ES2321760T3 - Metodo de sintesis de derivados de hidrazona. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la producción de un compuesto de 1,1-bis-alquilsulfonilo representado por la fórmula general (2) (donde R 1 representa grupo alquilo), que comprende: reacción de un compuesto de 1,1-bis-alquilsulfanilo representado por la fórmula general (1) (donde R 1 es el mismo definido antes) con un monopersulfato.
Description
Método de síntesis de derivados de
hidrazona.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de producción de un derivado de hidrazona que es uno
de los intermediarios importantes para la manufactura de
hidrocloruro de sapropterina y medicamentos similares.
El hidrocloruro de sapropterina (dihidrocloruro
de L-tetrahidrobiopterina) es muy utilizado como
agente terapéutico para hiperfenilalaninemia atípica. El
hidrocloruro de sapropterina se produce obteniendo primero un
derivado de hidrazona de L-ramnosa a través de
dietil mercaptal de L-ramnosa (REM) y
5-desoxi-L-arabinosa
(5-DA), acetilando luego el derivado de hidrazona
resultante y haciendo reaccionar el derivado de hidrazona acetilado
con
6-hidroxi-2,4,5-triaminopirimidina,
eliminando grupos acetilo del mismo, y sometiendo subsiguientemente
el producto así desacetilado a reducción asimétrica (referencia:
bibliografía de patentes 1 y bibliografía no de patentes 1).
Como se ha señalado antes, el derivado de
hidrazona es un intermediario importante en procesos de producción
de hidrocloruro de sapropterina. Sin embargo, este método se ha
visto desventajosamente afectado por las dificultades de las etapas
del procedimiento de producción que llevan del dietil mercaptal de
L-ramnosa (REM) a la 5-DA anterior
en el procedimiento de producción de derivado de hidrazona que son
de muy bajo rendimiento de reacción, tienen una reproducibilidad
muy baja junto con un tiempo de reacción largo y un
post-procesado complicado.
[Biografía de Patentes 1] Solicitud de
Patente japonesa sin examinar publicada JP A
S59-186986.
[Biografía no de Patentes 1] Helv. Chim.
Acta 68(6)1639-1643
(1985).
[Bibliografía de Patentes 2] Patente
estadounidense No. 3.05.329.
[Bibiografía no de patentes 2] J. Am. Chem.
Soc 96, 6781 (1974).
Según esto, un objeto de la presente invención
es proporcionar un procedimiento industrialmente ventajoso para
producir un derivado de hidrazona que es un intermediario importante
para la producción de hidrocloruro de sapropterina, como se ha
descrito antes.
En el curso del estudio de los varios aspectos
causantes de la reducción del rendimiento de derivado de hidrazona,
los autores de la presente invención han encontrado que aquella es
atribuible al proceso de oxidación de REM. Específicamente, para
oxidar el REM a escala industrial, se utilizan peróxido de
hidrógeno, ácido perbenzoico, ácido peracético o agentes similares
como oxidantes (bibliografía de patentes 2 y bibliografía no de
patentes 2), habiéndose observado que cuando se utilizan tales
agentes oxidantes, la reacción va inevitablemente acompañada de
reacciones secundarias tales como la descomposición del producto de
reacción y la generación de productos de deshidratación a medida
que procede la reacción, interfiriendo así con la mejora del
rendimiento de reacción. Además, se ha probado que tales reacciones
secundarias que aparecen de esta forma actúan reduciendo los
rendimientos de reacción de los intermediarios oxidados a
5-DA y de la reacción de hidrazonación y también
rebajando la pureza del derivado de hidrazona resultante. Además,
el método de la técnica anterior tiene el problema de un bajo
rendimiento de elaboración, o productividad, al sufrir el proceso
una intensa generación de calor cuando se añaden gota a gota o se
cargan los agentes oxidantes convencionales antes descritos, con lo
que se tiene el problema de la baja eficacia de elaboración con
prolongadas horas de trabajado. En cuanto al método de
post-procesado, utilizando los agentes oxidantes
convencionales existen también una serie de problemas como son el
de requerir procedimientos multietapa complicados, incluyendo el
tiempo requerido para la adición de un agente reductor y una etapa
de concentración del disolvente.
En estas circunstancias, los autores de la
presente invención han encontrado que, inesperadamente, cuando se
utiliza un monopersulfato como agente de oxidación del REM (dietil
mercaptal de L-ramnosa), no aparece
substancialmente ninguna de las reacciones secundarias observadas en
el método de la técnica anterior, manteniéndose la solución de
reacción muy limpiamente y procediendo también la formación de
6-DA y la reacción de hidrazonación de la manera
cuantitativa esperada, y han completado la presente invención.
Según esto, la presente invención proporciona un
procedimiento para producir un compuesto
1,1-bisalquilsulfonilo representado por la fórmula
general (2)
(donde R^{1} representa grupo
alquilo, que
comprende:
reacción de un compuesto de
1,1-bis-alquilsulfanilo representado
por la fórmula general (1)
(donde R^{1} es igual a cómo se
ha definido
antes)
con un monopersulfato para producir un compuesto
de
1,1-bis-alquil-sulfonilo
representado por la general (2) anterior.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para producir un compuesto aldehído representado por
la fórmula general (3)
que
comprende
reacción de compuesto
1,1-bis-alquilsulfanilo representado
por la fórmula general (1)
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\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{1} representa un grupo
alquilo)
con un monopersulfato para producir un compuesto
1,1-bis-alquilsulfonilo representado
por la fórmula general (2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{1} es igual a como se
ha definido
antes)
y reacción del compuesto
1,1-bis-alquilsulfonilo resultante
(2) con amoniaco.
Además, la presente invención proporciona un
procedimiento para producir derivado de hidrazona representado por
la fórmula general (5)
(donde R^{2} y R^{3}, que
pueden ser iguales o diferentes entre sí, representa cada uno un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo
arilo)
que comprende:
reacción de un compuesto de
1,1-alquilsulfanilo representado por la fórmula
general (1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{1} representa un grupo
alquilo):
con un monopersulfato para producir un compuesto
de 1,1-bis-alquilsulfonilo
representado por la fórmula general (2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{1} es tal como se ha
definido
antes)
y reacción del compuesto de
1,1-bis-alquilsulfonilo resultante
con amonio para producir un compuesto aldehído representado por la
fórmula (3):
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\vskip1.000000\baselineskip
y reacción del compuesto aldehído
resultante (3) con un compuesto hidrazina representada por la
fórmula general
(4):
(donde R^{2} y R^{3} son tales
como se han definido
antes)
Según el método de la presente invención, la
reacción de oxidación de los tioéteres procede rápidamente para
completarse en un corto período de tiempo y con un alto rendimiento,
pudiéndose llevar a cabo fácilmente el control de reacción debido
a que substancialmente no aparece ninguna reacción secundaria,
conduciendo las tres etapas del procedimiento al derivado de
hidrazona de la forma sustancialmente cuantitativa esperada.
Además, dado que todas las reacciones de los tioéteres al derivado
de hidrazona no sufren reacciones secundarias, las tres etapas del
procedimiento pueden llevarse a cabo en una sola operación.
El método de la presente invención se puede
representar por la siguiente fórmula de reacción
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\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son iguales a como se han definido
antes).
El compuesto de
1,1-bis-alquilsulfanilo (1), que es
el material de partida para la presente invención, se puede
producir, por ejemplo, por adición de 2 equivalentes molares de
etanotiol a L-ramnosa en una solución acuosa de
ácido clorhídrico bajo enfriamiento con hielo de manera que
reaccione el etanotiol con la L-ramnosa a lo largo
de un período de tiempo de 20 horas siguiendo el enfriamiento con
hielo, filtrando después la solución resultante para separar los
cristales depositados de lo anterior, lavando los cristales
resultantes con agua con hielo y n-hexano y secando
los cristales lavados. Aquí, el grupo alquilo representado por
R^{1} incluye grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 8
átomos de carbono tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo
n-propilo, grupo isopropilo, grupo
n-butilo, etc., y los ejemplos preferidos de R^{1}
incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 5 átomos de carbono y
preferiblemente en particular grupo etilo.
El compuesto (2) se produce por reacción del
compuesto (1) con un monopersulfato. Como monopersulfato, se pueden
utilizar monopersulfatos de metal alcalino, que incluyen
monopersulfato de potasio (KHSO_{5}), monopersulfato de sodio
(NaHSO_{5}), etc. El monopersulfato puede estar en la forma de una
mezcla tal como una que tiene la formulación de
2KHSO_{5}.KHSO_{4}.K_{2}SO_{4}, formulación comercialmente
disponible bajo el nombre comercial de "OXONE" de DuPont.
Cuando se utiliza OXONE® como monopersulfato, el OXONE® (igual a
2KHSO_{5}.KHSO_{4}.K_{2}SO_{4}) se pueden añadir
preferiblemente 2 a 3,5 equivalentes molares al compuesto (1), más
preferiblemente 2 a 3 equivalentes molares y preferiblemente en
particular 2,2-2,4 equivalentes molares.
Como disolvente de reacción para la presente
invención, es preferible utilizar agua o alcoholes inferiores y se
prefiere sobre todo utilizar agua. Aquí, tales alcoholes inferiores
preferibles incluyen los alcoholes que tienen 1 a 5 átomos de
carbono, tales como metanol, etanol, isopropanol, etc. El disolvente
de reacción se puede utilizar en una cantidad preferiblemente de 10
a 30 veces, y preferiblemente en particular 10 a 20 veces el
volumen del compuesto (1). Además, la temperatura de reacción puede
variar preferiblemente de 5ºC a 20ºC y, más preferiblemente de 5ºC
a 15ºC y preferiblemente en particular 5ºC a 10ºCm con el fin de
evitar cualquier reacción secundaria. Asimismo, el tiempo de
reacción puede ser preferiblemente de 1 a 10 horas, más
preferiblemente de 1 a 5 horas y preferiblemente en particular de 2
a 5 horas con el fin de evitar una reacción secundaria, y que tenga
lugar por completo la reacción.
El compuesto (3) se produce por reacción del
compuesto (2) en la solución resultante anterior con amoniaco..
Esta reacción se puede llevar a cabo como un proceso continuo de la
etapa precedente que produce el compuesto (2) partiendo del
compuesto (1).
Aquí el amoniaco se puede proporcionar en la
forma de agua con amoniaco al 14 a 28%. Esta reacción se lleva a
cabo preferiblemente a pH 8 o por encima, preferiblemente a pH 8 a
pH 10 y preferiblemente en particular a pH 9 a pH 10. Se prefiere
también que la reacción se lleve a cabo a 5ºC a 35ºC a lo largo de
un período de tiempo de 1 a 50 horas y en particular a lo largo de
10 a 40 horas.
Al completar la reacción, el compuesto (3) se
puede obtener fácilmente con alta pureza simplemente por reacción
con acetato de etilo, tolueno, cloroformo o un disolvente orgánico
similar.
El compuesto (5) (derivado de hidrazona) se
produce por reacción del compuesto (3) con el compuesto (4).
Los grupos alquilo representados por R^{2} y
R^{3} en la anterior fórmula (4) puede incluir grupos alquilo
inferior lineales o ramificados que tienen 1 a 7 átomos de carbono
tales como, por ejemplo, grupo metilo y grupo etilo, de los cuales
el grupo metilo es el preferido. Los grupos arilo representados por
R^{2} y R^{3} pueden incluir los grupos arilo que tienen 6 a 14
átomos de carbono tales como, por ejemplo, grupo fenilo y grupo
naftilo, entre los cuales el grupo fenilo es el preferido. Se
prefiere en particular el átomo de hidrógeno o el grupo fenilo para
los grupos de átomos representados por R^{2} y R^{3}. Los
compuestos de hidrazina (4) utilizados en esta etapa del proceso
pueden incluir, por ejemplo, hidrazina,
1,1-dimetildiazina y fenilhidrazina, entre los que
la fenilhidrazina es la preferida en particular.
Esta reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente tal como agua, alcohol, etc., entre los cuales, el agua
es preferida en particular. El compuesto hidrazina (4) se puede
añadir preferiblemente en 1 a 1,5 equivalentes molares al
compuesto (3) y preferiblemente en particular 1 a 1,1 equivalentes
molares. La reacción de esta etapa se puede llevar a cabo en medio
ácido preferiblemente a un pH de aproximadamente 4,0 a pH 6,5. Entre
los ácidos añadidos a la solución de reacción en esta etapa se
pueden incluir ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
Se prefiere que la reacción se lleve a cabo a
aproximadamente 0ºC a 50ºC a lo largo de un período de tiempo de 1
a 20 horas. Al completarse la reacción, el compuesto (5) se puede
obtener fácilmente con alta pureza por extracción de la capa acuosa
de la solución de reacción con un disolvente orgánico.
Según el método de la presente invención, todas
las etapas del procedimiento de producción del compuesto (5)
partiendo del compuesto (1) se pueden llevar a cabo en un solo
disolvente, en particular en una solución acuosa. Además, en todas
las etapas del procedimiento, especialmente en la reacción de
oxidación, solo se requiere un breve tiempo de reacción y no hay
necesidad de etapas de post-procesado,
proporcionando así características ventajosas al método desde el
punto de vista industrial. La presente invención proporciona un
método de producción industrialmente ventajoso en el que las etapas
del procedimiento que producen el compuesto (5) partiendo del
compuesto (1) están sustancialmente libres de efectos secundarios
por lo que pueden evitarse operaciones en columnas u operaciones de
concentración utilizadas en la técnica anterior.
Los derivados de hidrazona resultantes (5) antes
producidos se pueden utilizar para los procedimientos de producción
de hidrocloruro de sapropterina conocidos en la técnica tal como
aquí se han descrito previamente.
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De aquí en adelante, se describirá la presente
invención con más detalle con referencia a ejemplos de la misma,
pero la presente invención no queda limitada en manera alguna a
tales ejemplos específicos.
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Ejemplo
1
1. Se introdujeron
1,1-bis-etilsulfanilhexano-2,3,4,5-tetraol
(REM) (200,00 g, 0,7396 moles) y agua (3.000 ml) en un matraz de
reacción de 4 bocas de 5.000 ml para formar una suspensión y después
se enfrió hasta una temperatura externa de 5ºC. A la solución de
reacción se añadieron OXONE®, producido por DuPont, 1.046 g, 1,701
moles) manteniéndose mientras la temperatura a 20ºC o por debajo.
Después de la introducción del OXONE®, la mezcla se agitó a 5ºC
durante 2 horas y se determinó el punto final de reacción utilizando
cromatografía en capa fina (TLC) (compuesto (1) Rf=0,7, compuesto
(2): Rf=0,45, condiciones de la TLC: placa: gel de sílice para
cromatogafía en capa fina, volumen de la mancha 2 \mul, disolvente
de revelado: cloroformo/metanol/ácido acético (10:2:1), longitud de
revelado 5 -10 cm, reactivo coloreante: una mezcla (1:1) de solución
acuosa al 1% de sulfato de cerio (IV)/ácido sulfúrico al 10%.
Procedimiento de operación: la placa de TLC que
ha sido sometida al revelado en las condiciones antes descritas se
roció uniformemente con el reactivo coloreante y se calentó. Se
añadió, gota a gota, agua con amoniaco al 28% a la solución de
reacción suspendida mientras se mantuvo la temperatura interna del
matraz a 25ºC, o por debajo, para ajustar la solución de reacción a
pH 9 - pH 10. Después de agitar la solución de reacción suspendida
a una temperatura externa de 10ºC durante un período de tiempo de
15,5 horas desde la terminación del goteo de agua con amoniaco, se
determinó el punto final de reacción por TLC (bajo las mismas
condiciones que antes; compuesto (3): RF=0,3). Después de filtrar
la solución de reacción, el residuo de la filtración se lavo con
amasado sucesivamente con acetato de etilo (1000 ml) y luego con
agua (200 ml), y el residuo se comprueba por TLC (bajo las mismas
condiciones que antes) para ver si el producto objetivo
(2,3,4-trihidroxipentanal) permanece allí. Después
de separar el filtrado y lavar la capa acuosa dos veces con acetato
de etilo (1000 ml) se mezcló la capa orgánica con lo anterior, se
le añadió agua (200 ml) y se sometió la mezcla resultante a
extracción de nuevo. Se mezcló entonces la capa acuosa con lo
anterior para obtener una solución acuosa (4, 485 g) que contiene
2,3,4-trihidroxipentanal (5-DA).
2. La solución acuosa (897 g) preparada en
las etapas del proceso precedente que contiene 5-DA
se introdujo en el matraz de 4 bocas de 2.000 ml de capacidad y la
solución de reacción resultante se enfrió hasta una temperatura
externa de 10ºC en corriente de argón. Se añadió ácido acético (4,20
g) a la solución de reacción para ajustarla a pH 5 - pH 6 y,
subsiguientemente, se añadió fenilhidrazina (16,00 g, 0,148 moles) a
lo anterior. Después de agitar la solución de reacción a una
temperatura externa del matraz de 10ºC durante 1 hora, se determinó
el punto final de reacción por TLC (en las mismas condiciones de la
TLC que las del Ejemplo 1 anterior; compuesto (5): Rf=0,56. Se
añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (4,05 g) a
la solución de reacción de manera que el valor del pH de la
solución de reacción suspendida de color naranja viniera a ser de
alrededor de 7, y se añadieron entonces acetato de etilo (200 ml) y
cloruro de sodio (225 g). Después de separar la solución de
reacción, se añadió acetato de etilo (200 ml) a la capa acuosa y la
solución de reacción resultante se sometió de nuevo a extracción.
Se mezcló entonces la capa orgánica con lo anterior y se le añadió
sulfato de sodio anhidro (40 g), y la mezcla resultante se
deshidrató y filtró para obtener una solución de acetato de etilo
(500 ml) que contenía el derivado de fenilhidrazona (5).
El análisis cuantitativo de la solución de
acetato de etilo y la capa acuosa separada para el derivado de
fenilhidrazona resultante allí contenido dio por resultado un
rendimiento del 102,4% en la solución de acetato de etilo y un
rendimiento de 0,58% en la capa acuosa, respectivamente, basado en
el contenido de derivado de fenilhidrazona.
Condiciones de la HPLC (cromatografía de
líquidos de alto rendimiento):
Columna: Inertsil ODS-2, 4,6 mm
x 250 mm, temperatura de la columna: 40ºC, fase móvil:
KH_{2}PO_{4} 10 mM (pH 3 - pH 3,3)/acetonitrilo 7:3; velocidad
de flujo; 1,0 ml/minuto; longitud de onda de la medida 247 nm;
tiempo del análisis: 30 minutos; patrón interno: nitrobenceno.
Procedimiento de operación: se tomó 1 ml de
solución de reacción y se le añadió metanol hasta alcanzar la línea
marcada de 20 ml. Se inyectaron 5 \mul de la solución resultante
en la columna para análisis.
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Ejemplo
2
Se suspendió 1 g de REM en 15 ml de agua y se
agitó a una temperatura externa de 5ºC y después se le añadió de
2,1 a 2,4 equivalentes molares de OXONE® y se hizo seguimiento de la
reacción resultante utilizando cromatografía TLC (bajo las mismas
condiciones de TLC que en el Ejemplo 1 anterior). Como resultado de
ello, la reacción de oxidación se completó en 2 a 5 horas. Esta
reacción no sufrió generación de manchas de productos de reacción
secundaria como se había observado en los Ejemplos comparativos 1 a
3, que se describen aquí después, en los que se utilizan otros
perácidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se suspendió 1 g de REM en 15 ml de agua y se
añadieron 2,3 equivalentes molares de OXONE® a la suspensión con
la temperatura se reacción fijada en 5ºC a 10ºC y se hizo
seguimiento de la reacción resultante se utilizando TLC (bajo las
mismas condiciones que en el ejemplo 1 anterior). Como resultado, se
encontró que la reacción de oxidación resultante se había
completado a 5ºC a 10ºC en 2 a 5 horas sin sufrir ninguna reacción
secundaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disolvieron 100 g de REM en 1,5 litros de
metanol y se añadieron 3 equivalentes molares de OXONE® a la
solución a una temperatura externa de 20ºC, y se hizo el seguimiento
de la reacción resultante utilizando TLC (bajo las mismas
condiciones de TLC que en el ejemplo 1 anterior). Dieciséis horas
más tarde, la reacción de oxidación se había completado sin sufrir
ninguna reacción secundaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
Se añadieron 8,25 litros de ácido acético a 1,5
kg de REN y se agitó a 15ºC de temperatura externa y se añadieron,
gota a gota, a lo anterior 1.185,64 g de solución de peróxido de
hidrógeno al 35% a una temperatura interna de 30ºC o por debajo de
ella a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 8 horas.
Después de dejar agitando la solución de reacción toda la noche,
se le añadieron 18,04 g de ácido clorhídrico concentrado y la
solución de reacción resultante se calentó hasta 40ºC de temperatura
externa y se añadieron, gota a gota otra vez a la solución, 1778,39
g de solución de peróxido de hidrógeno al 35% a lo largo de un
período de tiempo de aproximadamente 30 minutos. Después de agitar
la solución de reacción resultante a una temperatura externa de
40ºC a lo largo de aproximadamente 9 horas, se enfrió hasta 10ºC de
temperatura externa y se añadieron, a la solución de reacción, 750
ml de una solución acuosa que contenía 60,02 g de acetato de sodio
disuelto, dejándose agitar toda la noche. La solución de reacción
resultante se enfrió a una temperatura externa de 0ºC y se
añadieron, gota a gota, 3 litros de una solución acuosa que contenía
525,27 g de hidrosulfito de sodio disuelto hasta que el potencial
de oxidación-reducción alcanzó el valor de 436 mV y
la solución resultante se agitó toda la noche a 5ºC de temperatura
externa. La solución de reacción se sometió a concentración al
vacío a una temperatura externa de 60ºC hasta que la temperatura
interna dejó de elevarse. El residuo de la concentración se utilizó
para la siguiente etapa del proceso. Se observaron varias manchas de
productos de reacción secundaria por cromatografía en capa fina
(TLC) del residuo de concentración (bajo las misma condiciones de
TLC que las del Ejemplo 1 anterior). A continuación, se sometió la
solución de reacción a una etapa de amoniación y luego a una etapa
de fenilhidrazonación, como en el Ejemplo 1. El resultado fue de un
rendimiento de 45% a 75% del derivado de hidrazona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
2
Se introdujeron 3,55 g de ácido peracético al
32% (solución diluida de ácido acético) y 1 ml de agua en un matraz
y se agitó a una temperatura externa de 10ºC y se añadió 1 g de REM,
en porciones, en la solución de reacción. La solución de reacción
se agitó toda la noche a una temperatura externa de 30ºC y 21 horas
más tarde se determinó el punto final de la reacción utilizando
cromatografía TLC (bajo las mismas condiciones de TLC que en el
Ejemplo 1 anterior). La solución de reacción se enfrió con hielo y
se añadió lentamente 0,35 g de hidrosulfito de sodio a la misma y
habiendo determinado la desaparición de peróxidos en la solución de
reacción con papel de ensayo de almidón con yoduro de potasio, se
sometió la solución de reacción a concentración al vacío a una
temperatura externa de 50ºC. Se obtuvieron 2,337 g de mezcla de un
sólido blanco y una sustancia oleosa como residuo de la
concentración. La cromatografía TLC del residuo de concentración
reveló que el producto de reacción comprendía principalmente un
producto deshidratado
(6,6-bis-etanosulfonil-hex-5-eno-2,3,4-triol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
3
Se añadieron 12 litros de
1,4-dioxano a 1260 g de REM y se calentaron a 40ºC
y, después de determinar la disolución de REM, se enfrió con agua
la solución de reacción, se añadieron gradualmente a la solución de
reacción, a lo largo de un período de tiempo de 4 horas, 5.700 g de
ácido metacloro perbenzoico (con un contenido de 68%). Se añadieron
entonces 12 litros de acetato de etilo a la solución de reacción y,
después de dejar reposar durante toda la noche, se dejó la solución
de reacción en una cámara fría durante 4 horas, y a continuación se
separaron por filtración los cristales depositados. Se repitió una
operación similar utilizando 1.390 g de REM y los cristales
depositados de la primera y segunda operación se mezclaron juntos y
se lavaron con 15 litros de acetato de etilo en un embudo de
succión. Los cristales resultantes se secaron al aire a lo largo de
3 días para obtener 2.965 g del compuesto (2)
(1,1-bisetanosulfonil-hexano-2,3,4,5-tetraol).
Un análisis infra-rojo (IR) del compuesto
resultante (2) reveló la inclusión de ácido metaclorobenzoico.
Como se deduce fácilmente al comparar los
Ejemplos 1 a 4 de la presente invención con los Ejemplos
Comparativos 1 a 3 anteriores, dado que con el método según la
presente invención es difícil la aparición de reacciones
secundarias, no solo puede ser más fácil el control del tiempo de
reacción y las condiciones y el post-procesado se
puede llevar a cabo con una operación simplificada, sino que también
se puede acortar el tiempo de reacción y alcanzarse un rendimiento
muy alto.
Claims (4)
1. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de 1,1-bis-alquilsulfonilo
representado por la fórmula general (2)
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(donde R^{1} representa grupo
alquilo), que
comprende:
reacción de un compuesto de
1,1-bis-alquilsulfanilo representado
por la fórmula general (1)
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(donde R^{1} es el mismo definido
antes)
con un monopersulfato.
2. Un procedimiento para producir un
compuesto aldehído representado por la fórmula general (3)
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que
comprende
reacción de un compuesto de
1,1-bis-alquilsulfanilo representado
por la fórmula general (1)
(donde R^{1} representa un grupo
alquilo)
con un monopersulfato para producir un compuesto
de 1,1-bis-alquilsulfonilo
representado por la fórmula general (2)
(donde R^{1} es tal como se ha
definido
antes)
y reacción del compuesto
1,1-bis-alquilsulfonilo resultante
(2) con amoniaco.
3. Un procedimiento para producir un
derivado de hidrazona representado por la fórmula general (5)
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(donde R^{2} y R^{3}, que
pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo
arilo)
que comprende: la reacción de un compuesto de
1,1-alquilsulfanilo representado por la fórmula
general (1)
(donde R^{1} representa un grupo
alqulo):
con un monopersulfato para producir un compuesto
de 1,1-bis-alquilsulfonilo
representado por la fórmula general (2)
(donde R^{1} es tal como se ha
definido
antes)
y reacción del compuesto de
1,1-bis-alquilsulfonilo (2)
resultante con amonio para producir un compuesto aldehído
representado por la fórmula (3):
y reacción del compuesto aldehído
resultante (3) con un compuesto hidrazina representado por la
fórmula general
(4):
(donde R^{2} y E^{3} son
iguales a como se han definido
antes).
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes 1 a 3, donde cualquiera de las
reacciones del mismo se llevan a cabo en un disolvente acuoso o
disolvente alcohol.
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