CZ200276A3 - Způsob přípravy dibenzothiazepinových derivátů - Google Patents

Způsob přípravy dibenzothiazepinových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ200276A3
CZ200276A3 CZ200276A CZ200276A CZ200276A3 CZ 200276 A3 CZ200276 A3 CZ 200276A3 CZ 200276 A CZ200276 A CZ 200276A CZ 200276 A CZ200276 A CZ 200276A CZ 200276 A3 CZ200276 A3 CZ 200276A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxy
derivative
diphenylsulfide
general formula
nitro
Prior art date
Application number
CZ200276A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301061B6 (cs
Inventor
Katsumasa Harada
Shigeyoshi Nishino
Kiyotaka Yoshii
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries, Ltd. filed Critical Ube Industries, Ltd.
Publication of CZ200276A3 publication Critical patent/CZ200276A3/cs
Publication of CZ301061B6 publication Critical patent/CZ301061B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/14—[b, e]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Způsob přípravy dibenzothiazepinových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů cenných jako meziprodukty pro přípravu léčiv. Vynález se týká zejména způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů následujícího obecného vzorce (5):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, které jsou cenné jako meziprodukty pro přípravu 11-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperadinyldibenzothiazepinu a jeho derivátů, o kterých je známo, že jsou účinné jako antipsychotická léčiva.
Dosavadní stav techniky
EP 0282236-Al popisuje, že dibenzothiazepinový derivát výše zmíněného obecného vzorce (5) lze zpracovat tak, že se získá derivát 11-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperadinyldibenzothiazepinu, který je cenný jako antipsychotické léčivo. Konkrétněji se dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on, což je představitel dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5), podrobí reakci s oxychloridem fosforečným za vzniku 11-chlor-dibenzothiazepinového derivátu; a poté se k 11-chlordibenzothiazepinovému derivátu přidá piperazin za vzniku
11-piperazinyldibenzothiazepinového derivátu, který se následně podrobí reakci s 2-chlorethoxyethanolem za bazických podmínek za vzniku požadovaného 11-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperadinyldibenzothiazepinu.
EP 0282236-Al dále popisuje, že dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on se připraví z fenyl-2-(fenylthio)fenylkarbamátu nebo z analogické sloučeniny cyklizací v přítomnosti polyfosforové kyseliny.
Helv. Chim. Acta., sv. 42, str. 1263 (1959) popisuje, že dibenzothiazepinový derivát lze připravit pomocí zahřívání methylthiosalicylátového derivátu s nitrobenzenovým derivátem halogenovaným v pozici 2 v přítomnosti sodíku za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu, který se poté redukuje pomocí Raneyova niklu jako katalyzátoru za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu, který se nakonec zahřívá za vzniku dibenzothiazepinového derivátu.
Org. Prep. Proced. Int., str. 287 (1974) popisuje, že dibenzothiazepinový derivát lze připravit pomocí zahřívání derivátu esteru kyseliny thiosalicylové a 2-jodnitrobenzenového derivátu v přítomnosti natriummethylátu a mědi, následného zpracování výsledné sloučeniny pomocí alkalického roztoku a kyselého roztoku za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu, redukcí tohoto derivátu pomocí síranu železnatého ve vodném roztoku amoniaku za vzniku 2-amino-2'~ -karboxy-difenylsulfidového derivátu, a zahřívání výsledného derivátu za sníženého tlaku.
WO 92/19607 popisuje, že dibenzothiazepinový derivát obecného vzorce (5) lze připravit pomocí reakce 2-aminothiofenolu a 2-fluorbenzonitrilu za vzniku 2-(2-aminofenylthio)benzonitrilu, hydrolýzy výsledné sloučeniny za vzniku 2-(2-karboxyfenylthio)anilinu, a nakonec cyklizací anilinového derivátu.
Jak je popsáno výše, jsou známy rozličné způsoby přípravy dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5). Tyto známé způsoby přípravy však mají rozličné nevýhodné vlastnosti, jako například nízký výtěžek, vysokou teplotu, při které reakce probíhá, použití výchozích sloučenin, které nejsou snadno dostupné, a/nebo složité následné zpracování. Tyto nevýhodné vlastnosti jsou pro průmyslovou výrobu požadovaných dibenzothiazepinových derivátů přirozeně nepříjemné.
Podstata vynálezu
Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu pro průmyslovou výrobu dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5), tj . způsob přípravy dibenzothiazepinových derivátů s dobrou výtěžností, bez složitého následného zpracování, a s použitím snadno dostupných materiálů.
Výsledkem seriózního hloubání původců předkládaného vynálezu se stalo vyvinutí nového způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5), poskytujícího dobrý výtěžek, snadné zpracování, a použití snadno dostupných nitrobenzenových derivátů, stejně tak jako i snadno dostupných derivátů kyseliny thiosalicylové.
Podstata předkládaného vynálezu spočívá ve způsobu přípravy dibenzothiazepinového derivátu následujícího obecného vzorce (5):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, • · alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, přičemž tento způsob zahrnuje následující stupně:
reakci nitrobenzenového vzorce (1) :
derivátu následujícího obecného
X
R4 (1), ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3 a R4 má X znamená atom halogenu, s derivátem kyseliny thiosalicylové vzorce (2):
významy uvedené výše, a následujícího obecného (2), ve kterém každý ze substituentů R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše, za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu následujícího obecného vzorce (3):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše;
• ·
redukci získaného 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu následujícího obecného vzorce (4):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše; a podrobení získaného 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu dehydratační-kondenzační reakci.
Podstata předkládaného vynálezu dále spočívá ve způsobu přípravy dibenzothiazepinového derivátu následujícího obecného vzorce (5):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše, přičemž tento způsob zahrnuje následující stupně:
redukci 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu následujícího obecného vzorce (3):
• «· · · • · « · · · • · · ·
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu následujícího obecného vzorce (4):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše; a podrobení získaného 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu dehydratační-kondenzační reakci.
Podstata předkládaného vynálezu dále spočívá ve 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidovém derivátu obecného vzorce (3).
Stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5) podle vynálezu ilustruje následující schéma:
stupeň 1 stupeň 2 redukce
(5) • · • · · · « · · •· · · · ·· ···
Výhodná provedení vynálezu
Ve vzorcích sloučenin zapojených do způsobu podle vynálezu znamená termín „popřípadě substituovaná alkylová skupina, která představuje substituenty R1 až R8, alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nenese žádný substituent, nebo alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nese substituent.
Výše uvedenou „alkylovou skupinou s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nenese žádný substituent představuje výhodně alkylová skupina s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, výhodněji 1 až 5 uhlíkových atomů. Mezi příklady těchto alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (a její isomery), butylová skupina (a její isomery), pentylová skupina (a její isomery), hexylová skupina (a její isomery), heptylová skupina (a její isomery), oktylová skupina (a její isomery), nonylová skupina (a její isomery), a decylová skupina (a její isomery). Výhodné jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (a její isomery), butylová skupina (a její isomery), pentylová skupina (a její isomery), hexylová skupina (a její isomery), heptylová skupina (a její isomery), a oktylová skupina (a její isomery). Nejvýhodnější jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (a její isomery), butylová skupina (a její isomery), a pentylová skupina (a její isomery).
Mezi příklady alkylové části výše uvedené „alkylové skupiny s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nese substituent patří alkylové skupiny popsané výše.
Substituent výše zmíněné „alkylové skupiny s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nese substituent může být navázán v libovolné pozici alkylové části. Mezi příklady těchto substituentů patří alkoxyskupiny s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, jako jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina (a její isomery), butoxyskupina (a její isomery), pentyloxyskupina (a její isomery), hexyloxyskupina (a její isomery), heptyloxyskupina (a její isomery), oktyloxyskupina (a její isomery), nonyloxyskupina (a její isomery), a decyloxyskupina (a její isomery); alkylkarbonylové skupiny obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, které obsahují alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, jako jsou acetylová skupina, propionylová skupina (a její isomery), butanoylová skupina (a její isomery), a pentanoylová skupina (a její isomery); fenylkarbonylové skupiny, které mohou nést substituent; a fenylové skupiny, které mohou nést substituent.
substituent substituent,
Termínem „fenylkarbonylová skupina, která může nést substituent je míněna fenylkarbonylová skupina, která nenese žádný substituent, nebo fenylkarbonylová skupina, která nese substituent. Termínem „fenylová skupina, která může nést je míněna fenylová skupina, která nenese žádný nebo fenylová skupina, která nese substituent.
Substituentem fenylkarbonylová skupiny nebo fenylové skupiny může být fenylová skupina, fenylkarbonylová skupina, jedna z výše uvedených alkylových skupin, alkoxyskupin, a alkylkarbonylových skupin.
V předkládaném vynálezu znamená termín „popřípadě substituovaná alkoxyskupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích (2), (3), (4) a (5), alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nenese žádný substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, nebo alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nese substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů.
Mezi příklady alkylových částí „alkoxyskupin s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahujících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nenese žádný substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů patří alkylové skupiny popsané výše. Mezi příklady substituentů „alkoxyskupin s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahujících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nese substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů patří výše zmíněné alkylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylkarbonylové skupiny, které mohou nést substituent, a fenylové skupiny, které mohou nést substituent.
Termín „popřípadě substituovaná alkylkarbonylová skupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 11 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nenese žádný substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, nebo alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 11 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nese substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů.
Mezi příklady alkylových částí „alkylkarbonylových skupin s 2 až 11 uhlíkovými atomy, obsahujících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nenese žádný substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů patří alkylové skupiny popsané výše. Mezi příklady substituentů „alkylkarbonylové skupiny s 2 až 11 uhlíkovými atomy, • ·
obsahujících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nese substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů patří výše zmíněné substituenty.
Termín „popřípadě substituovaná arylová skupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená arylovou skupinu, která nenese žádný substituent, nebo arylovou skupinu, která nese substituent.
Mezi příklady „arylové skupiny, která nenese žádný substituent patří fenylová skupina, naftylová skupina a anthorylová skupina. Výhodná je fenylová skupina a naftylová skupina. Nej výhodnější je fenylová skupina. Mezi příklady substituentů „arylové skupiny, která nese substituent patří výše zmíněné substituenty alkylové skupiny.
Termín „popřípadě substituovaná aryloxyskupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená aryloxyskupinu obsahující arylovou část, která nenese žádný substituent, nebo aryloxyskupinu obsahující arylovou část, která nese substituent.
Mezi příklady arylových skupin „aryloxyskupiny obsahující arylovou část, která nenese žádný substituent patří arylové skupiny popsané výše. Mezi příklady substituentů „aryloxyskupiny obsahující arylovou část, která nese substituent patří výše zmíněné substituenty alkylové skupiny.
Termín „popřípadě substituovaná arylkarbonylová skupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená arylkarbonylovou skupinu obsahující arylovou část, která nenese žádný substituent, nebo arylkarbonylovou skupinu obsahující arylovou část, která nese substituent.
Mezi příklady arylových skupin „arylkarbonylové skupiny obsahující arylovou část, která nenese žádný substituent patří arylové skupiny popsané výše. Mezi příklady substituentů „arylkarbonylové skupiny obsahující arylovou část, která nese substituent patří výše zmíněné substituenty alkylové skupiny.
Skupiny představující substituenty R1 až R8 mohou být pro každý z nich stejné nebo odlišné, a každý z těchto substituentů představuje výhodně atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylkarbonylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, nebo arylkarbonylové skupina. Nejvýhodnější jsou atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina, a alkylkarbonylová skupina.
Atom halogenu ve významu substituentu X v obecném vzorci (1) může představovat atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nebo atom jodu. Výhodné jsou atom fluoru, atom chloru a atom bromu.
Každý ze stupňů způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu je podrobněji popsán níže.
Během prvního stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu reagují nitrobenzenový derivát obecného vzorce (1) a derivát kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2) v rozpouštědle, výhodně v přítomnosti báze, za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3).
Mezi příklady nitrobenzenových derivátů obecného vzorce (1), které lze použít během prvního stupně, patří 2-chlornitrobenzen, 2-bromnitrobenzen, 2-fluornitrobenzen, 2-jodnitrobenzen, 2-chlor-5-methoxynitrobenzen, 2-brom-5-methoxy• φ nitrobenzen, 2-fluor-5-methoxynitrobenzen, 2-jod-5-methoxynitrobenzen, 2-chlor-5-methylnitrobenzen, 2-brom-5-methylnitrobenzen, 2-fluor-5-methylnitrobenzen, 2-jod-5-methylnitrobenzen, 2-chlor-5-fenylnitrobenzen, 2-brom-5-fenylnitrobenzen, 2-fluor-5-fenylnitrobenzen, 2-jod-5-fenylnitrobenzen, 2-chlor-5-acetylnitrobenzen, 2-brom-5-acetylnitrobenzen, 2-fluor-5-acetylnitrobenzen, a 2-jod-5-acetylnitrobenzen. Výhodné jsou 2-chlornitrobenzen a 2-bromnitrobenzen.
Mezi příklady derivátů kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2), které lze použít během prvního stupně, patří kyselina thiosalicylová, kyselina 5-methoxythiosalicylová, kyselina 5-methylthiosalicylová, kyselina 5-fenylthiosalicylová, a kyselina 5-acetylthiosalicylová. Výhodné jsou kyselina thiosalicylová a kyselina 5-methoxythiosalicylová.
Nitrobenzenový derivát obecného vzorce (1) se obecně použije v množství pohybujícím se v rozmezí od 0,7 do 10 mol, výhodně od 1,0 do 5 mol, na jeden mol derivátu kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2).
Výše uvedený první stupeň se obecně provádí v rozpouštědle. Na rozpouštědla nejsou kladena žádná specifická omezení, pokud se rozpouštědla neúčastní reakce. Mezi příklady rozpouštědel patří voda; amidová rozpouštědla jako N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, a dimethylimidazolidon; alifatické alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a n-butanol; ketony jako aceton, methylethylketon a methylisobutylketon; a nitrily jako acetonitril a benzonitril. Výhodné jsou voda, amidy a alifatické alkoholy.
Rozpouštědlo se v prvním stupni výhodně použije v takovém množství, že se hmotnostní poměr množství nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1) ku množství rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,05 do 1,0, výhodněji od 0,1 do 0,8.
Reakce prvního stupně se obecně provádí při teplotě, která není vyšší než teplota varu použitého rozpouštědla, a to výhodně při teplotě 0 až 150 °C, výhodněji 20 až 100 °C. Doba reakce prvního stupně značně závisí na reakční teplotě, avšak obecně se reakce dokončí během 20 hodin.
Reakce prvního stupně se obecně provádí v přítomnosti báze. Mezi příklady výhodných bází patří uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan lithný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, a methylát sodný. Nejvýhodnější jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, a methylát sodný.
Báze se obecně použije v množství odpovídajícím 1 až 10 mol, výhodně 1,5 až 5 mol, na jeden mol celkového množství výchozích sloučenin.
K reakční směsi prvního stupně lze pro urychlení reakce přidat jiné pomocné látky než bázi. Mezi příklady pomocných látek patří jodid draselný a N,N-dimethylaminopyridin.
Pomocnou látku lze použít v množství činícím 0,0005 až 0,5 mol (mol pomocné látky/mol nitrobenzenového derivátu), výhodně 0,001 až 0,1 mol, na jeden mol nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1).
Chemická struktura 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) , získaného v prvním stupni podle vynálezu, závisí na chemické struktuře nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1) stejně tak jako i na chemické struktuře derivátu kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2). Mezi příklady 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidových derivátů patří 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-nitro-4-methoxy-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-nitro-4-methyl-2'-karboxy-difenylsulf id, 2-nitro-4-fenyl-2'-karboxy-difenylsulfid, ··· ···· ··· » · · · · · · r • · · · ·· · · » » ··*·
2-nitro-4-acetyl-2'-karboxy-difenylsulfid, a boxy-4'-methoxy-difenylsulfid. Výhodné jsou
2-nitro-2'-kar2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf id sulfid.
2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenyl2-Nitro-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (3), připravený v prvním stupni, lze izolovat kombinací obvyklých promývacích postupů a obvyklých separačních postupů, jako například kombinací přidání kyseliny k okyselení reakční směsi, a filtrace precipitovaného krystalického produktu za zisku surového produktu, nebo kombinací přidání vody a extrakčního rozpouštědla (organického rozpouštědla) k reakční směsi a přidání kyseliny k okyselení vodné fáze reakční směsi. Jinak lze surový produkt izolovat vystavením části obsahující organické rozpouštědlo sníženému tlaku. Takto získaný surový produkt lze o sobě použít v následujícím stupni. Surový produkt lze dále purifikovat, pokud je to nutné, pomocí sloupcové chromatografie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na konkrétní sloučenině, která se má purifikovat. Jako kyselina se s výhodou použije kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, nebo kyselina octová.
Ve druhém stupni způsobu podle vynálezu se 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idový derivát obecného vzorce (3) redukuje za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4).
Způsob redukce použitý ve druhém stupni není omezen, lze použít známé způsoby redukce nitroskupiny. Výhodná je metoda s Raneyovým niklem (dále označovaná jako reakce (A)), metoda s železnatou solí (dále označovaná jako reakce (B)) a metoda palladia, platiny nebo jejich sloučenin (dále jako reakce (C)). Během redukčního postupu se s použitím označovaná použije plynný vodík jako zdroj vodíku.
•••Λ « · φ ··« ·· ·* ·* ·«· Μ ·«.·
Reakce (A) - Metoda s Raneyovým niklem
K této metodě lze použít Raneyův nikl v množství činícím 1,0 až 80 % hmotn. (pokud jde o nikl), výhodně 5,0 až 40 % hmotn., vztaženo ke množství 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) . Mezi příklady Raneyových niklů použitelných v reakci patří 10 až 60% niklohliníková slitina, a ty, které obsahují chrom a molybden. Lze také použít stabilizovaný nikl. Výtěžek není příliš ovlivňován vývojovou metodou Raneyova niklu. Nejvýhodnější výsledky přinesla asi známá metoda W-6 („Raney Catalyst, str. 55, od Kubomatsu Teruo a Komatsu Shinichiro, vydáno Kawaken Finechemical, Co., Ltd., 10. května 1971). Dostatečné účinné mohou být i jiné vývojové metody. V případě použití metody s Raneyovým niklem se reakce obecně provádí v přítomnosti plynného vodíku pod tlakem. Proto se reakce obecně provádí v autoklávu. S výhodou je tlak plynného vodíku tak vysoký, jak jen je možné. Obecně se tlak plynného vodíku pohybuje v rozmezí od 0,5 do 10,2 MPa. Reakci lze provádět za atmosférického tlaku. V tomto případě se reakce provádí v proudu plynného vodíku.
Rozpouštědel použitých v reakci (A) se netýkají žádná zvláštní omezení, pokud se rozpouštědla neúčastní reakce. Mezi příklady rozpouštědel patří alifatické alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a n-butanol. Objem rozpouštědla se zvolí tak, že objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) činí 0,05 až 0,6 objemových jednotek, výhodně 0,1 až 0,6 objemových jednotek na jednu objemovou jednotku rozpouštědla (objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3)/objem rozpouštědla).
Reakci (A) lze provádět při teplotě až po teplotu varu rozpouštědla. Reakce se obecně provádí při teplotě činící 20 až 200 °C, výhodně 25 až 150 °C. Doba reakce závisí na teplotě * ♦
• 4 4 4 4 · 4 4 · • · * 4 ft · • 4·· 4 · p r φ • 4 4* « 4 · · · · 4« 4444 a tlaku plynného vodíku. Reakce se obvykle dokončí za 20 hodin.
Poté, co je reakce (A) dokončena, lze 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idový derivát obecného vzorce (4) připravený redukcí izolovat obvyklou kombinací promývacích postupů a separačních postupů, jako například kombinací filtrace reakční směsi a koncentrace filtrátu za sníženého tlaku. Získaný produkt lze o sobě použít v dalším stupni. Pokud je to žádoucí, lze produkt purifikovat pomocí sloupcové chromatografie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na produktu, která se má purifikovat.
Reakce (B) - Metoda s železnatou solí
Mezi příklady železnatých solí použitelných v reakci patří síran železnatý a chlorid železnatý. Tyto soli lze použít ve formě hydrátů nebo anhydridu. Výhodné jsou heptahydráty síranu železnatého, anhydridy železnatých solí, tetrahydráty železnatých solí, a n-hydráty železnatých solí. Tuto sůl lze použít v objemu činícím 0,1 až 30 (pokud jde o atom železa), výhodně 0,5 až 10 objemových jednotek, na jednu objemovou jednotku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) .
Jako rozpouštědlo se v reakci (B) obecně používá směs vody a vodného roztoku amoniaku. Vodný roztok amoniaku lze připravit použitím koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (koncentrace amoniaku: 25 až 28 % hmotn.). Lze také použít vodný roztok amoniaku o nižší koncentraci nebo vodu obsahující plynný amoniak, pokud je obsah amoniaku dostatečný. Vodu lze použít tak, že objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) činí 0,01 až 0,4 ekvivalentu na jednu objemovou jednotku vody (objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idového derivátu/objem vody), výhodně 0,02 až 0,2 ekvivalentu (podobně jako výše). Objem amoniaku se zvolí tak, • · • · » · · · · · · ·· · *· ·· ·· ··· ·· ···· že objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu činí 0,005 až 0,5 ekvivalentu, výhodně 0,01 až 0,5 ekvivalentu, na jednu objemovou jednotku amoniaku (objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idového derivátu/objem amoniaku).
Reakci (B) lze provádět při teplotě až po teplotu varu rozpouštědla. Reakce se obecně provádí při teplotě činící 20 až 100 °C, výhodně 40 až 90 °C. Doba reakce závisí na teplotě. Reakce se obvykle dokončí za 2 hodiny.
Poté, co je reakce (B) dokončena, lze 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idový derivát obecného vzorce (4) připravený redukcí izolovat obvyklou kombinací promývacích postupů a separačních postupů. Například se reakční směs filtruje a k filtrátu se přidá kyselina (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina octová), čímž se pH reakční směsi posune na kyselou stranu. Získaný filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se surová sloučenina. Získaný produkt lze o sobě použít v dalším stupni. Pokud je to žádoucí, lze produkt purifikovat pomocí sloupcové chromato-grafie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na produktu, která se má purifikovat.
Reakce (C) - Metoda používající palladium nebo platinu (nebo jejich sloučeniny)
Reakci lze provádět v přítomnosti redukčního katalyzátoru (tj. hydrogenačního katalyzátoru) zvoleného ze skupiny zahrnující palladium (Pd), platinu (Pt), sloučeniny palladia, a sloučeniny platiny. Redukční katalyzátor může být uložen na nosiči jako je např. aktivní uhlí (C) nebo síran barnatý. Výhodné jsou palladium na uhlí, palladium na síranu barnatém, a oxid platiny. Nejvýhodnější je palladium na uhlí.
Redukční katalyzátor obsahující palladium nebo platinu lze použít v množství odpovídajícím 0,01 až 30 % hmotn. (pokud jde
o palladiový nebo platinový kov), výhodně 0,05 až 10 % hmotn., vztaženo k množství 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) . Pokud je katalyzátor uložen na nosiči, může být katalyzátor uložen v množství činícím 1 až 10 % hmotn. (pokud jde o palladiový nebo platinový kov), vztaženo k množství nosiče. Pokud se použije palladium na uhlí, lze použít jak suchý katalyzátor, jehož obsah vody nečiní více než 5 %, tak i vlhký katalyzátor, který obsahuje vodnou složku ve větším množství. Vlhký katalyzátor může obsahovat 10 až 70 % hmotn. (množství vody na celkové množství katalyzátoru a nosiče).
Pokud se v reakci (C) použije jako redukční katalyzátor oxid platiny, použije se s výhodou v množství činícím 0,1 až 50 % hmotn., výhodně 1 až 30 % hmotn., vztaženo k množství 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) .
Reakce (C) se obecně provádí v přítomnosti plynného vodíku pod tlakem. Proto se reakce obecně provádí v autoklávu. Tlak plynného vodíku je výhodně tak vysoký, jak jen je možné. Obecně se tlak plynného vodíku pohybuje v rozmezí od 0,2 do 10,2 MPa. Reakci lze provádět za atmosférického tlaku. V tomto případě se redukce (nebo hydrogenace) provádí v proudu plynného vodíku.
Reakce (C) se obecně provádí v rozpouštědle. Použitých rozpouštědel se netýkají žádná zvláštní omezení, pokud se rozpouštědla neúčastní reakce. Mezi příklady rozpouštědel patří alifatické alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a n-butanol, a amidová rozpouštědla jako N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon, a dimethylimidazolidon. Výhodné jsou alifatické alkoholy. Rozpouštědlo se výhodně použije v množství činícím 2 až 70 % hmotn., výhodněji 5 až 50 % hmotn., vztaženo k množství ·· «· ·· · ·· · · • · · · · · · · · ·· · ···· ·· · ·· · • · » ·«· · · ·· * · ···· ·· · · t · ·· ·♦ ·· ··· ·» ····
2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) .
Reakce (C) se obecně provádí při teplotě činící 10 až 200 °C, výhodně 20 až 150 °C. Doba reakce závisí na teplotě a tlaku plynného vodíku, avšak není obecně delší než 30 hodin.
V reakci (C) (hydrogenaci) připravený 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (4) lze izolovat obvyklou kombinací promývacích postupů a separačních postupů, jako například kombinací filtrace reakční směsi a koncentrace filtrátu za sníženého tlaku. Získaný produkt lze o sobě použít v dalším stupni. Pokud je to žádoucí, lze produkt purifikovat pomocí sloupcové chromatografie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na produktu, která se má purifikovat.
Chemická struktura 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4), připraveného ve druhém stupni (redukčním stupni), závisí na chemické struktuře 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3), použitého ve druhém stupni jako výchozí sloučeniny. Mezi příklady 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidových derivátů obecného vzorce (4) patří 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-4-methoxy-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-4-methyl-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-4-fenyl-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-4-acetyl-2'-karboxy-difenylsulfid, a 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid. Výhodné jsou 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfid a 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenyl-sulfid.
Ve třetím stupni podle vynálezu se 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idový derivát obecného vzorce (4) kondensuje pomocí dehydratace za vzniku dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5) .
• · ··· ♦* · · · ·
Reakci třetího stupně lze provádět bez použití rozpouštědla. Výhodně se však reakce provádí v hydrofobním organickém rozpouštědle, které se neúčastní reakce. Mezi příklady těchto organických rozpouštědel patří aromatické uhlovodíky jako toluen, xylen, kumen, a benzen; halogenované aromatické uhlovodíky jako chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, 1,3-dichlorbenzen, 1,4-dichlorbenzen, brombenzen, 1,2-dibrombenzen, 1,3-dibrombenzen, a 1,4-dibrombenzen; cyklické alifatické uhlovodíky jako cyklohexan, cykloheptan, a cyklooktan; a alifatické estery jako ethylacetát, butylacetát, methylbutyrát, ethylbutyrát, a butylbutyrát. Výhodné jsou toluen, xylen, kumen, a 1,2-dichlorbenzen.
Na množství rozpouštědla použitého ve třetím stupni nejsou kladena žádná zvláštní omezení. Je však výhodné, když se rozpouštědlo použije v takovém množství, že poměr hmotn. množství 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu k obj. množství rozpouštědla (hmotn./obj. %) nečiní méně než 3 %, a výhodně se pohybuje v rozmezí 4 až 40 %. Reakci třetího stupně lze provádět v Dean-Starkově aparatuře pro provádění azeotropní dehydratace (pro zahřívání pod zpětným chladičem s odstraňováním vody během reakce vytvořené) , a to ke zlepšení reakční rychlosti a konversního poměru. Na reakční teplotu třetího stupně nejsou kladena žádná zvláštní omezení, pokud je teplota nižší než teplota varu použitého rozpouštědla. Výhodná teplota činí 100 až 200 °C.
Chemická struktura dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5), připraveného ve třetím stupni, závisí na chemické struktuře 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4). Mezi příklady dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5) patří dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on, 8-methyl-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on, 8-fenyl-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on, 8-methoxy-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-ll-on, a 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on.
Výhodné jsou dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on a 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on.
Dibenzothiazepinový derivát obecného vzorce (5) vytvořený ve třetím stupni lze snadno izolovat pomocí ochlazení reakční směsi za účelem precipitace krystalického produktu, t j. dibenzothiazepinového derivátu. Precipitovaný krystalický produkt se poté shromáždí pomocí filtrace, čímž se získá dibenzothiazepinový derivát vysoké čistoty. Pokud je žádoucí další purifikace, lze použít rekrystalizaci nebo sloupcovou chromatografii. Alternativně se reakční směs alkalizuje přidáním vodného alkalického roztoku, a poté se odstraní vodná část, a to před precipitací výsledného produktu. Zbývající organická část se poté ochladí za účelem precipitace krystalického produktu, tj. dibenzothiazepinového derivátu. Vodný alkalický roztok lze připravit použitím hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, nebo hydroxidu draselného. Koncentrace alkalické sloučeniny v alkalickém roztoku výhodně činí 0,5 až 30 % hmotn.. Na množství alkalického roztoku nejsou kladena žádná omezení, alkalický roztok se však výhodně používá v množství činícím 0,05 až 0,4 hmotnostního dílu, vztaženo k jednomu hmotnostnímu dílu produktu třetího stupně (tj. dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5)).
Výhodná provedení předkládaného vynálezu jsou popsána níže.
1) Nitrobenzenovým derivátem obecného vzorce (1) je 2-chlornitrobenzen nebo 2-bromnitrobenzen.
2) Derivátem kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2) je kyselina thiosalicylová nebo kyselina 5-methoxythiosalicylová.
3) pinových například sodný.
V prvním derivátů uhličitan stupni způsobu přípravy podle vynálezu se použij draselný, hydroxid sodný, dibenzothiazee báze, jako nebo methylát
4) 2-Nitro-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (3) představuje 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfid nebo 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid.
5) V prvním stupni způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu se jako reakční rozpouštědlo použije N,N-dimethylformamid nebo methanol.
6) V redukci druhého stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu se jako redukční činidlo použije Raneyův nikl, a jako rozpouštědlo se použije methanol nebo n-butanol.
7) V redukci druhého stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu se jako redukční činidlo použije hydrát síranu železnatého, a jako rozpouštědlo se použije vodný roztok amoniaku.
8) Redukce druhého stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu probíhá v přítomnosti libovolného katalyzátoru, zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlí, palladium na síranu barnatém a oxid platiny, přičemž se jako rozpouštědlo použije methanol nebo ethanol.
9) 2-Amino-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (4) představuje 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid.
• »
10) Dibenzothiazepinovým derivátem obecného vzorce (5) je dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on nebo 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on.
11) V prvním stupni je nitrobenzenovým derivátem obecného vzorce (1) je 2-chlornitrobenzen nebo 2-bromnitrobenzen, derivátem kyseliny thiosalicylové obecného kyselina thiosalicylová nebo kyselina salicylová, jako báze se použije uhličitan rozpouštědlo se použije vzorce (2) je 5-methoxythiodraselný, jako použije
N,N-dimethylformamid, a výsledný 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (3) představuje 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfid nebo 2-nitro2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid.
12) V druhém stupni se 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfid nebo 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid redukuje pomocí plynného vodíku v přítomnosti platiny, palladia, nebo jejich sloučenin, za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu respektive 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu.
13) Ve třetím stupni se 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfid nebo 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid konvertují na dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on resp. 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on.
Vynález dále ilustrují následující příklady, které nikterak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve 120 ml N,N-dimethylformamidu se rozpustí 94,5 g (0,60 mol) 2-chlornitrobenzenu a 159,0 g (1,15 mol) uhličitanu draselného. K výslednému N,N-dimethylformamidovému roztoku se po kapkách přidá roztok 77,1 g (0,50 mol) kyseliny thiosalicylové ve 120 ml N,N-dimethylformamidu. Výsledná směs se poté míchá při 70 °C po dobu 6 hodin k vlastnímu proběhnutí reakce. Poté se k reakční směsi přidá 800 ml vody a 700 ml ethylacetátu. Vodná část se separuje a okyselí přidáním 400 g ledu a 194 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Precipitovaný krystalický produkt se shromáždí pomocí filtrace a poté suší, čímž se získá 134,0 g (0,49 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idu v podobě žlutého prášku. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 98 %.
XH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : δ
7,1 - 8,3 (m, 8H), 13,1 - 13,5 (široký, 1H)
Příklad 2
Ve 120 ml N, N-dimethylf ormamidu se rozpustí 94,5 g (0,60 mol) 2-chlornitrobenzenu a 159,0 g (1,15 mol) uhličitanu draselného. K výslednému N,N-dimethylformamidovému roztoku se po kapkách přidá roztok 77,1 g (0,50 mol) kyseliny thiosalicylové ve 120 ml N,N-dimethylformamidu. Výsledná směs se poté míchá při 70 °C po dobu 6 hodin k vlastnímu proběhnutí reakce. Vodná část se separuje a okyselí přidáním 200 ml vody a 194 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Precipitovaný krystalický produkt se shromáždí pomocí filtrace a poté suší, čímž se získá 123,0 g (0,45 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idu v podobě žlutého prášku. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 90 %.
Příklad 3
Opakuje se postup z příkladu 1, avšak místo 2-chlornitrobenzenu se použije 121,2 g (0,60 mol) 2-bromnitrobenzenu, čímž se získá 134,0 g (0,49 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 98 %.
Příklad 4
Opakuje se postup z příkladu 1, avšak místo kyseliny thiosalicylové se použije 93,8 g (0,50 mol) kyseliny 5-methoxythiosalicylové, čímž se získá 137,3 g (0,45 mol) 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny 5-methoxythiosalicylové činí 90 %. Teplota tání: 185 až 187 °C.
Příklad 5
Opakuje se postup z příkladu 1, avšak místo N,N-dimethylformamidu se použije methanol, čímž se získá 131,3 g (0,48 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 96 %.
Příklad 6
Opakuje se postup z příkladu 5, avšak místo uhličitanu draselného se použije 46,0 g (1,15 mol) hydroxidu sodného, čímž se získá 130,0 g (0,47 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 94 %.
Příklad 7
Opakuje se postup z příkladu 5, avšak místo uhličitanu draselného se použije 62,1 g (1,15 mol) methylátu sodného a reakce se nechá probíhat pouze 5 hodin, čímž se získá 131,8 g (0,48 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 96 %.
Příklad 8
Opakuje se postup z příkladu 7, avšak před proběhnutím reakce se přidá 3,9 g (0,02 mol) jodidu draselného, čímž se získá 133,8 g (0,49 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 97 %.
Příklad 9
Do autoklávu o objemu 300 ml se vloží Raneyův nikl (50% slitina, obsah niklu: 4 g) , 13,8 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 1, a 100 ml methanolu. Tato směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin pod plynným vodíkem o tlaku přibližně 2,03 MPa. Poté se reakční směs filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 11,3 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 92 %.
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : δ
5,0 - 5,9 (široký, 2H) , 6,5 - 8,1 (m, 8H) ,
12,8 - 13,5 (široký, 1H)
Příklad 10
V 50 ml n-butanolu se suspenduje Raneyův nikl (50% slitina, obsah niklu: 1 g) a 4,0 g (14,5 mmol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 1. Získaná n-butanolová suspenze se míchá při 100 °C po dobu 15 hodin pod proudícím vodíkem. Reakční směs se poté filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 3,24 g (13,2 mmol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 91 %.
Příklad 11
Ve 40 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (koncentrace amoniaku: 28 % hmotn.) se rozpustí 2,75 g (10,0 mmol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 1. K výsledné vodné amoniakové směsi se po kapkách přidá roztok 21,6 g (77,8 mmol) heptahydrátu síranu železnatého v 70 ml vody. Výsledná směs se zahřívá při 80 °C po dobu 10 minut k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Filtrát se koncentruje na 30 ml za sníženého tlaku, a poté se ke koncentrátu přidá 70 ml ethylacetátu a 2 ml kyseliny octové. Separovaná organická část se suší pomocí anhydridu síranu hořečnatého a filtruje se k oddělení sušícího činidla. Filtrát se poté koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2,33 g (9,5 mmol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 95 %.
Příklad 12
Opakuje se postup z příkladu 10, avšak použije se 15,2 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu, čímž se získá 12,7 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu činí 92 %. Teplota tání: 150 až 151 °C.
Příklad 13
Do autoklávu o objemu 300 ml se vloží 1,37 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí, 13,7 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idu získaného v příkladu 1, a 95 ml methanolu. Tato směs se míchá při 25 °C po dobu 6 hodin pod plynným vodíkem o tlaku přibližně 1,01 MPa, k proběhnutí hydrogenační reakce. Poté se reakční směs filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého • 4 tlaku, čímž se získá 11,7 g (0,048 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 95 %. Teplota tání: 150 až 151 °C.
Příklad 14
Opakuje se postup z příkladu 13, avšak změní se reakční teplota a reakční doba na 50 °C resp. 4 hodiny, čímž se získá 12,0 g (0,049 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 98 %.
Příklad 15
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak místo 1,37 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí se použije 2,91 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí (obsah vody: 52,9 % hmotn.), čímž se získá 11,9 g (0,049 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 97 %.
Příklad 16
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak změní se množství methanolu a reakční doba na 50 ml resp. 6 hodin, čímž se získá 11,9 g (0,049 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 97 %.
Příklad 17
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak změní se množství methanolu a reakční doba na 180 ml resp. 6 hodin, čímž se získá 11,2 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 91 %.
Příklad 18
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak methanol se nahradí ethanolem, čímž se získá 11,2 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 92 %.
Příklad 19
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak místo 1,37 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí se použije 640 mg oxidu platiny (PtO2) , čímž se získá 10,8 g (0,044 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 88 %.
Příklad 20
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak použije se 15,2 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 4, čímž se získá 12,7 g (0,046 mol) 2-amino2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu činí 92 %.
Příklad 21
Ve 300 ml toluenu se rozpustí 24,5 (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výsledný toluenový roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu, a precipitovaný krystalický produkt se shromažďuje pomocí filtrace. Shromážděný produkt se poté suší, čímž se získá 15,7 g (0,069 mol) dibenzo[b,f] [1, 4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 69 %. Teplota tání: 259 až 260 °C.
• · • β ♦ » «· ··* * · ···· 1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : δ
7,05 - 7,80 (m, 8H), 10,7 (s, 1H)
Příklad 22
Ve 300 ml toluenu se rozpustí 24,5 (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výsledný toluenový roztok se zahřívá pod zpětným chladičem v Dean-Starkově aparatuře po dobu 20 hodin za azeotropní dehydratace, k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu, a precipitovaný krystalický produkt se shromažďuje pomocí filtrace. Shromážděný produkt se poté suší, čímž se získá 18,2 g (0,080 mol) dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 80 %.
Příklad 23
Opakuje se postup z příkladu 22, avšak použije se xylen jako reakční rozpouštědlo a změní se reakční doba na 15 hodin, čímž se získá 22,3 g (0,098 mol) dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 98 %.
Příklad 24
Opakuje se postup z příkladu 22, avšak použije se kumen jako reakční rozpouštědlo a změní se reakční doba na 10 hodin, čímž se získá 22,3 g (0,098 mol) dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 98 %.
• · * · ·· · · · * · ···· · · · · · · · · ···· · · · ·· ·
Příklad 25
Ve 300 ml xylenu se rozpustí 24,5 (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 14. Výsledný xylenový roztok se zahřívá pod zpětným chladičem v Dean-Starkově aparatuře po dobu 15 hodin za azeotropní dehydratace, k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 75 °C. Vychlazená reakční směs se poté po přidání
240 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného míchá při 75 °C po dobu 30 minut. Precipitovaný krystalický produkt se pak shromažďuje pomocí filtrace. Shromážděný produkt se suší, čímž se získá 21,5 g (0,095 mol) dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 95 %.
Příklad 26
Opakuje se postup z příkladu 25, avšak místo nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se použije 200 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného, čímž se získá 21,1 g (0,093 mol) dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 93 %.
Příklad 27
Opakuje se postup z příkladu 25, avšak jako reakční činidlo se použije kumen a reakční doba se změní na 10 hodin, čímž se získá 22,0 g (0,097 mol) dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'~ -karboxy-difenylsulfidu činí 97 %.
Příklad 28
Opakuje se postup z příkladu 23, avšak použije se 27,5 g (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu získá33 ného v příkladu 12, čímž se získá 23,6 g (0, 092 mol) 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu činí 92 %. Teplota tání: 220 až 223 °C.
Průmyslové použití
Dibenzothiazepinové deriváty obecného vzorce (5), cenné jako meziprodukty k přípravě farmaceutických prostředků, lze snadno připravit s vysokým výtěžkem pomocí snadných postupů odpovídajících způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, který zahrnuje stupně reakce nitrobenzenového derivátu s derivátem kyseliny thiosalicylové za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu, redukce tohoto produktu za vzniku 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidové-ho derivátu, a podrobením vzniklého produktu dehydratační-kon-denzační reakci.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5):
    ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    reakci nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1) :
    ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3 a R4 má významy uvedené výše, a X znamená atom halogenu, s derivátem kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2):
    ve kterém každý ze substituentů R5, R6,
    R7 a R8 má významy uvedené výše, za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3):
    ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše;
    redukci získaného 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4):
    ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše; a
  2. 2'-karboxy-difenylsulfidového reakci.
    podrobení získaného 2-aminoderivátu dehydratační-kondenzační
    2. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1) a derivátu kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2) provádí v organickém rozpouštědle za přítomnosti báze.
  3. 3. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) provádí za přítomnosti sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující Raneyův nikl, železnaté soli, palladium, platinu, sloučeniny palladia a sloučeniny platiny.
  4. 4. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dehydratační-kondenzační reakce 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4) provádí v organickém rozpouštědle.
  5. 5. Způsob vzorce (5):
    přípravy dibenzothiazepinového derivátu obecného (5) , ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, vyznačuj ící stupně:
    s e tím, že zahrnuje následující • · «φ ·* • · « v · · • « ♦ · · · ·« · · • « · · « β · redukci 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) :
    ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše;
    za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového obecného vzorce (4) :
    ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše; a podrobení získaného 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu dehydratační-kondenzační reakci.
  6. 6. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 5, vyznačující se tím, že se redukce
    2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) provádí za přítomnosti sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující Raneyův nikl, železnaté soli, palladium, platinu, sloučeniny palladia a sloučeniny platiny.
    Φ · φ · φ « φ · « · φ φ φ « « · · · φ « φ · φ φ * φφ ► · * « · * • φφ φφφ « · · φ φ · φφφφ φφ · φφφ φφ φφ φφ φφ* φφ ««··
  7. 7. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 5, vyznačující se tím, že se dehydratační-kondenzační reakce 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4) provádí v organickém rozpouštědle.
  8. 8. 2-Nitro-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát vzorce (3) :
    obecného ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná.
CZ20020076A 1999-07-09 1999-07-09 Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu CZ301061B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1999/003719 WO2001004106A1 (fr) 1999-07-09 1999-07-09 Procede de production de derives de dibenzothiazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200276A3 true CZ200276A3 (cs) 2002-04-17
CZ301061B6 CZ301061B6 (cs) 2009-10-29

Family

ID=14236203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020076A CZ301061B6 (cs) 1999-07-09 1999-07-09 Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7045621B1 (cs)
EP (1) EP1201663A4 (cs)
JP (1) JP4688383B2 (cs)
KR (1) KR100604690B1 (cs)
CN (1) CN1247556C (cs)
AU (1) AU782988B2 (cs)
BR (1) BR9917400A (cs)
CA (1) CA2379294C (cs)
CZ (1) CZ301061B6 (cs)
EE (1) EE05609B1 (cs)
HK (1) HK1047278B (cs)
HU (1) HUP0202247A3 (cs)
IL (3) IL147379A0 (cs)
MX (1) MXPA02000136A (cs)
NO (2) NO322420B1 (cs)
NZ (1) NZ516851A (cs)
PL (1) PL201699B1 (cs)
RU (1) RU2233275C2 (cs)
SK (1) SK287309B6 (cs)
TW (1) TWI265165B (cs)
WO (1) WO2001004106A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030216376A1 (en) * 2002-03-20 2003-11-20 Revital Lifshitz-Liron Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
KR100707050B1 (ko) * 2002-11-28 2007-04-13 에스케이 주식회사 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법
US20060081361A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-20 Gabbey Lawrence W Oil cooler with integral filter
EP1869007A1 (en) * 2005-04-14 2007-12-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing quetiapine fumarate
KR20080108468A (ko) * 2006-02-22 2008-12-15 아스트라제네카 유케이 리미티드 디벤조티아제핀 화합물의 제조 방법
EP2144892A2 (en) * 2007-03-29 2010-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved process for preparing quetiapine fumarate
JP2011126887A (ja) * 2011-01-11 2011-06-30 Ube Industries Ltd ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法
GB201106520D0 (en) * 2011-04-18 2011-06-01 Numedicus Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560622A (en) * 1967-10-13 1971-02-02 American Cyanamid Co Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents
JPS60202879A (ja) * 1984-02-06 1985-10-14 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− １，４−アミノアルキルアミノ−９ｈ−チオキサンテン−９−オン
GB9109497D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
GB9109557D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5180720A (en) * 1991-05-03 1993-01-19 G. D. Searle & Co. 2- and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, substituted hydrazides and methods for treating pain
SE9500998D0 (sv) * 1995-03-19 1995-03-19 Haakan Wilhelm Wikstroem New sulfone ester analogues of iso-clozapine and related structures: atypical neuroleptics
US6207837B1 (en) * 1997-07-18 2001-03-27 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Process for producing dibenzo[b,f]thiepine derivatives
JP3865096B2 (ja) 1998-01-09 2007-01-10 宇部興産株式会社 ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
TWI265165B (en) 2006-11-01
HUP0202247A1 (en) 2002-10-28
IL147379A (en) 2008-04-13
HUP0202247A3 (en) 2002-12-28
CA2379294C (en) 2009-10-20
NO20063661L (no) 2002-03-04
EP1201663A4 (en) 2005-02-16
BR9917400A (pt) 2004-01-06
NO20020059L (no) 2002-03-04
CA2379294A1 (en) 2001-01-18
CN1367782A (zh) 2002-09-04
HK1047278A1 (en) 2003-02-14
IL189161A0 (en) 2009-02-11
IL189161A (en) 2010-05-31
US7045621B1 (en) 2006-05-16
KR20020022767A (ko) 2002-03-27
KR100604690B1 (ko) 2006-07-25
SK287309B6 (sk) 2010-06-07
US7314930B2 (en) 2008-01-01
IL147379A0 (en) 2002-08-14
NO322420B1 (no) 2006-10-02
CN1247556C (zh) 2006-03-29
RU2233275C2 (ru) 2004-07-27
CZ301061B6 (cs) 2009-10-29
HK1047278B (zh) 2006-09-29
AU4650699A (en) 2001-01-30
AU782988B2 (en) 2005-09-15
US20060173178A1 (en) 2006-08-03
JP4688383B2 (ja) 2011-05-25
EE05609B1 (et) 2012-12-17
PL201699B1 (pl) 2009-04-30
WO2001004106A1 (fr) 2001-01-18
NZ516851A (en) 2004-02-27
MXPA02000136A (es) 2002-07-02
EP1201663A1 (en) 2002-05-02
PL352928A1 (en) 2003-09-22
EE200200014A (et) 2003-04-15
NO20020059D0 (no) 2002-01-07
SK312002A3 (en) 2002-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7314930B2 (en) Process for preparing dibenzothiazepine derivatives
EP2266966A1 (en) A process for the preparation of febuxostat
US7671195B2 (en) Process for preparing dibenzothiazepine compounds
KR20140042789A (ko) 티오화 방법 및 티오화제
WO2002034712A1 (fr) Procede de preparation de composes aromatiques substitues et produits intermediaires associes
CZ20013658A3 (cs) Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh
SK287217B6 (sk) Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov
JP3865096B2 (ja) ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法
KR20120100977A (ko) 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법
AU2009208909A1 (en) A process for the preparation of quetiapine
PL209897B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny
JP2011126887A (ja) ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法
CZ237295A3 (en) Process for preparing cis-(+)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,3- -dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzo-thiazepin-4(5h)-one
US20120071649A1 (en) Process for the preparation of quetiapine fumarate
ZA200200158B (en) Process for producing dibenzothiazepine derivatives.
MX2008009914A (en) Process for preparing dibenzothiazepine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140709