KR101277074B1 - 히드라존 유도체의 제조방법 - Google Patents

히드라존 유도체의 제조방법 Download PDF

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시라토리 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 반응식에 나타난 바와 같이, 일반식(5)로 표시되는 히드라존 유도체의 산업적으로 유리한 방법을 제공한다.

Description

히드라존 유도체의 제조방법 {METHOD FOR PRODUCING HYDRAZONE DERIVATIVES}
본 발명은 사프롭테린 염산염 등의 의약의 중요한 중간체의 하나인 히드라존 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
사프롭테린 염산염(l-테트라하이드로바이옵테린 2염산염)은 부정형 고페닐알라닌혈증(hyperphenylalaninemia)의 치료에 사용되는 약품이다. 사프롭테린 염산염은 우선 L-람노오즈로부터 L-람노오즈 디에틸메르캅탈(REM) 및 5-데옥시-L-아라비노오즈(5-DA)를 경유하여 히드라존 유도체를 제조한 후, 생성 히드라존 유도체를 아세틸화하고, 이 아세틸화 히드라존 유도체와 6-히드록시-2,4,5-트기아미노피리미딘과 반응시킨 후, 아세틸기를 제거하고, 이어서 얻어진 탈아세틸화 제품을 비대칭 환원시켜 제조하여 왔다(참조. 특허문헌 1 및 비특허문헌 1).
Figure 112007077189733-pct00001
전술한 바와 같이, 히드라존 유도체는 사프롭테린 염산염의 제조공정에서 중요한 중간체이다. 그러나, 이 방법은 히드라존 유도체의 제조공정중 L-람노오즈 디에틸메르캅탈(REM)로부터 5-DA의 단계가 매우 낮은 반응수율 및 긴 반응시간에 따른 매우 열악한 재생산성 및 복잡한 후공정을 포함하는 어려움의 불리한 공정을 포함하고 있다.
[특허문헌 1] 일본국 특허공개소59-186986호 공보
[비특허문헌 1] Helv. Chim. Acta 68(6), 1639-43(1985)
[특허문헌 2] 미국특허제 3,505,329호 공보
[비특허문헌 2] J. Am. Chem. Soc. 96, 6781(1974)
[발명이 해결하고자 하는 과제]
즉, 본 발명의 목적은 전술한 바와 같이, 사프롭테린 염산염 등의 의약의 중요한 중간체의 하나인 히드라존 유도체를 산업적으로 유리한 방법을 제공하는 것이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 히드라존 유도체의 수율 저하의 원인으로 되는 것에 대하여 예의 연구, 검토한 결과, REM의 산화공정에 기인하는 것을 발견하였다. 특히, 산업적 규모로 REM을 산화하기 위하여 과산화수소, 과벤조산, 과아세트산 등의 산화제가 사용되며(참조. 특허문헌 2 및 비특허문헌 2), 이러한 산화제가 사용될 때, 반응이 진행함에 따라, 반응생성물의 분해 및 탈수 생성물의 생성과 같은 부반응이 동반하는 것을 피할 수 없음을 알았다. 더욱이, 이러한 반응 도중에 일어나는 부반응은 산화 중간체로부터 5-DA로의 반응 및 히드라존 반응에서 수율을 저하시키고, 또한 생성 히드라존 유도체의 순도를 저하시킴이 증명되었다.
더욱이, 종래 기술의 방법은 전술한 종래의 산화제를 첨가하거나 적하할 때, 높은 열이 발생하여 작업효율 및 생산성이 저하하는 문제를 내포하고 있으며, 이로 인하여 길어지는 작업시간으로 인하여 작업효율이 저하된다. 후가공법을 위하여, 종래의 산화제를 사용하는 것은 환원제를 첨가하는데 요하는 시간 및 용매의 농축 단계를 포함한 복잡다단한 공정을 요하는 수많은 문제를 가지고 있다.
이러한 상황 하에서, 본 발명자는 REM의 산화제로서 모노퍼술페이트를 사용할 때, 의외로 종래 기술에서 관측되었던 어떠한 부반응도 실제로 발생하지 않고, 반응 용액이 매우 깨끗하게 유지되며, 5-DA의 생성 및 히드라존 반응이 정량적으로 진행함을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(1)
Figure 112007077189733-pct00002
(식중, R1은 알킬기를 나타낸다)
의 1,1-비스-알킬술파닐 화합물을 모노퍼술페이트와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2)
Figure 112007077189733-pct00003
(식중, R1은 전술한 바와 같다)
의 1,1-비스-알킬술포닐 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(1)
Figure 112007077189733-pct00004
(식중, R1은 알킬기를 나타낸다)
의 1,1-비스-알킬술파닐 화합물을 모노퍼술페이트와 반응시켜 하기 일반식(2)
Figure 112007077189733-pct00005
(식중, R1은 전술한 바와 같다)
의 1,1-비스-알킬술포닐 화합물을 제조하고, 이를 암모니아와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(3)
Figure 112007077189733-pct00006
의 알데히드 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(1)
Figure 112007077189733-pct00007
(식중, R1은 알킬기를 나타낸다)
의 1,1-비스-알킬술파닐 화합물을 모노퍼술페이트와 반응시켜 하기 일반식(2)
Figure 112007077189733-pct00008
(식중, R1은 전술한 바와 같다)
의 1,1-비스-알킬술포닐 화합물을 제조하고, 얻어진 1,1-비스-알킬술포닐 화합물을 암모니아와 반응시켜 하기 일반식(3)
Figure 112007077189733-pct00009
의 알데히드 화합물을 제조한 후, 생성된 일반식(3)의 알데히드와 하기 일반식(4)
Figure 112007077189733-pct00010
의 히드라진 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(5)
Figure 112007077189733-pct00011
(식중, R2및 R3는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 각각 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)
의 히드라존 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
[발명의 유리한 효과]
본 발명의 방법에 따라, 디오에테르류의 산화반응은 단시간에 높은 수율로 진행하며, 어떠한 부반응도 실질적으로 일어나지 않으므로, 반응 제어가 용이하게 이루어지며, 히드라존 유도체에 이르는 3개의 반응 단계가 모두 실질적으로 정량적으로 진행한다. 더욱이, 티오에테르류로부터 히드라존 유도체까지의 모든 반응이 부반응을 일으키지 않으므로, 3개의 반응 공정 모두가 원-폿 조작으로 수행될 수 있다.
[발명의 실시의 형태]
본 발명의 방법은 다음 반응식으로 표시될 수 있다.
Figure 112007077189733-pct00012
(식중, R1, R2 및 R3는 전술한 바와 같다)
본 발명의 출발물질인 1,1-비스-알킬술파닐 화합물(1)은 예컨대, 염산 수용액 중의 L-람노오즈에 빙냉하에 에탄티올 2당량을 가하고, 빙냉하에 20시간이상 반응시키고, 생성 용액을 여과하여 석출된 침전물을 여과하고, 얻어진 결정을 빙수 및 n-헥산으로 세정하고, 건조함으로서 제조될 수 있다. 여기서, R1으로 표시되는 알킬기란 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타낸다. 이들 중, 탄소수 1∼8의 알킬기, 특히 에틸기가 바람직하다.
화합물(1)과 모노퍼술페이트와 반응시켜 화합물(2)를 제조한다. 모노퍼술페이트로서는, 칼륨 모노퍼술페이트(KHSO5), 나트륨 모노퍼술페이트(NaHSO5) 등과 같은 알카리금속 모노퍼술페이트를 들 수 있다. 모노퍼술페이트는 듀폰의 상품명 "OXONE"으로 시판되는 2KHSO5ㅇKHSO4ㅇK2SO4의 제형을 갖는 것과 같은 혼합물의 형태도 가능하다. 모노퍼술페이트로서 OXONE®을 사용하는 경우, OXONE®(=2KHSO5ㅇKHSO4ㅇK2SO4)은 화합물에 대해 바람직하기로는 2∼3.5당량, 더 바람직하기로는 2∼3당량, 특히 바람직하기로는 2.2∼2.4당량으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 반응용매로서는 물 또는 저급알코올, 특히 물이 바람직하다. 여기서 바람직한 저급 알코올로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 탄소수 1∼5의 알코올을 들 수 있다. 반응 용매는 화합물(1)에 대해 바람직하기로는 10∼30배, 특히 바람직하기로는 10∼20배 용량이다. 또한 반응 온도는 5℃ 내지 20℃, 바람직하기로는 5℃ 내지 15℃, 특히 바람직하기로는 5℃ 내지 10℃가 부반응의 발생을 방지하기 위해 바람직하다. 한편, 반응시간은, 부반응을 방지하고, 반응을 완전히 종결시키기 위하여는 바람직하기로는 1∼10시간, 더욱 바람직하기로는 1∼5시간, 특히 바람직하기로는 2∼5시간이다.
화합물(3)은 생성 용액중, 화합물(2)와 암모니아를 반응시킴으로서 제조된다. 이 반응은 화합물(1)로부터 화합물(2)을 얻은 전술한 단계로부터 연속 공정으로 수행될 수 있다.
여기서, 암모니아는 14∼28%의 암모니아수의 형태로 공급될 수 있다. 이 반응은 바람직하기로는 pH 8이상, 더 바람직하기로는 pH 8 내지 pH 10, 특히 바람직하기로는 pH 9 내지 pH 10에서 수행된다. 또한 이 반응은 5∼30℃에서 1∼50시간, 특히 10시간 내지 40시간 수행된다.
반응을 완료하면, 화합물(3)은 반응 생성물을 에틸아세테이트, 톨루엔, 클로로포름 등의 유기용매로 단순히 세정함으로서 용이하게 고순도로 얻어질 수 있다.
화합물 5(히드라존 유도체)는 화합물(3)과 화합물(4)를 반응시킴으로서 제조된다.
상기 일반식(4)중 R2 및 R3로 표시되는 알킬기로서는 예컨대, 에틸기, 에틸기, 바람직하기로는 메틸기와 같은 탄소수 1∼7의 직쇄 또는 측쇄의 저급알킬기를 나타낸다.R2 및 R3로 표시되는 아릴기로서는 탄소수 6 내지 14의 아릴기, 예컨대, 페닐기, 나프틸기, 바람직하기로는 페닐기를 들 수 있다. R2 및 R3로 표시되는 바람직한 원자 또는 기로서는 수소원자 또는 페닐기이다. 이 반응공정에서 사용되는 히드라진 화합물(4)로서는 예를 들면, 히드라진, 1,1-디메틸디아진 및 페닐히드라진을 들 수 있고, 이들 중, 특히 페닐히드라진을 들 수 있다.
이 반응은 물, 알코올 등과 같은 용매중에서 수행되며, 특히 이들 용매중, 물이 바람직하다. 화합물(3)에 대해 히드라진 화합물(4)을 1∼1.5 당량, 특히 바람직하기로는 1∼1.1 당량이다. 이 단계의 반응은 산성조건, 바람직하기로는 약 pH 4.0 내지 약 pH 6.5에서 수행된다. 이 단계에서 반응용액에 첨가되는 산은 아세트산과 같은 유기산, 염산 또는 황산과 같은 무기산을 들 수 있다.
이 반응은 0℃ 내지 50℃에서 1∼20시간 반응시키는 것이 바람직하다. 반응이 완료되면, 화합물(5)는 반응 용매의 수층을 유기용매로 추출함으로서 고순도로 얻어진다.
본 발명의 방법에 따라, 화합물(1)로부터 화합물(5)을 제조하는 모든 공정 단계는 단일 용매중, 특히 수성 용매중에서 수행된다. 더욱이, 모든 반응 단계, 특히 산화반응은 어떠한 후공정 단계를 필요로 하지 않는 짧은 반응시간을 요하므로, 산업적으로 유리하다. 본 발명은 화합물(1)로부터 화합물(5)을 제조하는 모든 공정 단계가 실질적으로 부반응으로부터 자유로워, 종래 기술에서 사용된 컬럼 조작, 농축 조작을 하지 않아도 되는 산업적으로 유리한 제조방법을 제공한다.
전술한 바에 의해 생성된 히드라존 유도체는 전술한 바와 같은 사프롭테린 염산염의 제조 방법에 사용될 수 있다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 실시예는 발명을 설명하기 위하여 든 것이지, 본 발명을 하등 제약하는 것은 아니다.
실시예 1
5,000㎖ 4구 반응 플라스크에 1,1-비스-에틸술파닐헥산-2,3-5-테트라올(REM)(200.00g, 0.7296몰) 및 물(3,000㎖)을 가하고 현탁시킨 후, 외온 5℃까지 냉각한다. 이 반응용액에 내온을 20℃로 유지하면서 OXONE®(DuPont제, 1,46g, 1.701몰)을 가하였다. OXONE® 주입후, 혼합물을 5℃에서 2시간 교반하고, 반응 종점을 박층크로마토그래피(TLC) (화합물(1): Rf=0.7, 화합물(2): Rf=0.45, TLC 조건: 박층크로마토그래피용 실리카겔, 스폿 용량: 2㎕, 전개용매: 클로로포름/메탄올/아세트산=10:2:1, 전개 길이: 5-10 cm, 착색제: 1% 황산세륨(IV) 수용액/10% 황산, 조작방법: 전술한 조건하에서 전개된 TLC 플레이트를 착색제로 균일하게 분무하고, 가열)를 사용하여 결정하였다. 반응용액을 pH 9∼pH 10으로 조정하기 위하여 플라스크 내온을 25℃로 유지하면서 현탁 반응액에 28% 암모니아수를 적하하였다. 암모니아수 적하 종료로부터 15.5시간, 외온을 10℃로 유지하면서 현탁 반응액을 교반한 후, 반응 종점을 TLC(상기와 동일 조건, 화합물(3): Rf=0.3)로 결정하였다. 그런 다음, 반응용액을 여과한 후, 잔사를 에틸아세테이트(1,000㎖)로 세정한 후, 물(200㎖)로 연속하여 세정하고, 잔사를 TLC(전술한 조건과 동일)로 체크하여 목적물(2,3,4-트리히드록시펜타날)이 존재하는지를 확인하였다. 여액을 분리한 후, 수층을 에틸아세테이트(1,000㎖)로 2회 세정한 후, 유기층을 합하고, 물(200㎖)을 가하고, 생성 혼합물을 다시 추출하였다. 그런 다음 수층을 합하여 2,3,4-트리히드록시펜타날(5-DA)을 함유하는 수용액(4,485g)을 얻었다.
2. 5,000㎖ 4구 반응 플라스크에 5-DA를 함유하는 전 단계에서 제조한 수용액(897g)을 가하고, 아르곤 기류 하에서 외온 10℃까지 냉각하였다. 반응용액에 아세트산(4.20g)을 가하여 pH 5 내지 pH 6으로 조정하고, 이어서 페닐히드라진(16.00g, 0.148몰)을 첨가하였다. 반응용액을 플라스크 외온 10℃에 1시간 교반한 후, 반응 종점을 TLC(실시예 1에서 TLC 조건과 동일, 화합물(5): Rf=0.56)으로 측정하였다. 20% 수산화나트륨 수용액(4.05g)을 반응액에 첨가하여 오렌지색의 현탁 반응액의 pH가 약 7로 되도록 하고, 그런 다음 에틸아세테이트(200㎖) 및 염화나트륨(225g)을 가하였다. 반응액을 분리한 후, 수층에 에틸아세테이트(200㎖)를 가하고, 생성 반응액을 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨(40g)을 가하여 탈수하고, 여과하여 페닐히드라존 유도체(5)를 함유하는 에틸아세테이트 용액(500㎖)를 얻었다.
얻어진 페닐히드라존 유도체를 함유하는 에틸아세테이트 용액 및 분액 수층에 대하여 함유되어 있는 페닐히드라존 유도체(5)을 정량 분석한 결과, 에틸아세테이트 용액 중의 페닐히드라존 유도체의 함량 환산 수율은 102.4%, 수층 중의 함량 환산 수율은 0.58%이었다.
HPLC(고속 액체 크로마토그래피) 조건; 컬럼: Inertsil ODS-2, 4.6mm x 250mm, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 10mM KH2PO4(pH 3 - pH 3.3)/아세토니트릴=7:3, 유속: 1.0㎖/분, 측정파장: 247nm, 분석시간: 30분, 내부표준: 니트로벤젠, 작업공정: 1㎖ 반응액을 취하여 메탄올을 20㎖ 마크 라인까지 첨가한다. 생성 용액 5㎕를 컬럼에 주입하여 분석하였다.
실시예 2
1 g의 REM을 15㎖의 물에 현탁하고, 외온 5℃에서 교반한 후, OXONE® 2.1 내지 2.4당량을 가하고, 생성 반응을 TLC(실시예 1의 TLC와 동일조건)를 사용하여 트랙킹하였다. 그 결과, 산화반응을 2∼5시간에 완전히 완료되었다. 더욱이 이 반응은 후술하는 과산을 사용하는 비교예 1 내지 3에서 관찰되는 부반응의 스폿 생성이 일어나지 않았다.
실시예 3
1 g의 REM을 15㎖의 물에 현탁하고, 외온 5℃ 내지 10℃에서 교반한 후, OXONE® 2.3당량을 가하고, 생성 반응을 TLC(실시예 1의 TLC와 동일조건)를 사용하여 트랙킹하였다. 그 결과, 산화반응을 2∼5시간, 5℃ 내지 10℃에서 어떤 부반응이 일어나지 않고, 완전히 완료되었다.
실시예 4
100 g의 REM을 15ℓ의 물에 현탁하고, 외온 20℃에 OXONE® 3당량을가하고, 생성 반응을 TLC(실시예 1의 TLC와 동일조건)를 사용하여 트랙킹하였다. 16시간 후, 산화반응은 어떤 부반응이 일어나지 않고, 완전히 완료되었다.
비교예 1 (과산화수소법)
8.25ℓ 아세트산을 1.5 ㎏ REM에 첨가하고, 외온 15℃에서 교반하고, 35% 과산화수소 1,185.64g을 외온 30℃이하에서 8시간에 걸쳐 적하였다. 반응액을 하룻밤 교반하고, 농염산 18.04g을 가하고, 생성 반응액을 외온 40℃까지 가열하고, 35% 과산화수소 1778.39g을 다시 반응액에 약 30분에 걸쳐 적하하였다. 생성 반응액을 외온 약 40℃에서 약 9시간 교반한 후, 외온 10℃로 냉각하고, 용해된 아세트산나트륨 60.02g을 함유하는 수용액 750㎖를 반응액에 가하고, 밤새 교반했다. 생성 반응액을 외온 0℃까지 냉각하고, 525.27g을 아황산수소나트륨을 함유하는 수용액 3ℓ를 산화-환원 포텐셜이 436mV에 도달할 때까지 적하하고, 생성 용액을 외온 5℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 내온의 증가가 일어나지 않을 때까지 외온 60℃에서 진공 농축하였다. 농축 잔사의 박층 크로마토그래피(TLC) (실시예 1의 TLC 조건과 동일)에서 부반응 생성물의 몇 개의 스폿이 관찰되었다. 그런 다음, 실시예 1과 동일하게 반응액을 암모니아화 단계 및 페닐히드라존화 반응시켰다. 히드라존 유도체의 수율은 45% 내지 75%이었다.
비교예 2 (과아세트산법)
32% 과아세트산(묽은 아세트산용액) 3.55g 및 물 1㎖를 플라스크에 주입하고, 외온 10℃에서 교반하고, REM 1g을 반응액에 나누어 첨가했다. 반응액을 외온 30℃에서 하룻밤 교반하고, 21시간 후, 반응 종점을 TLC (실시예 1의 TLC 조건과 동일)를 사용하여 결정했다. 반응용액을 빙냉하고, 아황산수소나트륨 0.35g을 서서히 첨가하고, 요드화칼륨 스타치 시험지를 사용하여 반응액중의 과산화물의 사라짐을 확인한 후, 반응액을 외온 50℃에서 진공 농축하였다. 백색 고체와 유상물의 혼합물 2.337g을 농축 잔사로 얻었다. 농축 잔사의 TLC에서 반응 생성물을 탈수물(6,6-비스-에탄술포닐-헥스-5-엔-2,3,4-트리올)을 주성분을 함유하였다.
비교예 3 (과벤조산법)
1,4-디옥산 12ℓ를 REM 1260g에 가하고, 40℃까지 가온한 후, REM 용해를 확인한 후, 반응액을 수냉하고, 메타클로로 과벤조산(68% 함유) 5,700g을 4시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 그런 다음, 에틸아세테이트 12ℓ를 반응액에 가하고, 하룻밤 방치한 후, 반응액을 냉실에서 4시간 저장하고, 이어서 석출한 결정을 여과하여 분리했다. REM 1,390g을 사용하여 동일하게 반복하여, 제1 및 제2 조작의 석출 결정을 혼합하고, 에틸아세테이트 15ℓ로 흡입 펀넬을 이용하여 세정하였다. 얻어진 결정을 3일간 풍건하여 화합물(2)(1,1-비스-알킬술포닐-헥산-2,3,4,5-테트라올) 2,965g을 얻었다. 얻어진 화합물(2)의 IR 분석 결과, 메타클로로벤조산이 함유됨을 확인하였다.
본 발명의 실시예 1 내지 4와 상기 비교예 1 내지 3을 비교하여 볼 때, 본 발명에 따른 방법은 부반응의 생성이 일어나지 않고, 반응시간 및 조건의 조절이 용이하고, 후가공이 단순 조작으로 이루어질 뿐 아니라, 반응시간이 단축될 수 있고, 높은 수율로 얻을 수 있음을 알 수 있다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명의 방법에 따라, 디오에테르류의 산화반응은 단시간에 높은 수율로 진행하며, 어떠한 부반응도 실질적으로 일어나지 않으므로, 반응 제어가 용이하게 이루어지며, 히드라존 유도체에 이르는 3개의 반응 단계가 모두 실질적으로 정량적으로 진행한다. 더욱이, 티오에테르류로부터 히드라존 유도체까지의 모든 반응이 부반응을 일으키지 않으므로, 3개의 반응 공정 모두가 원-폿 조작으로 수행될 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(1)
    Figure 112007077189733-pct00013
    (식중, R1은 알킬기를 나타낸다)
    의 1,1-비스-알킬술파닐 화합물을 모노퍼술페이트와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2)
    Figure 112007077189733-pct00014
    (식중, R1은 전술한 바와 같다)
    의 1,1-비스-알킬술포닐 화합물의 제조 방법.
  2. 하기 일반식(1)
    Figure 112007077189733-pct00015
    (식중, R1은 알킬기를 나타낸다)
    의 1,1-비스-알킬술파닐 화합물을 모노퍼술페이트와 반응시켜 하기 일반식(2)
    Figure 112007077189733-pct00016
    (식중, R1은 전술한 바와 같다)
    의 1,1-비스-알킬술포닐 화합물을 제조하고, 얻어진 1,1-비스-알킬술포닐 화합물을 암모니아와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(3)
    Figure 112007077189733-pct00017
    의 알데히드 화합물의 제조방법.
  3. 하기 일반식(1)
    Figure 112007077189733-pct00018
    (식중, R1은 알킬기를 나타낸다)
    의 1,1-비스-알킬술파닐 화합물을 모노퍼술페이트와 반응시켜 하기 일반식(2)
    Figure 112007077189733-pct00019
    (식중, R1은 전술한 바와 같다)
    의 1,1-비스-알킬술포닐 화합물을 얻고, 얻어진 1,1-비스-알킬술포닐 화합물(2)을 암모니아와 반응시켜 하기 일반식(3)
    Figure 112007077189733-pct00020
    의 알데히드 화합물을 제조한 후, 얻어진 알데히드 화합물(3)과 하기 일반식(4)
    Figure 112007077189733-pct00021
    (식중, R2 및 R3는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 각각 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)
    의 히드라진 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(5)
    Figure 112007077189733-pct00022
    (식중, R2 및 R3는 전술한 바와 같다)
    의 히드라존 유도체의 제조방법
  4. 제 1항 내지 제 3항의 어느 1항에 있어서, 반응이 수용매 또는 알코올 용매중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
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