
y se filtra por succión. Rendimiento: 3,8 g de
(R)-fenilalaninol. Punto de fusión 92 a 93ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +25.5º (c = 1,2;
disolución de cloruro de hidrógeno acuosa 1 N).
Ejemplo
16
Se calientan 19,6 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
en 90 ml de agua hasta 60ºC y se mezclan sucesivamente con 5,44 g de
(S)-fenilataninol, 2 g de hidróxido de potasio y 20
ml de metanol. Se agita durante 15 min a 60ºC, se enfría luego hasta
0ºC y se agita durante 15 min a esta temperatura. El producto
obtenido se filtra y se seca. Rendimiento: 13,5 g de la sal del
título con 68,6% ee del ácido (R) (HPLC). La recristalización
análoga al Ejemplo 13 da como resultado 12,2 g de la sal del título
con 100% ee del ácido (R) (HPLC). Punto de fusión 199 a 200ºC.
Ejemplo
17
Se calientan 19,6 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
en 90 ml de agua a 60ºC y se mezclan sucesivamente con 5,44 g de
(S)-fenilalaninol, 2 g de hidróxido de potasio y 10
ml de etanol. Se agita durante 15 min de 60 a 65ºC, se enfría luego
lentamente hasta 0ºC y se agita durante 60 min a esta temperatura.
El producto obtenido se filtra y se seca. Rendimiento: 13,4 g de la
sal del título con 72.2% ee del ácido (R) (HPLC). La
recristalización análoga al Ejemplo 13 da como resultado 12,5 g de
la sal del título con 93.95% ee del ácido (HPLC). Punto de fusión
199 a 200ºC.
\newpage
Ejemplo
18
Se mezclan 15,0 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
en 300 ml de acetato de etilo y 11 ml de agua a 40ºC con 5,0 g de
(R)-fenilalaninol. Se deja enfriar lentamente y se
agita durante la noche a 0ºC. El producto obtenido se filtra y se
seca. Rendimiento: 10,0 g de la sal del título con 88.3% ee del
ácido (S) (HPLC).
Ejemplo
19
El producto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 18
se recristaliza dos veces en isopropanol en ebullición, dejando
enfriar primero lentamente bajo agitación hasta 20 a 25ºC y luego
dejando reposar durante la noche a 5ºC. El producto obtenido se
filtra y se seca. Rendimiento: 8,4 g de la sal del título con 99.5%
ee del ácido (S) (HPLC).
Ejemplo
20
Se calientan 19,6 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
en 70 ml de agua hasta 60ºC y se mezcla con 2 g de hidróxido de
potasio, 5,44 g de (S)-fenilalaninol y 30 ml de
etanol. Se agita durante 15 min a 60ºC, se enfría luego lentamente
hasta 20-25ºC, se agita durante 16 h a esta
temperatura y se enfría luego hasta 0ºC. El producto generado se
filtra y se seca al vacío a 50ºC. Rendimiento: 12,4 g de la sal del
título con 86,7% ee del ácido (R) (HPLC). Punto de fusión 196 a
197ºC.
Por agitación de 45 minutos de la sal obtenida de
esta manera en 26 ml de agua de 60 a 65ºC, enfriamiento hasta
aproximadamente 22ºC, agitación durante la noche, filtración del
producto generado y secado se obtienen 11,4 g de la sal del título
con 98,5% ee del ácido (R) (HPLC). Punto de fusión 199 a 200ºC.
Ejemplo
21
Se calientan 19,6 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético,
5,44 g de (S)-fenilalaninol y 2 g de hidróxido de
potasio en 105 ml de agua hasta 60ºC, luego se enfría lentamente
hasta 20-25ºC y se agita durante 1 h a esta
temperatura. El producto obtenido se filtra y se seca. Rendimiento:
10,8 g de la sal del título con 94,4% ee del ácido (R) (HPLC). Punto
de fusión 199 a 201ºC.
Ejemplo
22
Se calientan 7,1 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
en 40 ml de acetona hasta aproximadamente 45ºC y se mezclan con 2,13
g de (+)-(1S,2R)-efedrina. Luego se enfría
lentamente hasta 20-25ºC. El producto obtenido se
filtra y se seca. Rendimiento: 5,4 g de la sal del título con 35% ee
del ácido (S) (HPLC).
Ejemplo
23
El producto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 22
se disuelven en 40 ml de etanol bajo calentamiento y luego se enfría
hasta 20-25ºC. El producto obtenido se filtra y se
seca. Rendimiento: 2,7 g de la sal del título con 98,1% ee del ácido
(S) (HPLC).
Ejemplo
24
Se mezclan 7,1 g de ácido
(R,S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
en 200 ml de cloruro de metileno con 2,13 g de
(+)-(1S,2R)-efedrina y se agita durante 4 h a 20 a
25ºC. El producto obtenido se filtra y se seca. Rendimiento: 8,8 g
de la sal del título con \leq 1% ee del ácido (HPLC).
\newpage
Ejemplo
25
El producto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 24
se disuelve en 40 ml de etanol bajo calentamiento y luego se enfría
hasta 20-25ºC. El producto obtenido se filtra y se
seca. Rendimiento: 3,6 g de la sal del título con 94,8% ee del ácido
(S) (HPLC).
Ejemplo
26
Se disponen 3 g de la sal de
(+)-(1S,2R)-efedrina del ácido
(S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,
5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
obtenida de acuerdo con el Ejemplo 23 en una mezcla de 15 ml de agua
y 15 ml de acetato de etilo. Por adición de ácido clorhídrico
semiconcentrado se regula un valor del pH de 1. La fase acuosa se
separa y se puede usar para la recuperación de la
(+)-(1S,2R)-efedrina análogamente al Ejemplo 15. La
fase orgánica se lava con agua y se concentra al vacío. El residuo
se mezcla dos veces con tolueno y se evapora hasta sequedad.
Rendimiento: 1,82 g del ácido del título con 98% ee de la forma (S)
(HPLC).
Ejemplo
27
Se calientan a reflujo 6,5 g de ácido
(R,S)-(4-(4-bromofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético
y 1,98 g de (+)-(1S,2R)-efedrina en 240 ml de
etanol. Se deja enfriar lentamente en primer lugar hasta
20-25ºC y luego se agita durante 2 h a
0-4ºC. El producto obtenido se filtra y se seca.
Rendimiento: 2,3 g de la sal del título con 70% ee del ácido (S)
(HPLC).
Claims (16)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos quirales no racémicos de la fórmula general I,
en la
que
R^{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo,
ciano, nitro o hidroxi y
R^{2} es hidrógeno, flúor, alquilo
(C_{1}-C_{7}), fenil-alquilo
(C_{1}-C_{7}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), caracterizado porque se
lleva a cabo una separación de racematos con el compuesto racémico
de la fórmula general I, en donde se forma una sal a partir del
compuesto racémico de la fórmula general I y un aminoalcohol quiral
no racémico, sustituido con fenilo.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R^{1} es cloro, bromo, yodo, ciano
o hidroxi.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1 y/o 2, caracterizado porque R^{2} es hidrógeno, flúor,
alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}).
4. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{2} es
hidrógeno, metilo o etilo.
5. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque para la
preparación de los compuestos racémicos de la fórmula general I
utilizados en la separación de racematos se convierte un compuesto
de carbonilo de la fórmula general ll,
en la
que
R^{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo,
ciano, nitro o hidroxi y
R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), fenil-alquilo
(C_{1}-C_{7}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), en las condiciones de la reacción
de Bucherer en una hidantoína de la fórmula general III,
en la que R^{1} y R^{2} se
definen como se indicó para la fórmula general II, se lo alquila con
un éster del ácido haloacético de la fórmula general
IV,
en donde X es cloro, bromo o yodo y
R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo, en
un compuesto de la fórmula general
V,
en donde R^{1} y R^{2} se
definen como se indicó para la fórmula general II y R^{3} es
alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo, se convierte el
éster de la fórmula general V en el ácido de la fórmula general I y
si se desea se lleva a cabo una conversión del sustituyente
R^{1}.
6. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como
aminoalcohol quiral no racémico, sustituido con fenilo, se emplea
(+)-fenilalaninol o
(-)-fenilalaninol.
7. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la
formación de sales se añade una base auxiliar no quiral.
8. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la formación
de la sal a partir del compuesto de la fórmula general I y el
aminoalcohol quiral, no racémico, sustituido con fenilo se lleva a
cabo en agua, en disolventes acuosos-orgánicos o
alcoholes.
9. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la formación
de la sal a partir del compuesto de la fórmula general I y el
aminoalcohol quiral no racémico, sustituido con fenilo, se lleva a
cabo en metanol, etanol o isopropanol.
10. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se
cristaliza una sal formada a partir del compuesto de la fórmula
general I y el aminoalcohol quiral, no racémico, sustituido con
fenilo por fraccionamiento y se cristaliza luego, si se desea,
después del aislamiento.
11. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque de la sal
del compuesto de la fórmula general I y el aminoalcohol quiral, no
racémico, sustituido con fenilo se libera el ácido carboxílico libre
de la fórmula general I por tratamiento con un ácido mineral.
12. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se prepara
ácido
(S)-(4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acético.
13. Compuestos de la fórmula general Ia,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1a} es flúor, cloro, bromo o hidroxi y
R^{2a} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o bencilo,
en forma racémica o no racémica, excluyendo el
compuesto de la fórmula general la existente en forma de los
enantiómeros puros, en donde R^{1a} es bromo y R^{2a} es metilo,
y excluyendo el compuesto de la fórmula general la existente en
forma racémica, en donde R^{1a} es cloro y R^{2a} es metilo.
14. Compuesto de la fórmula general la de acuerdo
con la reivindicación 13, en donde R^{1a} es bromo y R^{2a} es
metilo, en forma racémica.
15. Compuestos de la fórmula general Va,
en la
que
R^{1a} es flúor, cloro, bromo o hidroxi,
R^{2a} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o bencilo y
R^{3a} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) o bencilo,
en forma racémica, excluyendo el compuesto de la
fórmula general Va
en donde R^{1a} es cloro, R^{2a} es metilo y
R^{3a} es etilo.
16. Compuestos de la fórmula general Va de
acuerdo con la reivindicación 15, en donde R^{1a} es bromo,
R^{2a} es metilo y R^{3a} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), en forma racémica.
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