BRPI0609421A2 - processo para produção de derivados de hidrazona - Google Patents
processo para produção de derivados de hidrazona Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0609421A2 BRPI0609421A2 BRPI0609421-0A BRPI0609421A BRPI0609421A2 BR PI0609421 A2 BRPI0609421 A2 BR PI0609421A2 BR PI0609421 A BRPI0609421 A BR PI0609421A BR PI0609421 A2 BRPI0609421 A2 BR PI0609421A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- see original
- compound represented
- original document
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
- C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/518—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of sulfur-containing compounds to >C = O groups
Abstract
PROCESSO PARA PRODUçãO DE DERIVADOS DE HIDRAZONA. A presente invenção provê um processo industrialmente vantajoso para produção de derivado de hidrazona representado pela fórmula (5), que é mostrado pela seguinte fórmula de reação.
Description
"PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE DERIVADOS DE HIDRAZONA"
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um. processo' paraprodução de um derivado de hidrazona que é um do importanteintermediário para a fabricação de cloridrato de sapropteri-na e medicamentos de drogas semelhantes.
Antecedentes da Técnica
Cloridrato de sapropterina (dicloridrato de L-tetraidro biopterina) é amplamente usado como um agente te-rapêutico para hiper fenil alaninemia atipica. Cloridrato desapropterina é produzido através de primeiro produção de umderivado de hidrazona a partir de L-ramnose através de L-ramnose dietil mercaptai (REM) e 5-desoxi-L-arabinose (5-DA), então acetilando o resultante derivado hidrazona e rea-gindo o derivado hidrazona acetilado com 6-hidroxi-2, 4,5-triamino pirimidina, eliminando grupos acetila do mesmo, esubseqüentemente submetendo o' produto assim desacetilado aredução assimétrica (cf. literatura de patente 1 e literatu-ra não-patente 1).
(5—DA) Derivado hidrazona<formula>formula see original document page 3</formula>
Como descrito acima, o derivado hidrazona é um im-portante intermediário no processo de produção de cloridratode sapropterina. Entretanto, este processo tem sido há muitoafetado desvantajosamente pelas dificuldades de que as eta-pas cobrindo a partir de L-ramnose dietil mercaptal (REM)para 5-DA acima no processo de produção de derivado de hi-drazona envolvem um rendimento de reação muito baixo e umacapacidade de reprodução muito - inferior junto com um longotempo de reação e complicado pós-processamento.
[Literatura de patente 1] pedido de patente não-examinado publicado Japonês JP A S59-186986
[Literatura não-patente 1] Helv. Chim. Acta 68(6)1639-1643 (1985)
[Literatura de patente 2] patente US 3 505 329
[Literatura não-patente 2] J. Am., Chem. Soe. 96. 6781(1974)
[Exposição da Invenção]
[Problemas a serem resolvidos pela invenção]
Da mesma maneira, um objeto da presente invenção éprover um processo industrialmente vantajoso para produçãode um derivado de hidrazona que sej a um importante intermediário para a produção de cloridrato de sapropterina, comodescrito anteriormente.
[Meios para resolver os problemas]
No curso de estudo de vários aspectos que causam aredução no rendimento de derivado de hidrazona,■os inventores verificaram que ele é atribuível ao processo de oxidaçãode REM. Especificamente, para oxidar REM em uma escala industrial, per oxido de hidrogênio, ácido per-ben.zóico, ácidoperacético ou agentes semelhantes são usados como oxidantes(cf. literatura de patente 2 e literatura não-patente 2),foi revelado que quando tais agentes oxidantes são usados, areação inevitavelmente acompanha reações secundárias taiscomo a decomposição do produto de reação e a geração de produtos de .desidratação quando a reação procede, assim interferindo substancialmente com o aperfeiçoamento do rendimentode reação. Ainda, foi provado que tais reações secundáriasocorrendo desta maneira atuam para reduzir os rendimentos nareação a partir de intermediários oxidados para 5-DA e nareação de hidrazonação e também para diminuir a pureza doresultante derivado hidrazona. Além disso, o processo datécnica anterior tem um problema de baixa eficiência de trabalho ou produtividade em que o processo sofre intensa geração de calor quando gotej ando ou carregando os agentes oxidantes convencionais descritos acima e assim é envolvido umproblema de baixa eficiência de trabalho com extensas horasde trabalho. Pará o processo de pós-processamento, usando osagentes oxidantes convencionais também tem um número de pro-blemas de requerer processos complicados e muiti-etapas, in-cluindo o tempo requerido para adição de um agente redutor euma etapa de. concentração de solvente.
Sob estas circunstâncias, os inventores verifica-ram que, quando um mono-persulfato é usado como um agenteoxidante do REM, substancialmente quaisquer tais reação se-cundárias observadas no processo da técnica anterior não es-correm inesperadamente com a solução de reação mantida muitolimpamente, e a formação de 5-DA e a reação de hidrazonaçãotambém procede como esperada quantitativamente, e realizarama presente invenção.
Da mesma maneira, a presente invenção prove umprocesso para produção de um composto 1,1-bis-alquil sulfo-nila representado pela fórmula genérica (2)
<formula>formula see original document page 5</formula>
(onde R1 representa um grupo alquila)compreendendo:
reação de um composto 1,1-bis-alquil sulfanila representadopela fórmula- genérica (1):
<formula>formula see original document page 5</formula>
(onde, R1 é o mesmo como definido acima)com um mono-persulfato para produzir um composto 1,1-bis-alquil sulfonila representado pela fórmula genérica (2) acima.
Também, a presente invenção prove um processo paraprodução de um composto aldeído representado pela fórmulagenérica (3) .
<formula>formula see original document page 6</formula>
compreendendo:
reação de um composto 1,1-bis-alquil sulfanila representado pela fórmula genérica (1)
<formula>formula see original document page 6</formula>
(onde R1 representa um grupo alquila)
com um mono persulfato para produzir um composto 1,1-bisalquil sulfonila representado pela fórmula genérica (2)
<formula>formula see original document page 6</formula>
(onde. R1 é o mesmo como definido acima)e reagindo o resultante composto 1,1-bis-alquil sulfonila(2) com amônia.
Ainda, a presente invenção prove um processo paraprodução de um derivado hidrazona.representado pela fórmulagenérica .( 5) ,<formula>formula see original document page 7</formula>
(onde R2 e R3, que podem ser idênticos ou diferentes um dooutro, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila, ou grupo arila)compreendendo:
Reação de um composto 1,1-bis-alquil sulfanila representado pela fórmula genérica (1)
<formula>formula see original document page 7</formula>
(onde R1 representa um grupo alquila)
com um mono persulfato para produzir um composto 1,1-bisalquil sulfonila representado pela fórmula genérica (2)
<formula>formula see original document page 7</formula>
(onde R é o mesmo como definido acima) ,
e reagindo o resultante composto 1,1-bis-alquil sulfonila(2) com amônio para produzir um composto aIdeido representado pela fórmula genérica (3):
<formula>formula see original document page 7</formula>e reagindo com o resultante composto aldeido (3) com um composto hidrazina representado pela fórmula genérica (4)
<formula>formula see original document page 8</formula>
(onde R2 e R3 são os mesmos como definidos acima) .[Efeitos Vantajosos da Invenção]
De acordo com o processo da presente invenção, areação de oxidação dos tioéteres procede rapidamente paratérmino em um tempo muito curto com um alto rendimento, ocontrole de reação pode ser facilmente realizado devido asubstancial não-ocorrência de quaisquer reações secundárias,e todas as três etapas de processo conduzindo ao derivadohidrazona se procedem como substancialmente quantitativamen-te esperado. Ainda, uma vez que todas as reações a partirdos tioéteres para o derivado hidrazona não sofrem reaçõessecundárias, todas as três etapas de processo envolvidas po-dem ser realizadas em operação de um-pote.
[Melhor Modo Para Realização da Invenção]
O processo da presente invenção pode ser representado pela seguinte fórmula de reação:
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
(onde R1, R2 e R3 são os mesmos como definidos acima).
0 composto 1,1-bis-alquil sulfanila (1) que é omaterial de partida para a presente invenção pode ser produzido, por exemplo, através de adição de 2 equivalentes molares de etanotiol a L-ramnose em uma solução aquosa de ácidocioridrico sob resfriamento de gelo de modo a reagir o etanodiol com a L-ramnose sobre um periodo de 20 horas aindasob resfriamento com gelo, então filtrando a resultante solução para separar os cristais depositados da mesma, lavandoos cristais resultantes com água gelada e n-hexano, e secando os cristais lavados. Aqui, o grupo alquila representadopor R1 inclui grupos alquila lineares ou ramificados tendode 1 a 8 átomos de carbono, tal como grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, ouetc, e preferíveis exemplos de R1 incluem grupos alquilatendo 1 a- 5 átomos de carbono e particularmente preferivelmente grupo etila.
O composto (2) é produzido através de reação decomposto (1) com um mono persulfato. Como o mono persulfato,mono persulfatos de metais alcalinos podem ser usados, incluindo mono persulfato de potássio (KHSO5) , mono persulfatode sódio (NaHS05) , e etc O mono persulfato pode estar naforma de uma mistura tal como uma tendo uma formulação2KHS05. KHSO4. K2SO4 comercialmente disponível sob a marca registrada "OXONE" de DuPont. Quando usando OXONE como o monopersulfato, o OXONE (=2KHS05 . KHS04 . K2S04) pode ser adicionado preferivelmente 2 a 3,5 equivalentes molares para ocomposto (1), mais preferivelmente 2 a 3 equivalentes molares e particularmente preferivelmente 2,2-2,4 equivalentesmolares.
Para o solvente de reação de acordo com a presenteinvenção, é preferível usar água ou álcoois inferiores e acima de tudo água é preferida. Aqui, tais álcoois preferíveis incluem aqueles álcoois tendo 1 a 5 átomos de carbono,como metanol, etano1, isopropanol, ou etc. 0 solvente de reação pode ser usado preferivelmente 10 a 30 vezes e particularmente preferivelmente 10 a 20 vezes o volume do composto(1) . Além disso, a temperatura de reação pode variar preferivelmente de 5°C a 20°C e mais pref erivelmente de 5°C a15°C, e particularmente preferivelmente de 5°C a 10°C de modoa prevenir a ocorrência de reações secundárias. Enquanto isso, o tempo de reação pode variar preferivelmente de 1 a 10horas, mais prefeõrivelmente de 1 a 5 horas e particularmente pref erivelmente de 2 a 5 horas de modo a prevenir quaisquer reações secundárias e completar inteiramente a reação.
O composto (3) é produzido através de reação decomposto (2) na resultante, solução acima com amônia. Estareação pode ser realizada justo como um processo continuadoa partir da etapa precedente produzindo o composto (2) apartir de composto (1).Aqui, a amônia pode ser provida na forma de umaamônia 14 a.28% em água. Esta reação é realizada preferivel-mente em pH 8 ou acima, preferivelmente em pH 8 a pH 10, eparticularmente pref erivelmente em pH 9 a pH 10. Também, épreferido que a reação seja realizada em 5°C a 35°C em umperíodo de tempo de 1 a 50 horas e particularmente em 10 a40.horas.
Com término da reação, o composto (3) pode ser fa-cilmente obtido com uma alta pureza meramente através de la-vagem de -produto de reação com acetato de etila, tolueno,clorofórmio ou um solvente orgânico semelhante.
O composto (5) (derivado hidrazona) é produzidopor reação de composto (3) com o composto (4).
Os grupos alquila representados por R e R na fór-mula m(4) acima podem incluir grupos alquila inferiores li-neares ou ramificados tendo 1 a 7 átomos de carbono como,por exemplo, grupo metila e- grupo etila, dos quais o grupometila é preferido. Os grupos arila representados por R2 eR3 podem incluir aqueles grupos arila tendo 6 a 14 átomos decarbono tais como, por exemplo, grupo fenila e grupo nafti-la, entre os quais o grupo fenila é preferido. Átomo de hi-drogênio ou grupo fenila é particularmente preferido para osgrupos representados por R2 e R3. Os compostos hidrazina (4)usados para esta etapa de processo podem incluir, por exem-plo, hidrazina, 1,1-dimetil diazina e fenil hidrazina, entreos quais a fenil hidrazina é particularmente preferida.
Esta reação pode ser realizada em um solvente talcomo água, álcool, ou etc., entre os quais água é particu-larmente preferida. Os compostos hidrazina (4) podem ser adicionados preferivelmente 1 a 1,5 equivalentes molares aocomposto (3) e particularmente preferivelmente 1 a 1,1 equivalentes molares. A reação desta etapa pode ser realizadasob condição ácida, preferivelmente em pH de cerca de 4,0 acerca de pH 6,5. Ácidos adicionados à solução de reação nesta etapa podem incluir ácidos orgânicos como ácido acético eácidos inorgânicos como ácido clorídrico e ácido sulfúrico.
É preferido que a reação seja realizada em cercade 0°C a 50°C em um periodo de tempo de la 20 horas. Comtérmino da reação, o composto (5) pode ser facilmente obtidocom uma alta pureza através de extração de camada aquosa dasolução de reação com um solvente orgânico.
De acordo.com o processo da presente invenção, todas as etapas de processo produzindo o composto (5) a partirde composto (1) podem ser realizadas em um solvente simples,particularmente em uma solução aquosa. Além disso, todas asetapas de processo, especialmente a reação de oxidação, requer somente um curto tempo de reação sem necessidade dequaisquer etapas de pós-processamento, assim provendo características industrialmente vantajosas. A presente invençãoprove um processo de fabricação industrialmente vantajoso emque as etapas de processo produzindo o composto (5) a partirde composto 91) são substancialmente livres de quaisquer efeitos secundários e assim podem dispensar quaisquer operações de coluna ou operações de concentração como usadas natécnica anterior.
O resultante derivado hidrazona (5) produzido aci-ma pode ser usado para o processo de produção de cloridratode sapropterina conhecido na técnica como aqui descrito an-teriormente .
[Exemplos]
Daqui por diante, a presente invenção será descri-ta ainda em detalhes com referência a seus exemplos, mas apresente invenção não é de modo algum limitada a tais exem-plos específicos.
Exemplo 1
1. 1,1-bis-etil sulfanil hexano-2,3,4,5-tetraol , (REM)(200,00 g, 0,7396 mole) e água (3,000 mL) foram colocados em.um frasco de reação de 4-gargalos de 5000 mL para ser alisuspenso e então resfriado para uma temperatura externa de5°C. A esta solução de reação, foram adicionados OXONE (pro-duzido por DuPont; 046 g, 1,7 01 moles) enquanto mantendo umatemperatura interna de 20°C ou abaixo. Após a introdução deOXONE, a mistura foi agitada a 5°C por 2 horas e o ponto .fi-nal de reação foi determinado usando cromatografia de camadafina (TLC) (composto (1): Rf = 0,7, composto (2): Rf = 0,45,condições de TLC; placa: silica gel para cromatografo de ca-mada fina, volume de ponto: 2 (iL, solvente de desenvolvimen-to: clorofórmio / metanol / ácido acético (10:2:1), compri-mento desenvolvido.: 5-10 cm, reagente de coloração: mistura(1:1) de solução aquosa 1% de sulfato de cério (IV) / ácidosulfúrico 10%, procedimento operacional: A placa de TLC ten-do sofrido o desenvolvimento sob as condições descritas aci-ma foi uniformemente espargida com o reagente de coloração eaquecida) . Uma solução aquosa de amônia 28% foi gotejada nasolução de reação suspensa enquanto mantendo a temperaturainterna de frasco em 25°C ou menos de modo a ajustar a solu-ção de reação para pH 9 - pH 10. Após agitação de solução dereação suspensa em uma temperatura externa de 10°C em um pe-riodo de 15,5 horas a partir do término do gotejamento desolução aquosa de amônia, o ponto final de reação foi deter-minado por TLC (sob as mesmas condições como acima, composto(3): Rf = 0,3).. Então, após filtração da solução de reação,o residuo de filtração foi sucessivamente amassado - lavadoprimeiro com acetato de etila (1000 mL) e então água (200mL) , e o residuo foi verificado por TLC (sob as mesmas con-dições como acima) para ver se o produto alvo (2,3,4-triidroxi pentanal) permanece ali. Após separação de filtra-do e lavagem de camada aquosa duas vezes com acetato de eti-la (1000 mL) , a camada orgânica foi misturada com a mesma eentão água (200 mL) foi adicionada e a resultante misturafoi submetida novamente a extração. Então, a camada aquosafoi misturada com a mesma para obtenção de uma solução aquo-sa (4485 g) contendo 2,3,4-triidroxi pentanal (5-DA).
2. A solução aquosa (897 g) preparada nas etapas de processoanteriores acima contendo 5-DA foi introduzida no frasco de4-gargalos de 2000 mL e a resultante solução de reação foiresfriada para uma temperatura externa de 10°C em uma cor-rente de argônio. Ácido acético (4,20 g) foi adicionado àsolução de reação para ajusta-la para pH5 a pH6, e subse-qüentemente fenil hidrazina (16,00 g, 0,148 mol) foi adicio-nada. Após agitação da solução de reação em uma temperaturaexterna de frasco de 10°C por 1 hora, o ponto final de rea-ção foi determinado por TLC (sob as mesmas condições de TLCcomo no Exemplo 1 acima; composto (5): Rf = 0,56). Uma solução aquosa 20% de hidróxido de sódio (4,05 g) foi adicionadaà solução de reação de modo que o valor de pH da solução dereação suspensa de cor laranja veio para ao redor de 7, eentão acetato de etila (200 mL) e cloreto de sódio (225 g)foram adicionados. Após separação de solução de reação, acetato de etila (200 mL) foi adicionado à camada aquosa e aresultante solução de reação foi submetida novamente a extração . Então, a camada orgânica foi misturada com a mesma esulfato de sódio anidro (40 g) foi adicionado, e a resultante mistura foi desidratada e filtrada para obter uma soluçãode acetato de etila (500 mL) contendo derivado fenil hidrazona (5) .
Uma análise quantitativa da solução de acetato deetila e a camada aquosa separada para o resultante derivadofenil hidrazona ali contido revelou um rendimento de 102,4%na solução de acetato de etila e um rendimento de 0,58% nacamada aquosa, respectivamente, baseado no teor de derivadofenil hidrazona.
As condições de HPLC (cromatografia liquida de al-ta performance); coluna: Inertsil ODS-2, 4,6 mm x 250 mm,temperatura de coluna: 40°C, fase móvel: 10 mM KH2P04 (pH 3 -pH 3,3) / acetonitrila = 7:3, taxa de fluxo: 1,0 mL / minuto, comprimento de onda de medição: 247 nm, tempo de análise: 30 minutos, padrão interno: nitrobenzeno, procedimentooperacional: 1 mL de solução de reação foi tomado e metanolfoi adicionado até ser atingida a marca de 20 mL. 5 jiL daresultante solução são injetados na coluna para análises.Exemplo 2
1 g de REM foi suspenso em 15 mL de água e agitadoem uma temperatura externa de 5°C, e então OXONE de 2,1 a2,4 equivalentes molares foi adicionado e a resultante reação foi seguida usando TLC (sob as mesmas condições de TLCcomo no Exemplo.1 acima). Como um resultado, a reação de oxidação foi inteiramente completada em 2 a 5 horas. Alémdisso, esta reação não sofre geração de pontos dos produtosde reação secundária como observado nos exemplos comparativos 1 a 3, a serem descritos, nos quais outros perácidos foram usados.
Exemplo 3
1 g de REM foi suspenso em 15 mL de água e OXONEde 2,3 equivalentes molares foi adicionado à suspensão com atemperatura de reação fixada em 5°C a 10°C, e a resultantereação foi seguida usando TLC (sob as mesmas condições deTLC como no exemplo 1 acima). Como um resultado, a reação deoxidação foi inteiramente completada a 5°C a 10°C em 2 a 5horas sem sofrer quaisquer reações secundárias.
Exemplo 4
100 g de REM foram dissolvidos~ em 1,5 L de metanole OXONE de 3 equivalentes molares foi adicionado à soluçãoem uma temperatura externa de 20°C, e a resultante reaçãofoi seguida usando TLC (sob as mesmas condições de TLC comono exemplo 1 acima). Dezesseis horas depois, a reação de oxidação foi completada sem sofrer quaisquer reações secunda-Exemplo Comparativo 1 (processo de peróxido de hidrogênio)
8,25 L de ácido acético foram adicionados a 1,5 kgde REM e agitados em uma temperatura externa de 15°C e1185,64 g de solução 35% de peróxido de hidrogênio foram gotejados ali em uma temperatura interna de 30°C ou menos sobre um periodo .de tempo de cerca de 8 horas. Após agitaçãode solução de reação por toda noite, 18,04 g de ácido clorídrico concentrado foram adicionados e a resultante soluçãoreagente foi aquecida para temperatura externa de 40°C, eentão 1778,39 g de solução 35% de peróxido de hidrogênio foram novamente gotejados na solução de reação sobre um periodo de tempo de cerca de 30 minutos. Após agitação da resultante solução de reação em uma temperatura externa de 40°Cpor um periodo de tempo de cerca de 9 horas, ela foi resfriada para uma temperatura externa de 10°C, e 750 mL de umasolução aquosa contendo 60,02 g de acetato de sódio dissolvido foram adicionados à solução de reação, que foi entãoagitada por toda noite. A resultante solução de reação foiresfriada para uma temperatura externa de 0°C e 3 L de umasolução aquosa contendo 525,27 g de hidrossulfito de sódiodissolvidos foram gotejados até o potencial de oxidação -redução ter atingido 436 mV, e a resultante solução foi agitada toda noite a 5°C de temperatura externa. A solução dereação foi submetida a concentração em vácuo em uma temperatura externa de 60°C até a temperatura interna estabilizarse. 0 resíduo de concentração foi usado para a etapa de processo seguinte. Vários pontos dos produtos de reação secundária foram observados em uma cromatografia de camada fina(TLC) do resíduo de concentração (sob as mesmas condições deTLC como no exemplo 1 acima). A seguir, a solução de reaçãofoi submetida a uma etapa amoniacal (ammoniation) e entãouma etapa de fenil hidrazonação, como o exemplo 1. Isto re-sultou em um rendimento de 45% a 75% do derivado hidrazona..
Exemplo Comparativo 2 (processo de ácido peracético)
3,55 g de ácido peracético 32%. (solução diluida deácido acético) e 1 mL de água foram introduzidos em um fras-co e agitados em uma temperatura externa de 10°C, e 1 g deREM foi adicionado de maneira dividida à solução de reação.A solução de reação foi agitada por toda noite em uma tempe-ratura externa de 30°C e 21 horas depois um ponto final dereação foi determinado usando TLC (sob as mesmas condiçõesde TLC como no exemplo 1 acima) . A solução de reação foiresf riada com gelo e 0,35 g de hidros sul fito de sódio foilentamente adicionado, e com determinação de um desapareci-mento de peróxidos na solução de reação com um papel de tes-te de amido de iodeto de potássio a solução de reação foisubmetida a concentração em vácuo a 50°C de temperatura ex-terna. 2337 g de mistura de um sólido branco e uma matériaoleosa foram obtidos como o residuo de concentração• Uma TLCdo residuo de concentração revelou que o produto de reaçãocompreendeu principalmente um produto desidratado (6,6-bis-etanol sulfonil hex-5-eno-2,3,4-triol)-
Exemplo Comparativo 3 (processo de ácido perbenzóico)
12 L de 1,4-dioxano foram adicionados a 12 60- g deREM e aquecidos a 40°C, e após determinação de dissolução deREM a solução de reação foi resfriada com água, 5700 g deácido metacloro perbenzóico (com 68% de teor) foram adicionados gradualmente à solução de reação sobre um periodo detempo de 4 horas. Então, 12 L de acetato de etila foram adicionados à solução de reação e após repouso por toda noite asolução de reação foi estocada em uma sala fria por 4 horas,e subseqüentemente os cristais depositados foram separadospor filtração. Uma operação similar foi repetida usando 1390g de REM, e os cristais depositados da primeira e segundaoperações foram misturados e lavados com 15 L de acetato deetila em m funil de sucção. Os cristais resultantes foramsecados em ar por 3 dias para obtenção de 2965 g do composto(2) (1,1-bis-etano sulfonil hexano-2,3,4,5-tetraol) . Uma análise infravermelha (IR) do resultante composto (2) revelouuma inclusão de ácido meta cloro benzóico.
Como é claramente entendido quando comparando osexemplos 1 a 4 da presente invenção com os exemplos comparativos 1 a 3 acima, uma vez que o processo de acordo com apresente invenção dificilmente sofre ocorrência de quaisquerreações secundárias, não somente o controle de tempo e condições de reação podem ser facilitados e os pósprocessamentos podem ser realizados com uma operação simplificada, mas também o tempo de reação pode ser encurtado e umrendimento muito alto é obtido.
Claims (4)
1. Processo para produção de um composto 1,1-bisalquil sulfonila representado pela fórmula genérica (2)<formula>formula see original document page 20</formula>(onde R1 representa um grupo alquila),CARACTERIZADO pelo fato de compreender:reação de composto 1,1-bis-alquil sulfanila representado pela fórmula genérica (1)<formula>formula see original document page 20</formula>(onde, R1 é o mesmo como definido acima).com um mono persulfato.
2. Processo para produção de um composto aIdeidorepresentado pela fórmula genérica (3)<formula>formula see original document page 20</formula>CARACTERIZADO pelo fato de compreender:reação de um composto 1,1-bis-alquil sulfanil representadopela fórmula genérica (1)<formula>formula see original document page 20</formula>(onde R1 representa um grupo alquila)com um mono persulfato para produzir um composto 1,1-bisalquil sulfonil representado pela fórmula genérica (2) <formula>formula see original document page 21</formula>(onde, R1 é o mesmo como definido acima);e reação de resultante composto 1,1-bis-alquil-sulfonila (2)com amorna.
3. Processo para produção de um derivado hidrazonarepresentado pela fórmula genérica (5) <formula>formula see original document page 21</formula>(onde R2 e R3, que podem ser idênticos ou diferentes um dooutro representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,ou um grupo arila), CARACTERIZADO pelo fato de compreender:reação de um composto 1,1-bis-alquil sulfanila representado pela fórmula genérica (1) <formula>formula see original document page 21</formula>(onde R1 representa um grupo alquila) com um mono persulfato para produzir um composto 1,1-bis-alquil sulfonila representado pela fórmula genérica (2)<formula>formula see original document page 22</formula>(onde R é idêntico como definido acima)e reação de resultante composto 1,1-bis-alquil sulfonila (2)com amônia para produzir um composto aldeido representadopela fórmula genérica (3)<formula>formula see original document page 22</formula>e reação do resultante composto aldeido (3) com um compostohidrazina representado pela fórmula (4)<formula>formula see original document page 22</formula>(onde R2 e R3 são idênticos como definidos acima) .
4. Processo, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações anteriores 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de quequaisquer suas reações são realizadas em um solvente baseadoem água ou solvente álcool.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005-133148 | 2005-04-28 | ||
| JP2005133148 | 2005-04-28 | ||
| PCT/JP2006/309204 WO2006118322A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-04-27 | Method for producing hydrazone derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0609421A2 true BRPI0609421A2 (pt) | 2010-03-30 |
| BRPI0609421B1 BRPI0609421B1 (pt) | 2021-06-01 |
Family
ID=36658689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0609421-0A BRPI0609421B1 (pt) | 2005-04-28 | 2006-04-27 | Processos para produção de um composto 1,1-bis-alquil sulfonila, para produção de um composto aldeído, e para produção de um derivado de hidrazona |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7582799B2 (pt) |
| EP (1) | EP1877370B1 (pt) |
| JP (1) | JP5042843B2 (pt) |
| KR (1) | KR101277074B1 (pt) |
| CN (1) | CN101163671B (pt) |
| AT (1) | ATE423764T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006241673B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0609421B1 (pt) |
| CA (1) | CA2606977C (pt) |
| DE (1) | DE602006005349D1 (pt) |
| DK (1) | DK1877370T3 (pt) |
| ES (1) | ES2321760T3 (pt) |
| PL (1) | PL1877370T3 (pt) |
| PT (1) | PT1877370E (pt) |
| WO (1) | WO2006118322A1 (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009088979A1 (en) | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of synthesizing tetrahydrobiopterin |
| CN102086167B (zh) * | 2010-12-09 | 2013-05-08 | 济南大学 | 一种乙磺酰基乙腈的制备方法 |
| US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
| MA46972A (fr) | 2016-11-29 | 2019-10-09 | Censa Pharmaceuticals Inc | Forme polymorphe de sépiaptérine |
| IL301470A (en) | 2016-11-29 | 2023-05-01 | Ptc Therapeutics Mp Inc | Polymorphs of spiafatrin and its salts |
| MX2020002271A (es) | 2017-09-01 | 2020-10-05 | Ptc Therapeutics Mp Inc | Composiciones farmaceuticas que comprenden sepiapterina y sus usos de las mismas. |
| WO2019232130A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-12-05 | Censa Pharmaceuticals Inc. | Methods for increasing sepiapterin plasma exposure |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3505329A (en) * | 1968-02-06 | 1970-04-07 | Smithkline Corp | Process for the synthesis of biopterin |
| US4419298A (en) * | 1981-08-12 | 1983-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Ethanolamine salts of di-perfluoroalkyl group containing acids |
| JPS59186986A (ja) * | 1984-03-17 | 1984-10-23 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | １′，２′−ジアシル−ｌ−ビオプテリンの製造法 |
| GB9016978D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| CN1100092A (zh) * | 1992-12-23 | 1995-03-15 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 砜的制备方法 |
-
2006
- 2006-04-27 DE DE602006005349T patent/DE602006005349D1/de active Active
- 2006-04-27 CA CA2606977A patent/CA2606977C/en active Active
- 2006-04-27 KR KR1020077024893A patent/KR101277074B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-27 WO PCT/JP2006/309204 patent/WO2006118322A1/en active Application Filing
- 2006-04-27 CN CN2006800135248A patent/CN101163671B/zh active Active
- 2006-04-27 US US11/911,441 patent/US7582799B2/en active Active
- 2006-04-27 PL PL06746036T patent/PL1877370T3/pl unknown
- 2006-04-27 JP JP2007539416A patent/JP5042843B2/ja active Active
- 2006-04-27 ES ES06746036T patent/ES2321760T3/es active Active
- 2006-04-27 EP EP06746036A patent/EP1877370B1/en active Active
- 2006-04-27 DK DK06746036T patent/DK1877370T3/da active
- 2006-04-27 PT PT06746036T patent/PT1877370E/pt unknown
- 2006-04-27 BR BRPI0609421-0A patent/BRPI0609421B1/pt active IP Right Grant
- 2006-04-27 AT AT06746036T patent/ATE423764T1/de active
- 2006-04-27 AU AU2006241673A patent/AU2006241673B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006241673B2 (en) | 2011-02-24 |
| ES2321760T3 (es) | 2009-06-10 |
| EP1877370A1 (en) | 2008-01-16 |
| ATE423764T1 (de) | 2009-03-15 |
| CA2606977C (en) | 2013-05-21 |
| CN101163671A (zh) | 2008-04-16 |
| DK1877370T3 (da) | 2009-05-11 |
| PT1877370E (pt) | 2009-06-02 |
| BRPI0609421B1 (pt) | 2021-06-01 |
| DE602006005349D1 (de) | 2009-04-09 |
| EP1877370B1 (en) | 2009-02-25 |
| KR101277074B1 (ko) | 2013-06-25 |
| US7582799B2 (en) | 2009-09-01 |
| US20090076305A1 (en) | 2009-03-19 |
| KR20080005235A (ko) | 2008-01-10 |
| JP5042843B2 (ja) | 2012-10-03 |
| PL1877370T3 (pl) | 2009-07-31 |
| CN101163671B (zh) | 2011-05-11 |
| WO2006118322A1 (en) | 2006-11-09 |
| CA2606977A1 (en) | 2006-11-09 |
| AU2006241673A1 (en) | 2006-11-09 |
| JP2008539163A (ja) | 2008-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0609421A2 (pt) | processo para produção de derivados de hidrazona | |
| ES2277937T3 (es) | Modafinilo puro y cristalino y su procedimiento de preparacion. | |
| Yoshimura et al. | Free sulfilimines. 5. Preparation and physical and chemical properties of" free" sulfilimines | |
| TWI714566B (zh) | 軸手性異構體及其製備方法和製藥用途 | |
| BR112013019821B1 (pt) | processo para transformar um grupo oxo em um grupo tio | |
| Barton et al. | A new procedure for the conversion of thiols into reactive sulfenylating agents | |
| BR112016007598B1 (pt) | processo para preparar isoxaflutole | |
| BR112019017556A2 (pt) | processo para a preparação de compostos de 2-cianoimidazol | |
| JPH04297461A (ja) | ２−チオヒダントイン誘導体 | |
| BR112015013603B1 (pt) | Método para preparar bis (3-aminofenil) dissulfetos e 3- aminotióis | |
| US2812330A (en) | Sulfone derivatives of 2, 6-piperidinedione | |
| JPH0140033B2 (pt) | ||
| JPH1087592A (ja) | 一酸化窒素発生剤 | |
| Mashichev et al. | Synthesis of Ethyl 4-(1, 2, 3-Selenodiazol-4-yl)-5-alkylsulfanyl-and-5-Phenylsulphonylmethylfuran-2-carboxylates | |
| JPS6136235A (ja) | ヘテロポリ酸塩 | |
| JP3482005B2 (ja) | 新規なアミノポリカルボン酸第二鉄錯体及びその製造方法 | |
| US3406205A (en) | Substituted diphenylacetamide derivatives | |
| BRPI0519641B1 (pt) | Processo para produção de 2-alcoxicarbonil-3-aminotiofenos substituídos | |
| Yao et al. | Pteridines Part CXXI: Protection of (6R)-5, 6, 7, 8-Tetrahydro-L-biopterin | |
| JP4078439B2 (ja) | チオシアナート化合物の製造法 | |
| JP2002302485A (ja) | ジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法 | |
| JPS647076B2 (pt) | ||
| JP2001181265A (ja) | メルカプトテトラゾール化合物の製造方法 | |
| Seltzer | Preparation and chemistry of the isomeric monomethyl derivatives of perthiocyanic acid | |
| JPH0625272A (ja) | 新規な鉄錯体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: SHIRATORI PHARMACEUTICAL CO., LTD. (JP) , DAIICHI Free format text: TRANSFERIDO POR INCORPORACAO DE : ASUBIO PHARMA CO., LTD. |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/04/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |