PL201699B1 - Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepinyInfo
- Publication number
- PL201699B1 PL201699B1 PL352928A PL35292899A PL201699B1 PL 201699 B1 PL201699 B1 PL 201699B1 PL 352928 A PL352928 A PL 352928A PL 35292899 A PL35292899 A PL 35292899A PL 201699 B1 PL201699 B1 PL 201699B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivative
- carboxy
- formula
- nitro
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000008509 dibenzothiazepines Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 72
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 dibenzoÄb Chemical class 0.000 abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 14
- RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 8
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCFDCIHBQQEPFF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WCFDCIHBQQEPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 4
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical compound S1N=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1I JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRIYGZKSJPQMTR-UHFFFAOYSA-N 11-chlorobenzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical compound C1=NSC2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2Cl NRIYGZKSJPQMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound CC(O)OCCCl HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVOFFKNHQTQQE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 YFVOFFKNHQTQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEVPHFIFGUWSMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 YEVPHFIFGUWSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCNZDJJIOLIKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 PTCNZDJJIOLIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMMBFKHHSNERO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodo-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 KRMMBFKHHSNERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBGNJFLYDTGTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(Br)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NVBGNJFLYDTGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOBIBRGPCFIGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 KCOBIBRGPCFIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQBDKFALPAHOK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FIQBDKFALPAHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISHUMDTGXICEZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HISHUMDTGXICEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCHZACFMGHJGEE-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FCHZACFMGHJGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORBDHOQLZRIQR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 OORBDHOQLZRIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGJAPMZHIQXIS-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(I)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KDGJAPMZHIQXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZODIRSJJQOKY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 JWZODIRSJJQOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYCDXAZCHMPSJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 DKYCDXAZCHMPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFAXYGURHOSPN-UHFFFAOYSA-N 11-piperazin-1-ylbenzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1SN=C2 AQFAXYGURHOSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROSHIIMNNWHFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)sulfanylbenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C#N RROSHIIMNNWHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHHICPQRNCAQZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VQHHICPQRNCAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUXHEWGPQCJRD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC(C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 JNUXHEWGPQCJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEFTZNRQOCRMG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound C=1C=C2SC3=CC=CC=C3C(=O)NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 NOEFTZNRQOCRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXHFAFECCYHSL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 DBXHFAFECCYHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRXETKKISMBSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 XGRXETKKISMBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJRROMOQCRLJI-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=C(S)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XLJRROMOQCRLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003310 Ni-Al Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDUTCVQJHJTQZ-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate monohydrate Chemical compound O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O XBDUTCVQJHJTQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-phenylsulfanylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/14—[b, e]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o na- st epuj acym wzorze (5), w którym ka zdy spo sród R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 i R 8 niezale znie oznacza atom wodoru, grup e alkilow a o 1 do 10 atomach w egla, grup e alkoksylow a o 1 do 10 atomach w egla, grup e alkilokarbonylow a o 2 do 11 atomach w egla, grup e fenylow a, naftylow a lub antorylo- w a, grup e aryloksylow a zawieraj ac a, jako ugrupowanie arylowe grup e fenylow a, naftylow a lub antorylow a lub grup e arylokarbonylow a zawieraj ac a jako ugrupowanie arylowe grup e fenylow a, naftylow a lub antorylow a, zgodnie z wyna- lazkiem charakteryzuje si e tym, ze obejmuje etapy reakcji pochodnej nitrobenzenu o nast epuj acym wzorze (1), w którym ka zdy R 1 , R 2 , R 3 i R 4 ma wy zej podane znaczenie, a X oznacza atom halogenu, z pochodn a kwasu tiosalicylo- wego o nast epuj acym wzorze (2), w którym ka zdy R 5 , R 6 , R 7 i R 8 ma wy zej podane znaczenie, w obecno sci zasady, w temperaturze 0 do 150°C, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksydifenylowego o nast epuj acym wzorze (3), w którym kazdy spo sród R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 i R 8 ma wy zej podane znaczenie, redukcji otrzymanej pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksydifenylowego, w obec- no sci gazowego wodoru, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego o nast epuj acym wzorze (4), w którym ka zdy spo sród R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 i R 8 ma wy zej podane znaczenie oraz poddania wytworzonej po- chodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego reakcji odwodnienia-kondensacji, w hydrofobowym rozpuszczalni- ku organicznym. .. . . . . . PL PL PL PL PL
Description
(21) Numer zgłoszenia: 352928 (13)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 09.07.1999 (51) Int.Cl.
C07D 281/16 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/554 (2006.01)
09.07.1999, PCT/JP99/03719 A61P 25/18 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
18.01.2001, WO01/04106 PCT Gazette nr 03/01 (54)
Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny (73) Uprawniony z patentu:
UBE INDUSTRIES, LTD,Yamaguchi,JP AstraZeneca UK Limited,Londyn,GB (43) Zgłoszenie ogłoszono:
22.09.2003 BUP 19/03 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2009 WUP 04/09 (72) Twórca(y) wynalazku:
Katsumasa Harada,Yamaguchi,JP Shigeyoshi Nishino,Yamaguchi,JP Kiyotaka Yoshii,Yamaguchi,JP (74) Pełnomocnik:
Zofia Szczepańska, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o następującym wzorze (5), w którym każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1 do 10 atomach wę gla, grupę alkilokarbonylową o 2 do 11 atomach węgla, grupę fenylową, naftylową lub antorylową, grupę aryloksylową zawierającą, jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową lub grupę arylokarbonylową zawierającą jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy reakcji pochodnej nitrobenzenu o następującym wzorze (1), w którym każdy R1, R2, R3 i R4 ma wyż ej podane znaczenie, a X oznacza atom halogenu, z pochodną kwasu tiosalicylowego o następującym wzorze (2), w którym każdy R5, R6, R7 i R8 ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, w temperaturze 0 do 150°C, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksydifenylowego o następującym wzorze (3), w którym każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wyżej podane znaczenie, redukcji otrzymanej pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksydifenylowego, w obecności gazowego wodoru, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego o następującym wzorze (4), w którym każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wyżej podane znaczenie oraz poddania wytworzonej pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego reakcji odwodnienia-kondensacji, w hydrofobowym rozpuszczalniku organicznym. .. . . . . .
PL 201 699 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny, która jest użyteczna jako związek pośredni do wytwarzania środków farmaceutycznych. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o następującym wzorze (5)
(5)
alkilową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkilokarbonylową o 2 do 11 atomach węgla, grupę fenylową, naftylową lub antorylową, grupę aryloksylową zawierającą jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową lub grupę arylokarbonylową zawierającą jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową. Pochodna ta jest wartościowym związkiem pośrednim i służy do wytwarzania 11-[4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etylo]-1-piperadynylodibenzotiazepiny i jej pochodnych, znanych jako skuteczne przeciwpsychotyczne środki farmaceutyczne.
Jak opisano w publikacji EP 0 282 236 A1, pochodną dibenzotiazepiny, o przedstawionym wcześniej wzorze (5), można poddać obróbce, z wytworzeniem pochodnej 11-[4-(2-(2-hydroksy-etoksy)etylo]-1-piperadynylodibenzotiazepiny, która ma wartość jako przeciwpsychotyczny środek farmaceutyczny. Bardziej szczegółowo, dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on, który jest reprezentatywnym związkiem spośród pochodnych dibenzotiazepiny o wzorze (5), poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu, uzyskując pochodną 11-chloro-dibenzotiazepiny; do pochodnej 11-chloro-dibenzotiazepiny dodaje się piperazyny, uzyskując pochodną 11-piperazynylo-dibenzotiazepiny, którą z kolei poddaje się reakcji z 2-chloroetoksyetanolem w warunkach zasadowych, z wytworzeniem żądanej 11-[4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etylo]-1-piperadynylodibenzotiazepiny.
Jak ujawniono dalej w publikacji EP 0 282 236 A1, dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on wytwarza się z 2-(fenylotio)fenylokarbaminianu fenylu lub jego analogu przez cyklizację w obecnoś ci polikwasu fosforowego.
W Helv. Chim. Acta., vol. 42, str. 1263 (1959) opisano, ż e pochodną dibenzotiazepiny moż na wytworzyć w etapach ogrzewania pochodnej tiosalicylanu metylu z 2-halogenowaną pochodną nitrobenzenu w obecności sodu, uzyskując pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego, którą następnie redukuje się stosując nikiel Raneya jako katalizator; otrzymuje się pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego, z której po ogrzewaniu otrzymuje się pochodną dibenzotiazepiny.
Jak opisano w Org. Proced. Int., str. 287 (1974), pochodną dibenzotiazepiny można wytworzyć przez ogrzewanie pochodnej estrowej kwasu tiosalicylowego i pochodnej 2-jodo-nitrobenzenu w obecności metanolanu sodu i miedzi, a następnie działanie na otrzymany związek kolejno roztworem zasadowym i roztworem kwaśnym, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego, którą redukuje się stosując siarczan żelaza (II) w wodnym roztworze amoniaku, a otrzymaną pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego ogrzewa się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Zgodnie z ujawnieniem w dokumencie WO 92/19607, pochodną dibenzotiazepiny o wzorze (5) można wytworzyć przez reakcję 2-aminotiofenolu z 2-fluorobenzonitrylem, uzyskując 2-(2-aminofenylotio)benzonitryl, który hydrolizuje się, z wytworzeniem 2-(2-karboksyfenylotio)aniliny, a pochodną aniliny na końcu poddaje się cyklizacji.
Jak opisano powyżej, znane są różne sposoby wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5). Jednakże, te znane sposoby wytwarzania mają różne wady, takie jak niska wydajność, wysokie temperatury reakcji, stosowanie związków wyjściowych, które nie są łatwo dostępne i/lub skomplikoPL 201 699 B1 wana obróbka po zakończeniu procesu. Wady takie są w oczywisty sposób niekorzystne przy wytwarzaniu żądanej pochodnej dibenzotiazepiny w skali przemysłowej.
Celem przedmiotowego wynalazku jest dostarczenie sposobu przemysłowego wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5), to jest sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny z dobrą wydajnością, bez skomplikowanej obróbki i w którym to sposobie stosuje się łatwo dostępne materiały.
W wyniku gruntownych badań twórcy niniejszego wynalazku opracowali nowy sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5) z dobrą wydajnością, który jest prosty dzięki stosowaniu łatwo dostępnej pochodnej nitrobenzenu, jak również łatwo dostępnej pochodnej kwasu tiosalicylowego.
Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o następującym wzorze (5)
w którym każdy spoś ród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkilokarbonylową o 2 do 11 atomach węgla, grupę fenylową, naftylową lub antorylową, grupę aryloksylową zawierającą jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową lub grupę arylokarbonylową zawierającą jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy reakcji pochodnej nitrobenzenu o następującym wzorze (1)
w którym każdy R1, R2, R3 i R4 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom halogenu, z pochodną kwasu tiosalicylowego o następującym wzorze (2)
PL 201 699 B1 w którym każ dy R5, R6, R7 i R8 ma wyż ej podane znaczenie, w obecnoś ci zasady, w temperaturze 0 do 150°C, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksydifenylowego o następującym wzorze (3)
w którym każ dy spoś ród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wy ż ej podane znaczenie, redukcji otrzymanej pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego, w obecności gazowego wodoru, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego o następującym wzorze (4)
w którym każ dy spoś ród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wy ż ej podane znaczenie, oraz poddania wytworzonej pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego reakcji odwodnienia-kondensacji, w hydrofobowym rozpuszczalniku organicznym.
Korzystnie, reakcję pomiędzy pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) i pochodną kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym.
Korzystnie, redukcję pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) prowadzi się w obecności związku wybranego z grupy obejmującej nikiel Raneya, sól żelaza (II), pallad/węgiel, platynę/węgiel, tlenek palladu i tlenek platyny.
Korzystnie, reakcję odwodnienia-kondensacji pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym.
Korzystnie, stosuje się substraty, we wzorach których każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową .
Korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik amidowy lub alkohol alifatyczny.
Etapy sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5), zgodnie z wynalazkiem, zilustrowano na następującym schemacie:
PL 201 699 B1
Grupa alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o 1 do 10 atomach węgla korzystnie jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilową zawierającą 1 do 8, a bardziej korzystnie 1 do 5 atomów węgla. Przykłady takich grup alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl (łącznie z izomerami), butyl (łącznie z izomerami), pentyl (łącznie z izomerami), heksyl (łącznie z izomerami), heptyl (łącznie z izomerami), oktyl (łącznie z izomerami), nonyl (łącznie z izomerami) i decyl (łącznie z izomerami). Korzystne są metyl, etyl, propyl (łącznie z izomerami), butyl (łącznie z izomerami), pentyl (łącznie z izomerami), heksyl (łącznie z izomerami), heptyl (łącznie z izomerami) i oktyl (łącznie z izomerami). Najkorzystniejsze są metyl, etyl, propyl (łącznie z izomerami), butyl (łącznie z izomerami) i pentyl (łącznie z izomerami).
W niniejszym wynalazku określenie grupa alkoksylowa, reprezentowana we wzorach (2), (3), (4) i (5) przez R1 do R8, oznacza grupę alkoksylową zawierającą 1 do 10 atomów węgla, która zawiera prostołańcuchową lub rozgałęzioną resztę alkilową, która nie ma podstawnika i zawiera 1 do 10 atomów węgla.
PL 201 699 B1
Przykłady grup alkoksylowych zawierających 1 do 10 atomów węgla i obejmujących prostołańcuchową lub rozgałęzioną resztę alkilową, która nie zawiera podstawnika i zawiera 1 do 10 atomów węgla, obejmują grupy opisane powyżej.
Określenie grupa alkilokarbonylowa, jak podano dla R1 do R8 w każdym wzorze w sposobie wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny według wynalazku, oznacza grupę alkilokarbonylową zawierającą 2 do 11 atomów węgla i obejmującą prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową, która nie zawiera podstawnika i zawiera 1 do 10 atomów węgla.
Przykłady reszt alkilowych grupy alkilokarbonylowej zawierającej 2 do 11 atomów węgla i obejmującej prostołańcuchową lub rozgałęzioną resztę alkilową, która nie zawiera podstawnika i zawiera 1 do 10 atomów wę gla, obejmują grupy opisane powyż ej.
Przykłady grupy arylowej obejmują fenyl, naftyl i antoryl. Korzystny jest fenyl i naftyl. Najkorzystniejszy jest fenyl.
Przykłady grup arylowych w grupie aryloksylowej obejmują grupy arylowe wymienione powyżej.
Określenie grupa arylokarbonylowa, jak podano dla R1 do R8 w każdym wzorze w sposobie wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny według wynalazku, oznacza grupę arylokarbonylową obejmującą resztę arylową nie zawierającą podstawnika.
Przykłady grup arylowych w grupie arylokarbonylowej obejmują opisane powyżej grupy arylowe.
Grupy R1 do R8 mogą by takie same lub różne i każda z nich oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkilokarbonylową o 2 do 11 atomach węgla, grupę fenylową, naftylową lub antorylową, grupę aryloksylową zawierającą jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową lub grupę arylokarbonylową zawierającą jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową. Korzystne są grupy stanowiące atom wodoru, grupę alkilową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1 do 10 atomach węgla i grupę alkilokarbonylową o 2 do 11 atomach węgla.
Atomem halogenu oznaczonym jako X we wzorze (1) może być atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystne są fluor, chlor i brom.
Każdy z etapów sposobu wytwarzania pochodnych dibenzotiazepiny według wynalazku opisano bardziej szczegółowo poniżej.
W pierwszym etapie sposobu wytwarzania pochodnych dibenzotiazepiny według wynalazku pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) i pochodną kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) poddaje się reakcji w rozpuszczalniku i w obecności zasady, uzyskując pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3).
Przykłady pochodnych nitrobenzenu o wzorze (1), stosowanych w pierwszym etapie, obejmują 2-chloronitrobenzen, 2-bromonitrobenzen, 2-fluoronitrobenzen, 2-jodonitrobenzen, 2-chloro-5-metoksy-nitrobenzen, 2-bromo-5-metoksy-nitrobenzen, 2-fluoro-5-metoksy-nitrobenzen, 2-jodo-5-metoksy-nitrobenzen, 2-chloro-5-metylo-nitrobenzen, 2-bromo-5-metylo-nitrobenzen, 2-fluoro-5-metylo-nitrobenzen, 2-jodo-5-metylo-nitrobenzen, 2-chloro-5-fenylo-nitrobenzen, 2-bromo-5-fenylo-nitrobenzen, 2-fluoro-5-fenylo-nitrobenzen, 2-jodo-5-fenylo-nitrobenzen, 2-chloro-5-acetylo-nitrobenzen, 2-bromo-5-acetylo-nitrobenzen, 2-fluoro-5-acetylo-nitrobenzen i 2-jodo-5-acetylo-nitrobenzen. Korzystne są 2-chloronitrobenzen i 2-bromonitrobenzen.
Przykłady stosowanych w pierwszym etapie pochodnych kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) obejmują kwas tiosalicylowy, kwas 5-metoksy-tiosalicylowy, kwas 5-metylo-tiosalicylowy, kwas 5-fenylo-tiosalicylowy i kwas 5-acetylo-tiosalicylowy. Korzystne są kwas tiosalicylowy i kwas 5-metoksytiosalicylowy.
Pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) na ogół stosuje się w ilości 0,7 do 10 moli, a korzystnie 1,0 do 5 mol na 1 mol kwasu tiosalicylowego o wzorze (2).
Opisany powyżej pierwszy etap na ogół prowadzi się w rozpuszczalniku. Nie ma konkretnych ograniczeń, jeśli chodzi o stosowane rozpuszczalniki pod warunkiem, że nie uczestniczą one w reakcji. Przykłady rozpuszczalników obejmują wodę; rozpuszczalniki amidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon i dimetyloimidazolidon; alifatyczne alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; ketony, takie jak aceton, keton metylowo-etylowy i keton metylowo-izobutylowy; oraz nitryle, takie jak acetonitryl i benzonitryl. Korzystne są woda, amidy i alifatyczne alkohole.
Rozpuszczalnik w pierwszym etapie korzystnie stosuje się w taki sposób, aby stosunek wagowy ilości nitrobenzenu o wzorze (1) do ilości rozpuszczalnika mieścił się w zakresie 0,05 do 1,0, a bardziej korzystnie 0,1 do 0,8.
PL 201 699 B1
Reakcję w pierwszym etapie prowadzi się w temperaturze 0 do 150°C, na ogół nie wyższej niż temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a korzystnie w temperaturze 20 do 100°C. Czas trwania reakcji w pierwszym etapie w dużej mierze zależy od temperatury reakcji, ale na ogół reakcja jest zakończona w ciągu 20 godzin.
Reakcję w pierwszym etapie prowadzi się w obecności zasady. Przykłady korzystnych zasad obejmują węglan potasu, węglan sodu, węglan litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolan sodu. Najkorzystniejsze są węglan potasu, węglan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i metanolan sodu. Zasadę zwykle stosuje się w ilości odpowiadającej 1 do 10 moli, a korzystnie 1,5 do 5 moli na 1 mol łącznej ilości związków wyjściowych.
W reakcji w pierwszym etapie moż na stosować inne niż zasada dodatki przyspieszają ce reakcję. Przykłady takich dodatków obejmują jodek potasu i N,N-dimetyloaminopirydynę. Dodatek można stosować w ilości 0,0005 do 0,5 mola (mol dodatku/mol pochodnej nitrobenzenu), a korzystnie 0,001 do 0,1 mola na 1 mol pochodnej nitrobenzenu o wzorze (1).
Struktura chemiczna pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) otrzymanej w pierwszym etapie jest zależna od struktury chemicznej pochodnej nitrobenzenu o wzorze (1), jak również od struktury chemicznej pochodnej kwasu tiosalicylowego o wzorze (2). Przykłady pochodnych sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego obejmują sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-nitro-4-metoksy-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-nitro-4-metylo-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-nitro-4-fenylo-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-nitro-4-acetylo-2'-karboksy-difenylowy i sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy. Korzystne są sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy i sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy.
Wytworzoną w pierwszym etapie pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) można odzyskać stosując kombinację konwencjonalnego sposobu przemywania i konwencjonalnego sposobu rozdzielania, taką jak dodawanie kwasu w celu zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej w połączeniu z sączeniem wytrąconego krystalicznego produktu, z wytworzeniem surowego produktu, lub kombinację, w której do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody i rozpuszczalnika ekstrakcyjnego (rozpuszczalnika organicznego), a następnie dodawanie kwasu w celu zakwaszenia fazy wodnej mieszaniny reakcyjnej. Surowy produkt można również odzyskać przez umieszczenie pod zmniejszonym ciśnieniem części zawierającej rozpuszczalnik organiczny. Tak otrzymany surowy produkt można stosować per se w następnym etapie. W razie potrzeby, produkt można również oczyścić metodą chromatografii kolumnowej lub przez rekrystalizację. Sposób oczyszczania dobiera się w zależności od związku, który ma być oczyszczony. Jako kwas korzystnie stosuje się kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas octowy.
W drugim etapie sposobu według wynalazku pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) redukuje się, uzyskując pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4).
Sposób prowadzenia redukcji w drugim etapie nie jest ograniczony i można stosować znane sposoby redukowania grupy nitrowej. Korzystny jest sposób, w którym stosuje się nikiel Raneya (określony tu jako reakcja (A)), sposób, w którym stosuje się sole żelaza (II) (określony tu jako reakcja (B)) oraz sposób, w którym stosuje się pallad, platynę lub związki palladu i platyny (określony tu jako reakcja (C)). W reakcji redukcji jako źródło dostarczania wodoru stosuje się gazowy wodór.
Reakcja (A): Sposób z zastosowaniem niklu Raneya
W sposobie tym nikiel Raneya można stosować w iloś ci 1,0 do 80% wagowych (w odniesieniu do niklu), a korzystnie 5,0 do 40% wagowych w odniesieniu do ilości pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3). Przykłady nadających się do stosowania niklów Raneya obejmują 10-60% stop Ni-Al oraz stop zawierający Cr i Mo. Można również stosować stabilizowany nikiel. Stosowanie sposobu z niklem Raneya nie ma dużego wpływu na wydajność. Najbardziej zadowalające rezultaty przynosi znana metoda W-6 („Raney Catalyst”, str. 55, Kubomatsu Terou i Komatsu Shinichiro, wydane przez Kawaken Finechemical, Co., Ltd., 10 maja 1971). Wystarczająco skuteczne mogą być również inne sposoby. Gdy stosuje się sposób z niklem Raneya, reakcję na ogół prowadzi się w obecności gazowego wodoru pod ciśnieniem. Tak więc, reakcję prowadzi się zwykle w autoklawie. Ciśnienie gazowego wodoru korzystnie jest możliwie jak najwyższe. Na ogół ciśnienie to mieści się w zakresie (5 do 100) · 1,013 · 105 Pa. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym. W takim przypadku reakcję prowadzi się w strumieniu gazowego wodoru.
Nie ma żadnych konkretnych ograniczeń, jeśli chodzi o w rozpuszczalniki stosowane w reakcji (A) pod warunkiem, że nie biorą one udziału w reakcji. Przykłady rozpuszczalników obejmują alifatyczne alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol. Objętość rozpuszczalnika
PL 201 699 B1 dobiera się tak, aby objętość pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) wynosiła 0,05 do 0,6, a korzystnie 0,1 do 0,6 na jedną objętość rozpuszczalnika (objętość pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3)/objętość rozpuszczalnika).
Reakcję (A) można prowadzić w temperaturze nie przekraczającej temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze 20 do 200°C, a korzystnie 25 do 150°C. Czas trwania reakcji zależy od temperatury i ciśnienia gazowego wodoru, ale na ogół reakcja jest zakończona w ciągu 20 godzin.
Po zakończeniu reakcji (A), uzyskaną w wyniku redukcji pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) można odzyskać stosując kombinację konwencjonalnych sposobów przemywania i rozdzielania, taką jak kombinacja sączenia mieszaniny reakcyjnej i zatężania przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt można stosować per se w następnym etapie. W razie potrzeby, produkt można również oczyścić metodą chromatografii kolumnowej lub przez rekrystalizację. Sposób oczyszczania dobiera się w zależności od produktu, który ma być oczyszczony.
Reakcja (B): Sposób z zastosowanie soli żelaza (II)
Przykłady soli żelaza stosowanych w tej reakcji obejmują siarczan żelaza (II) i chlorek żelaza (II). Sole te można stosować w postaci hydratów lub w postaci bezwodnej. Korzystne są 7-hydraty siarczanu żelaza (II), bezwodne sole żelaza (II), 4-hydraty soli żelaza (II) i n-hydraty soli żelaza (II). Sole można stosować w objętości 0,1 do 30 (w odniesieniu do atomu żelaza), a korzystnie 0,5 do 10 na 1 objętość pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3).
Jako rozpuszczalnik w reakcji (B) stosuje się na ogół mieszaninę wody i wodnego roztworu amoniaku. Wodny roztwór amoniaku można wytworzyć stosując stężony wodny roztwór amoniaku (stężenie amoniaku: 25 do 28% wagowych). Można także stosować wodny roztwór amoniaku o niższym stężeniu lub wodę zawierającą gazowy amoniak, pod warunkiem, że zawartość amoniaku jest wystarczająca. Wodę stosuje się w takiej objętości, aby objętość pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) mieściła się w zakresie 0,01 do 0,4 równoważnika na jedną objętość wody (objętość pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego/objętość wody), a korzystnie w zakresie 0,02 do 0,2 równoważnika na jedną objętość wody (jak powyżej). Objętość amoniaku dobiera się tak, aby objętość pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego mieściła się w zakresie 0,005 do 0,5 równoważnika, a korzystnie 0,01 do 0,5 równoważnika na jedną objętość amoniaku (objętość pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego/objętość amoniaku).
Reakcję (B) prowadzi się w temperaturze nie przekraczającej temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Na ogół temperatura reakcji mieści się w zakresie 20 do 100°C, a korzystnie 40 do 90°C. Czas trwania reakcji zależy od temperatury. Zwykle reakcja jest zakończona w ciągu 2 godzin.
Po zakończeniu reakcji (B) otrzymaną w reakcji pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) można odzyskać stosując kombinację konwencjonalnych sposobów przemywania i rozdzielania. Przykładowo, mieszaninę reakcyjną sączy się, do przesączu dodaje się kwasu (np. kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego i kwasu octowego), doprowadzając pH do wartości kwaśnej. Otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje się surowy produkt. Tak otrzymany produkt można stosować per se w następnym etapie. W razie potrzeby, produkt można również oczyścić metodą chromatografii kolumnowej lub przez rekrystalizację. Sposób oczyszczania dobiera się w zależności od produktu, który ma być oczyszczony.
Reakcja (C): Sposób z zastosowaniem palladu lub platyny (albo ich związków)
Reakcję można prowadzić w obecności katalizatora redukującego (np. katalizatora uwodornienia) wybranego z grupy obejmującej pallad (Pd), platynę (Pt), związek palladu i związek platyny. Katalizator redukujący może być osadzony na nośniku, takim jak węgiel (C) lub siarczan baru. Korzystne są Pd/C, Pd/siarczan baru i tlenek platyny. Najkorzystniejszy jest Pd/C.
Katalizator redukujący zawierający pallad lub platynę można stosować w ilości odpowiadającej 0,01 do 30% wagowych (w odniesieniu do palladu lub platyny jako metalu), a korzystnie 0,05 do 10% wagowych w stosunku do ilości pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3). Gdy katalizator jest osadzony na nośniku, wówczas ilość jego wynosi 1 do 10% wagowych (w odniesieniu do palladu lub platyny) na ilość nośnika. Gdy stosuje się Pd/C, wówczas można stosować katalizator suchy z zawartością wody nie większą niż 5%, lub katalizator wilgotny, zawierający wodę w większych ilościach. Wilgotny katalizator może zawierać od 10 do 70% wagowych wody (ilość wody w odniesieniu do łącznej ilości katalizatora i nośnika).
PL 201 699 B1
Gdy w reakcji (C) jako katalizator redukujący stosuje się tlenek platyny, korzystnie ilość jego wynosi 0,1 do 50% wagowych, a korzystniej 1 do 30% wagowych w odniesieniu do ilości pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3).
Reakcję (C) prowadzi się na ogół w obecności gazowego wodoru pod ciśnieniem. A zatem, reakcję zwykle prowadzi się w autoklawie. Ciśnienie gazowego wodoru jest możliwie jak najwyższe. Na ogół, ciśnienie gazowego wodoru mieści się w zakresie (2 do 100) · 1,013 · 105 Pa. Reakcję można również prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym. W takim przypadku, redukcję (lub uwodornienie) prowadzi się w strumieniu gazowego wodoru.
Reakcję (C) prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku. Nie ma konkretnych ograniczeń, jeśli chodzi o stosowane rozpuszczalniki pod warunkiem, że nie uczestniczą one w reakcji. Przykłady rozpuszczalników obejmują alifatyczne alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol, i rozpuszczalniki amidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon i dimetyloimidazolidon. Korzystne są alkohole alifatyczne. Rozpuszczalnik korzystnie stosuje się w ilości 2 do 70% wagowych, a bardziej korzystnie 5 do 50% wagowych w odniesieniu do ilości pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3).
Reakcję (C) prowadzi się zwykle w temperaturze 10 do 200°C, a korzystnie 20 do 150°C. Czas trwania reakcji zależy od temperatury i ciśnienia gazowego wodoru, ale na ogół nie jest dłuższy niż 30 godzin.
Wytworzoną w reakcji (C) (uwodornienie) pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) można odzyskać stosując konwencjonalną kombinację sposobów przemywania i rozdzielania, taką jak sączenie mieszaniny reakcyjnej i zatężanie przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany produkt można stosować per se w następnym etapie. W razie potrzeby, produkt można również oczyścić metodą chromatografii kolumnowej lub przez rekrystalizację. Sposób oczyszczania dobiera się w zależności od produktu, który ma być oczyszczony.
Struktura chemiczna wytworzonej w drugim etapie (etap redukcji) pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) zależy od struktury chemicznej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) stosowanego w drugim etapie jako związek wyjściowy. Przykłady pochodnych sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) obejmują sulfid 2-amino-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-4-metoksy-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-4-metylo-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-4-fenylo-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-4-acetylo-2'-karboksy-difenylowy i sulfid 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy. Korzystne są sulfid 2-amino-2'-karboksy-difenylowy i sulfid 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy.
W trzecim etapie sposobu wedł ug wynalazku pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) kondensuje się przez odwodnienie i uzyskuje się pochodną dibenzotiazepiny o wzorze (5).
Reakcję w trzecim etapie prowadzi się w hydrofobowym rozpuszczalniku organicznym, który nie bierze udziału w reakcji. Przykłady rozpuszczalników organicznych obejmują aromatyczne węglowodory, takie jak toluen, ksylen, kumen i benzen; halogenowane węglowodory aromatyczne, takie jak chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen, 1,3-dichlorobenzen, 1,4-dichlorobenzen, bromobenzen, 1,2-dibromobenzen, 1,3-dibromo-benzen i 1,4-dibromobenzen; cykliczne węglowodory alifatyczne, takie jak cykloheksan, cykloheptan i cyklooktan; oraz alifatyczne estry, takie jak octan etylu, octan butylu, maślan metylu, maślan etylu i maślan butylu. Korzystne są toluen, ksylen, kumen i 1,2-dichlorobenzen.
Nie ma konkretnych ograniczeń, co do ilości stosowanego w trzecim etapie rozpuszczalnika. Jednakże, korzystnie rozpuszczalnik stosuje się w ilości, przy której stosunek ciężaru pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego do objętości rozpuszczalnika (% wag./% obj.) jest nie mniejszy niż 3%, a korzystnie mieści się w zakresie 4 do 40%. W celu zwiększenia szybkości reakcji i stopnia konwersji, reakcję w trzecim etapie można prowadzić w aparaturze Deana-Starka do odwadniania azeotropowego (z ogrzewaniem i usuwaniem wody wytworzonej podczas reakcji). Nie ma konkretnych ograniczeń, co do temperatury reakcji w trzecim etapie, pod warunkiem, że jest ona niższa od temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Korzystna temperatura wynosi 100 do 200°C.
Struktura chemiczna wytworzonej w trzecim etapie pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5) zależy od struktury chemicznej pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4). Przykłady pochodnych dibenzotiazepiny o wzorze (5) obejmują dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on, 8-metylodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on, 8-fenylo-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-on, 8-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on i 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on. Korzystne są dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on i 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-on.
PL 201 699 B1
Wytworzoną w trzecim etapie pochodną dibenzotiazepiny o wzorze (5) można łatwo odzyskać przez oziębienie mieszaniny reakcyjnej, w wyniku czego wytrąca się krystaliczny produkt, pochodna dibenzotiazepiny. Następnie wytrącony krystaliczny produkt zbiera się przez przesączenie i uzyskuje się pochodną dibenzotiazepiny o wysokiej czystości. Gdy wymagane jest dalsze oczyszczenie, można stosować rekrystalizację lub chromatografię kolumnową. W innym sposobie, mieszaninę reakcyjną alkalizuje się dodatkiem wodnego roztworu substancji alkalicznej, po czym przed wytrąceniem żądanego produktu część wodną usuwa się. Pozostałą część organiczną oziębia się następnie, w wyniku czego wytrąca się krystaliczny produkt, pochodna dibenzotiazepiny. Wodny roztwór substancji alkalicznej można wytworzyć stosując wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Stężenie związku alkalicznego w alkalicznym roztworze korzystnie mieści się w zakresie 0,5 do 30% wagowych. Nie ma konkretnych ograniczeń, co do ilości roztworu alkalicznego, ale korzystnie stosuje się go w ilości 0,05 do 0,4 części wagowych na 1 część wagową produktu z trzeciego etapu (tj. pochodnej dibenzotiazepiny o wzorze (5)).
Poniżej opisano korzystne wykonania wynalazku.
1) Pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) jest 2-chloronitrobenzen lub 2-bromonitrobenzen.
2) Pochodną kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) jest kwas tiosalicylowy lub kwas 5-metoksytiosalicylowy.
3) W trzecim etapie sposobu wytwarzania pochodnych dibenzotiazepiny według wynalazku jako zasadę stosuje się węglan potasu, wodorotlenek potasu lub metanolan sodu.
4) Pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) jest sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy lub sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy.
5) W pierwszym etapie sposobu wytwarzania pochodnych dibenzotiazepiny według wynalazku jako rozpuszczalnik do reakcji stosuje się N,N-dimetyloformamid lub metanol.
6) Do redukcji w drugim etapie sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny według wynalazku jako czynnik redukujący stosuje się nikiel Raneya, a jako rozpuszczalnik stosuje się metanol lub n-butanol.
7) Do redukcji w drugim etapie sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny według wynalazku jako czynnik redukujący stosuje się hydrat siarczanu żelaza (II), a jako rozpuszczalnik stosuje się wodny roztwór amoniaku.
8) W drugim etapie sposobu wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny według wynalazku redukcję prowadzi się w obecności katalizatora wybranego z grupy obejmującej Pd/C, Pd/siarczan baru i tlenek platyny, a jako rozpuszczalnik stosuje się metanol lub etanol.
9) Pochodną sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) jest sulfid 2-amino-2'-karboksy-difenylowy, sulfid 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy lub 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-on.
10) Pochodną dibenzotiazepiny o wzorze (5) jest dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on lub 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-on.
11) W pierwszym etapie jako pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) stosuje się 2-chloronitrobenzen lub 2-bromonitrobenzen, jako pochodną kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) stosuje się kwas tiosalicylowy lub kwas 5-metoksytiosalicylowy, jako zasadę stosuje się węglan potasu, jako rozpuszczalnik stosuje się N,N-dimetyloformamid, a wytworzoną pochodną sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) jest sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy lub sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy.
12) W drugim etapie sulfid 2-nitro-2'-karboksy-difenylowy lub sulfid 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy redukuje się stosując gazowy wodór w obecności platyny, palladu lub ich związków, z wytworzeniem, odpowiednio, sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego lub sulfidu 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowego.
13) W trzecim etapie sulfid 2-amino-2'-karboksy-difenylowy lub sulfid 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowy przeprowadza się, odpowiednio, w dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-on lub 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-on.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, które nie stanowią ograniczenia zakresu ochrony. Przykłady od 1 do 8 ilustrują pierwszy etap sposobu według wynalazku (tj. etap prowadzący do wytworzenia związku o wzorze 3), przykłady od 9 do 20 ilustrują drugi etap sposobu według wynalazku (tj. etap prowadzący do wytworzenia związku o wzorze 4), zaś przykłady od 21 do 28 ilustrują trzeci etap sposobu według wynalazku (tj. etap prowadzący do wytworzenia związku o wzorze 5).
PL 201 699 B1
P r z y k ł a d 1.
W 120 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 94,5 g (0,60 mola) 2-chloronitrobenzenu i 159,0 g (1,15 mola) wę glanu potasu. Do wytworzonego roztworu w N,N-dimetyloformamidzie wkroplono roztwór 77,1 g (0,50 mola) kwasu tiosalicylowego w 120 ml N,N-dimetyloformamidu. Reakcję prowadzono mieszając otrzymaną mieszaninę w temperaturze 70°C przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 800 ml wody i 700 ml octanu etylu. Część wodną oddzielono i zakwaszono dodatkiem 400 mg lodu i 194 ml stężonego kwasu solnego. Kwaśny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wytrącony krystaliczny produktu zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując 134,0 g (0,49 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego w postaci żółtego proszku. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 98%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ
7,1-8,3 (m, 8H), 13,1-1,35 (szer., 1H).
P r z y k ł a d 2.
W 120 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 94,5 g (0,60 mola) 2-chloronitrobenzenu i 159,0 g (1,15 mola) wę glanu potasu. Do wytworzonego roztworu w N,N-dimetyloformamidzie wkroplono roztwór 77,1 g (0,50 mola) kwasu tiosalicylowego w 120 ml N,N-dimetyloformamidu. Reakcję prowadzono mieszając otrzymaną mieszaninę w temperaturze 70°C przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 800 ml wody i 700 ml octanu etylu. Część wodną oddzielono i zakwaszono dodatkiem 200 ml wody i 194 ml stężonego kwasu solnego. Kwaśny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wytracony krystaliczny produktu zebrano przez odsączenie i wysuszono, uzyskując 123,0 (0,45 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego w postaci żółtego proszku. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 90%.
P r z y k ł a d 3.
Powtórzono procedurę z przykładu 1, ale zamiast 2-chloronitrobenzenu stosowano 121,2 g (0,60 mola) 2-bromo-nitrobenzenu i otrzymano 134,0 g (0,49 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 98%.
P r z y k ł a d 4.
Powtórzono procedurę z przykładu 1, ale zamiast kwasu tiosalicylowego stosowano 93,8 g (0,50 mola) kwasu 5-metoksytiosalicylowego i otrzymano 137,3 g (0,45 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu 5-metoksytiosalicylowego wynosiła 90%. Temperatura topnienia: 185-187°C.
P r z y k ł a d 5.
Powtórzono procedurę z przykładu 1, ale zamiast N,N-dimetyloformamidu stosowano metanol i otrzymano 131,3 g (0,48 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 96%.
P r z y k ł a d 6.
Powtórzono procedurę z przykładu 5, ale zamiast węglanu potasu stosowano 46,0 g (1,15 mola) wodorotlenku sodu i otrzymano 130,0 g (0,47 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 94%.
P r z y k ł a d 7.
Powtórzono procedurę z przykładu 5, ale zamiast węglanu potasu stosowano 62,1 g (1,15 mola) metanolanu sodu, a reakcję prowadzono przez 5 godzin. Otrzymano 131,8 g (0,48 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 96%.
P r z y k ł a d 8.
Powtórzono procedurę z przykładu 7, ale przed reakcją do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,9 g (0,02 mola) jodku potasu i otrzymano 133,8 g (0,49 mola) 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do kwasu tiosalicylowego wynosiła 97%.
P r z y k ł a d 9.
Do autoklawu o objętości 300 ml dodano niklu Raneya (50% stop, zawartość Ni: 4 g), 13,8 g (0,05 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego, otrzymanego w przykładzie 1, i 100 ml metanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin pod ciśnieniem gazowego wodoru 20 · 1,013 · 105 Pa. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 11,3 g (0,046 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego w postaci bezbarwnego sproszkowanego produktu. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 92%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ
5,0-5,9 (szer., 2H), 6,5-8,1 (m, 8H), 12,8-13,5 (szer., 1H).
PL 201 699 B1
P r z y k ł a d 10.
W 50 ml n-butanolu zawieszono nikiel Raneya (50% stop, zawartość Ni: 1 g) i 4,0 g (14,5 mmola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego otrzymanego w przykładzie 1. Otrzymaną zawiesinę w n-butanolu mieszano w temperaturze 100°C przez 15 godzin pod przepływem wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3,24 g (13,2 mmola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego w postaci bezbarwnego sproszkowanego produktu. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 91%.
P r z y k ł a d 11.
W 40 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku (st ężenie amoniaku: 28% wagowych) rozpuszczono 2,75 g (10,0 mmola) otrzymanego w przykładzie 1 sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego. Do otrzymanej mieszaniny wodnego roztworu amoniaku wkroplono roztwór 21,6 g (77,8 mmola) 7-hydratu siarczanu żelaza (II) w 70 ml wody. Reakcję prowadzono ogrzewając wytworzoną mieszaninę w temperaturze 80°C przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ozię biono do temperatury pokojowej i przesączono. Przesą cz zatężono do objętości 30 ml pod zmniejszonym ciśnieniem i do koncentratu dodano 70 ml octanu etylu i 2 ml kwasu octowego. Oddzieloną część organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono, aby oddzielić środek osuszający. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,33 g (9,50 mmola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego w postaci bezbarwnego sproszkowanego produktu. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 95%.
P r z y k ł a d 12.
Powtórzono procedurę z przykładu 10, ale stosowano 15,2 g (0,05 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowego i otrzymano 12,7 g (0,46 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowego w postaci bezbarwnego sproszkowanego produktu. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowego wynosiła 92%. Temperatura topnienia: 150-151°C.
P r z y k ł a d 13.
Do autoklawu o objętości 300 ml dodano 1,37 g Pd (5% wagowych)/C, 13,7 g (0,05 mola) otrzymanego w przykładzie 1 sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego i 95 ml metanolu. Reakcję uwodornienia prowadzono mieszając mieszaninę w temperaturze 25°C przez 6 godzin pod ciśnieniem gazowego wodoru 10 · 1,013 · 105 Pa. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 11,7 g (0,048 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego w postaci bezbarwnego sproszkowanego produktu. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 95%. Temperatura topnienia: 150-151°C.
P r z y k ł a d 14.
Powtórzono procedurę z przykładu 13, ale zmieniono temperaturę i czas trwania reakcji odpowiednio na 50°C i 4 godziny. Otrzymano 12,0 g (0,049 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 98%.
P r z y k ł a d 15.
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zamiast 1,37 g Pd(5% wag.)/C stosowano 2,91 g Pd(5% wag.)/C (zawartość wody: 52,9% wagowych) i otrzymano 11,9 g (0,049 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 97%.
P r z y k ł a d 16.
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zmieniono ilość metanolu i czas trwania reakcji, odpowiednio na 50 ml i 6 godzin. Otrzymano 11,9 g (0,049 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 97%.
P r z y k ł a d 17.
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zmieniono ilość metanolu i czas trwania reakcji, odpowiednio na 180 ml i 6 godzin. Otrzymano 11,2 g (0,046 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 91%.
P r z y k ł a d 18.
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zamiast metanolu stosowano etanol, i otrzymano 11,2 g (0,046 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 92%.
P r z y k ł a d 19.
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale zamiast 1,37 g Pd(5% wag.)/C stosowano 640 mg tlenku platyny (PtO2) i otrzymano 10,8 g (0,044 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 88%.
PL 201 699 B1
P r z y k ł a d 20.
Powtórzono procedurę z przykładu 14, ale stosowano 15,2 g (0,05 mola) sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowego otrzymanego w przykładzie 4, i uzyskano 12,7 g (0,046 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-4'-dimetoksy-difenylowego. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-4'-dimetoksy-difenylowego wynosiła 92%.
P r z y k ł a d 21.
W 300 ml toluenu rozpuszczono 24,5 g (0,10 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Reakcję prowadzono ogrzewając otrzymany roztwór w toluenie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i wytrącony krystaliczny produkt zebrano przez odsączenie. Zebrany produkt wysuszono i otrzymano 15,7 g (0,069 mola) dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 69%. Temperatura topnienia: 259-260°C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ
7,05-7,80 (m, 8H), 10,7 (s, 1H).
P r z y k ł a d 22.
W 300 ml toluenu rozpuszczono 24,5 g (0,10 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego. Reakcję prowadzono ogrzewając otrzymany roztwór w toluenie w aparaturze Deana-Starka przez 20 godzin z azeotropowym odwadnianiem. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i wytrą cony krystaliczny produkt zebrano przez odsączenie. Zebrany produkt wysuszono i otrzymano 18,2 g (0,080 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 80%.
P r z y k ł a d 23.
Powtórzono procedurę z przykładu 22, ale jako rozpuszczalnik reakcyjny stosowano ksylen, a czas trwania reakcji wynosił 15 godzin. Otrzymano 22,3 g (0,098 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 98%.
P r z y k ł a d 24.
Powtórzono procedurę z przykładu 22, ale jako rozpuszczalnik reakcyjny stosowano kumen, a czas trwania reakcji wynosił 10 godzin. Otrzymano 22,3 g (0,098 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 98%.
P r z y k ł a d 25.
W 300 ml ksylenu rozpuszczono 24,5 g (0,10 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego otrzymanego w przykładzie 14. Reakcję prowadzono ogrzewając otrzymany roztwór w ksylenie w aparaturze Deana-Starka przez 20 godzin z azeotropowym odwadnianiem. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 75°C. Oziębioną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 75°C przez 30 minut, po czym dodano 240 ml wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Wytrącony krystaliczny produkt zebrano przez odsączenie. Zebrany produkt wysuszono i otrzymano 21,5 g (0,095 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-kaboksy-difenylowego wynosiła 95%.
P r z y k ł a d 26.
Powtórzono procedurę z przykładu 25, ale zamiast nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu stosowano 200 ml wodnego 1N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymano 21,1 g (0,093 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 93%.
P r z y k ł a d 27.
Powtórzono procedurę z przykładu 25, ale jako rozpuszczalnik reakcyjny stosowano kumen, a reakcję prowadzono przez 10 godzin. Otrzymano 22,0 g (0,097 mola) dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igieł ek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 97%.
P r z y k ł a d 28.
Powtórzono procedurę z przykładu 23, ale stosowano 27,5 g (0,10 mola) sulfidu 2-amino-2'-karboksy-4'-metoksy-difenylowego otrzymanego w przykładzie 12. Otrzymano 23,6 g (0,092 mola) 2-metoksy-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11-onu w postaci bezbarwnych igiełek. Wydajność w odniesieniu do sulfidu 2-amino-4'-metoksy-2'-karboksy-difenylowego wynosiła 92%. Temperatura topnienia: 220-223°C.
PL 201 699 B1
Reasumując, pochodną dibenzotiazepiny przedstawioną wzorem (5), która ma znaczenie jako związek pośredni do wytwarzania środków farmaceutycznych, można łatwo wytworzyć z wysoką wydajnością i zastosowaniem łatwych procedur sposobem według wynalazku, który obejmuje etapy reakcji pochodnej nitrobenzenu z pochodną kwasu tiosalicylowego, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego, którą redukuje się do pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego, a produkt ten poddaje się reakcji odwadniania-kondensacji.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny o następującym wzorze (5) w którym każdy spoś ród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 niezależ nie oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1 do 10 atomach węgla, grupę alkilokarbonylową o 2 do 11 atomach węgla, grupę fenylową, naftylową lub antorylową, grupę aryloksylową zawierającą jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową lub grupę arylokarbonylową zawierającą jako ugrupowanie arylowe grupę fenylową, naftylową lub antorylową, znamienny tym, że obejmuje etapy reakcji pochodnej nitrobenzenu o następującym wzorze (1) w którym każdy R1, R2, R3 i R4 ma wyż ej podane znaczenie, a X oznacza atom halogenu, z pochodną kwasu tiosalicylowego o następującym wzorze (2)PL 201 699 B1 w którym każ dy R5, R6, R7 i R8 ma wyż ej podane znaczenie, w obecnoś ci zasady, w temperaturze 0 do 150°C, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksydifenylowego o następującym wzorze (3) w którym każ dy spoś ród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wy ż ej podane znaczenie, redukcji otrzymanej pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego, w obecności gazowego wodoru, z wytworzeniem pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksydifenylowego o następującym wzorze (4) w którym każ dy spoś ród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 ma wy ż ej podane znaczenie, oraz poddania wytworzonej pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego reakcji odwodnienia-kondensacji, w hydrofobowym rozpuszczalniku organicznym.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję pomiędzy pochodną nitrobenzenu o wzorze (1) i pochodną kwasu tiosalicylowego o wzorze (2) prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję pochodnej sulfidu 2-nitro-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (3) prowadzi się w obecności związku wybranego z grupy obejmującej nikiel Raneya, sól żelaza (II), pallad/węgiel, platynę/węgiel, tlenek palladu i tlenek platyny.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję odwodnienia-kondensacji pochodnej sulfidu 2-amino-2'-karboksy-difenylowego o wzorze (4) prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substraty, we wzorach których każdy spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową.
- 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik amidowy lub alkohol alifatyczny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL352928A PL201699B1 (pl) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1999/003719 WO2001004106A1 (fr) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Procede de production de derives de dibenzothiazepine |
| PL352928A PL201699B1 (pl) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352928A1 PL352928A1 (pl) | 2003-09-22 |
| PL201699B1 true PL201699B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=14236203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352928A PL201699B1 (pl) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7045621B1 (pl) |
| EP (1) | EP1201663A4 (pl) |
| JP (1) | JP4688383B2 (pl) |
| KR (1) | KR100604690B1 (pl) |
| CN (1) | CN1247556C (pl) |
| AU (1) | AU782988B2 (pl) |
| BR (1) | BR9917400A (pl) |
| CA (1) | CA2379294C (pl) |
| CZ (1) | CZ301061B6 (pl) |
| EE (1) | EE05609B1 (pl) |
| HK (1) | HK1047278B (pl) |
| HU (1) | HUP0202247A3 (pl) |
| IL (3) | IL147379A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02000136A (pl) |
| NO (2) | NO322420B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ516851A (pl) |
| PL (1) | PL201699B1 (pl) |
| RU (1) | RU2233275C2 (pl) |
| SK (1) | SK287309B6 (pl) |
| TW (1) | TWI265165B (pl) |
| WO (1) | WO2001004106A1 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030216376A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-11-20 | Revital Lifshitz-Liron | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
| KR100707050B1 (ko) * | 2002-11-28 | 2007-04-13 | 에스케이 주식회사 | 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법 |
| US20060081361A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-20 | Gabbey Lawrence W | Oil cooler with integral filter |
| EP1869007A1 (en) * | 2005-04-14 | 2007-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing quetiapine fumarate |
| KR20080108468A (ko) * | 2006-02-22 | 2008-12-15 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법 |
| EP2144892A2 (en) * | 2007-03-29 | 2010-01-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Improved process for preparing quetiapine fumarate |
| JP2011126887A (ja) * | 2011-01-11 | 2011-06-30 | Ube Industries Ltd | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
| GB201106520D0 (en) * | 2011-04-18 | 2011-06-01 | Numedicus Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3560622A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-02 | American Cyanamid Co | Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents |
| JPS60202879A (ja) * | 1984-02-06 | 1985-10-14 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | １，４−アミノアルキルアミノ−９ｈ−チオキサンテン−９−オン |
| GB9109497D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| GB9109557D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| US5180720A (en) * | 1991-05-03 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, substituted hydrazides and methods for treating pain |
| SE9500998D0 (sv) * | 1995-03-19 | 1995-03-19 | Haakan Wilhelm Wikstroem | New sulfone ester analogues of iso-clozapine and related structures: atypical neuroleptics |
| US6207837B1 (en) * | 1997-07-18 | 2001-03-27 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Process for producing dibenzo[b,f]thiepine derivatives |
| JP3865096B2 (ja) | 1998-01-09 | 2007-01-10 | 宇部興産株式会社 | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
-
1999
- 1999-07-09 JP JP2001509716A patent/JP4688383B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 IL IL14737999A patent/IL147379A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-09 PL PL352928A patent/PL201699B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 SK SK31-2002A patent/SK287309B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 KR KR1020027000269A patent/KR100604690B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 CA CA002379294A patent/CA2379294C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 WO PCT/JP1999/003719 patent/WO2001004106A1/ja active Application Filing
- 1999-07-09 RU RU2002103339/04A patent/RU2233275C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 MX MXPA02000136A patent/MXPA02000136A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 EE EEP200200014A patent/EE05609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 NZ NZ516851A patent/NZ516851A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 BR BR9917400-6A patent/BR9917400A/pt active Search and Examination
- 1999-07-09 CZ CZ20020076A patent/CZ301061B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 EP EP99929773A patent/EP1201663A4/en not_active Withdrawn
- 1999-07-09 CN CNB998168858A patent/CN1247556C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 AU AU46506/99A patent/AU782988B2/en not_active Ceased
- 1999-07-09 HU HU0202247A patent/HUP0202247A3/hu unknown
- 1999-07-09 US US10/030,251 patent/US7045621B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-10 TW TW089113801A patent/TWI265165B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-27 IL IL147379A patent/IL147379A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-07 NO NO20020059A patent/NO322420B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-05 HK HK02108853.7A patent/HK1047278B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-30 US US11/392,577 patent/US7314930B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-14 NO NO20063661A patent/NO20063661L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-31 IL IL189161A patent/IL189161A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7314930B2 (en) | Process for preparing dibenzothiazepine derivatives | |
| JP5937087B2 (ja) | ジヒドロプテリジノン及びその中間体を製造する方法 | |
| WO2011124704A1 (en) | Process for preparing an intermediate for silodosin | |
| KR20140042789A (ko) | 티오화 방법 및 티오화제 | |
| US7671195B2 (en) | Process for preparing dibenzothiazepine compounds | |
| EP1440970B1 (en) | Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine | |
| JPWO2011001976A1 (ja) | スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−ｌ−セリンの製造法 | |
| JP3865096B2 (ja) | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 | |
| PL209897B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny | |
| JP2011126887A (ja) | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法 | |
| JP4245490B2 (ja) | ２−（ジクロロフェニル）−４−フェニルイミダゾール化合物 | |
| JP5244604B2 (ja) | ベンゾチアゾール化合物の製造方法 | |
| MX2008009914A (en) | Process for preparing dibenzothiazepine compounds | |
| JP2005289956A (ja) | １−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−１ｈ−テトラゾール誘導体およびその製法 | |
| JPH1180115A (ja) | ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の新規な製造方法 | |
| AU2004232605A1 (en) | Processes for producing pyrazoloacridone derivative and intermediate therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140709 |