CZ200276A3 - Způsob přípravy dibenzothiazepinových derivátů - Google Patents
Způsob přípravy dibenzothiazepinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200276A3 CZ200276A3 CZ200276A CZ200276A CZ200276A3 CZ 200276 A3 CZ200276 A3 CZ 200276A3 CZ 200276 A CZ200276 A CZ 200276A CZ 200276 A CZ200276 A CZ 200276A CZ 200276 A3 CZ200276 A3 CZ 200276A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carboxy
- derivative
- diphenylsulfide
- general formula
- nitro
- Prior art date
Links
- 150000008509 dibenzothiazepines Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 16
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 claims 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- -1 dibenzoÄb Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XGRXETKKISMBSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 XGRXETKKISMBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WCFDCIHBQQEPFF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WCFDCIHBQQEPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 3
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1I JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound CC(O)OCCCl HUTXVUPGARJNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVOFFKNHQTQQE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 YFVOFFKNHQTQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEVPHFIFGUWSMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 YEVPHFIFGUWSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCNZDJJIOLIKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 PTCNZDJJIOLIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMMBFKHHSNERO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodo-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 KRMMBFKHHSNERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBGNJFLYDTGTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(Br)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NVBGNJFLYDTGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISHUMDTGXICEZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HISHUMDTGXICEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCHZACFMGHJGEE-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FCHZACFMGHJGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORBDHOQLZRIQR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 OORBDHOQLZRIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGJAPMZHIQXIS-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(I)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KDGJAPMZHIQXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZODIRSJJQOKY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 JWZODIRSJJQOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIYGZKSJPQMTR-UHFFFAOYSA-N 11-chlorobenzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical class C1=NSC2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2Cl NRIYGZKSJPQMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFAXYGURHOSPN-UHFFFAOYSA-N 11-piperazin-1-ylbenzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1SN=C2 AQFAXYGURHOSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNTUOAOPRWVLP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(O)=O RMNTUOAOPRWVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROSHIIMNNWHFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)sulfanylbenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C#N RROSHIIMNNWHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJQGKJCZOGGPJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylbenzoic acid Chemical class CSC1=CC=CC=C1C(O)=O LWJQGKJCZOGGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHHICPQRNCAQZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VQHHICPQRNCAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUXHEWGPQCJRD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC(C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 JNUXHEWGPQCJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEFTZNRQOCRMG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound C=1C=C2SC3=CC=CC=C3C(=O)NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 NOEFTZNRQOCRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXHFAFECCYHSL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 DBXHFAFECCYHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C(O)=O)=C1 HIOOFBBNJCVVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJRROMOQCRLJI-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-sulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=C(S)C(C(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XLJRROMOQCRLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBCQNSBPIIWLH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC2=C1C1=C(C=NS2)C=CC=C1 Chemical class ClC1=CC=CC2=C1C1=C(C=NS2)C=CC=C1 PUBCQNSBPIIWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000009412 basement excavation Methods 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDUTCVQJHJTQZ-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate monohydrate Chemical compound O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O XBDUTCVQJHJTQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-phenylsulfanylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/14—[b, e]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy dibenzothiazepinových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů cenných jako meziprodukty pro přípravu léčiv. Vynález se týká zejména způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů následujícího obecného vzorce (5):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, které jsou cenné jako meziprodukty pro přípravu 11-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperadinyldibenzothiazepinu a jeho derivátů, o kterých je známo, že jsou účinné jako antipsychotická léčiva.
Dosavadní stav techniky
EP 0282236-Al popisuje, že dibenzothiazepinový derivát výše zmíněného obecného vzorce (5) lze zpracovat tak, že se získá derivát 11-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperadinyldibenzothiazepinu, který je cenný jako antipsychotické léčivo. Konkrétněji se dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on, což je představitel dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5), podrobí reakci s oxychloridem fosforečným za vzniku 11-chlor-dibenzothiazepinového derivátu; a poté se k 11-chlordibenzothiazepinovému derivátu přidá piperazin za vzniku
11-piperazinyldibenzothiazepinového derivátu, který se následně podrobí reakci s 2-chlorethoxyethanolem za bazických podmínek za vzniku požadovaného 11-[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperadinyldibenzothiazepinu.
EP 0282236-Al dále popisuje, že dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on se připraví z fenyl-2-(fenylthio)fenylkarbamátu nebo z analogické sloučeniny cyklizací v přítomnosti polyfosforové kyseliny.
Helv. Chim. Acta., sv. 42, str. 1263 (1959) popisuje, že dibenzothiazepinový derivát lze připravit pomocí zahřívání methylthiosalicylátového derivátu s nitrobenzenovým derivátem halogenovaným v pozici 2 v přítomnosti sodíku za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu, který se poté redukuje pomocí Raneyova niklu jako katalyzátoru za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu, který se nakonec zahřívá za vzniku dibenzothiazepinového derivátu.
Org. Prep. Proced. Int., str. 287 (1974) popisuje, že dibenzothiazepinový derivát lze připravit pomocí zahřívání derivátu esteru kyseliny thiosalicylové a 2-jodnitrobenzenového derivátu v přítomnosti natriummethylátu a mědi, následného zpracování výsledné sloučeniny pomocí alkalického roztoku a kyselého roztoku za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu, redukcí tohoto derivátu pomocí síranu železnatého ve vodném roztoku amoniaku za vzniku 2-amino-2'~ -karboxy-difenylsulfidového derivátu, a zahřívání výsledného derivátu za sníženého tlaku.
WO 92/19607 popisuje, že dibenzothiazepinový derivát obecného vzorce (5) lze připravit pomocí reakce 2-aminothiofenolu a 2-fluorbenzonitrilu za vzniku 2-(2-aminofenylthio)benzonitrilu, hydrolýzy výsledné sloučeniny za vzniku 2-(2-karboxyfenylthio)anilinu, a nakonec cyklizací anilinového derivátu.
Jak je popsáno výše, jsou známy rozličné způsoby přípravy dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5). Tyto známé způsoby přípravy však mají rozličné nevýhodné vlastnosti, jako například nízký výtěžek, vysokou teplotu, při které reakce probíhá, použití výchozích sloučenin, které nejsou snadno dostupné, a/nebo složité následné zpracování. Tyto nevýhodné vlastnosti jsou pro průmyslovou výrobu požadovaných dibenzothiazepinových derivátů přirozeně nepříjemné.
Podstata vynálezu
Jedním z předmětů předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu pro průmyslovou výrobu dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5), tj . způsob přípravy dibenzothiazepinových derivátů s dobrou výtěžností, bez složitého následného zpracování, a s použitím snadno dostupných materiálů.
Výsledkem seriózního hloubání původců předkládaného vynálezu se stalo vyvinutí nového způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5), poskytujícího dobrý výtěžek, snadné zpracování, a použití snadno dostupných nitrobenzenových derivátů, stejně tak jako i snadno dostupných derivátů kyseliny thiosalicylové.
Podstata předkládaného vynálezu spočívá ve způsobu přípravy dibenzothiazepinového derivátu následujícího obecného vzorce (5):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, • · alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, přičemž tento způsob zahrnuje následující stupně:
reakci nitrobenzenového vzorce (1) :
derivátu následujícího obecného
X
R4 (1), ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3 a R4 má X znamená atom halogenu, s derivátem kyseliny thiosalicylové vzorce (2):
významy uvedené výše, a následujícího obecného (2), ve kterém každý ze substituentů R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše, za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu následujícího obecného vzorce (3):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše;
• ·
redukci získaného 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu následujícího obecného vzorce (4):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše; a podrobení získaného 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu dehydratační-kondenzační reakci.
Podstata předkládaného vynálezu dále spočívá ve způsobu přípravy dibenzothiazepinového derivátu následujícího obecného vzorce (5):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše, přičemž tento způsob zahrnuje následující stupně:
redukci 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu následujícího obecného vzorce (3):
• «· · · • · « · · · • · · ·
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu následujícího obecného vzorce (4):
ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše; a podrobení získaného 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu dehydratační-kondenzační reakci.
Podstata předkládaného vynálezu dále spočívá ve 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidovém derivátu obecného vzorce (3).
Stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5) podle vynálezu ilustruje následující schéma:
stupeň 1 stupeň 2 redukce
(5) • · • · · · « · · •· · · · ·· ···
Výhodná provedení vynálezu
Ve vzorcích sloučenin zapojených do způsobu podle vynálezu znamená termín „popřípadě substituovaná alkylová skupina, která představuje substituenty R1 až R8, alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nenese žádný substituent, nebo alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nese substituent.
Výše uvedenou „alkylovou skupinou s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nenese žádný substituent představuje výhodně alkylová skupina s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, výhodněji 1 až 5 uhlíkových atomů. Mezi příklady těchto alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (a její isomery), butylová skupina (a její isomery), pentylová skupina (a její isomery), hexylová skupina (a její isomery), heptylová skupina (a její isomery), oktylová skupina (a její isomery), nonylová skupina (a její isomery), a decylová skupina (a její isomery). Výhodné jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (a její isomery), butylová skupina (a její isomery), pentylová skupina (a její isomery), hexylová skupina (a její isomery), heptylová skupina (a její isomery), a oktylová skupina (a její isomery). Nejvýhodnější jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina (a její isomery), butylová skupina (a její isomery), a pentylová skupina (a její isomery).
Mezi příklady alkylové části výše uvedené „alkylové skupiny s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nese substituent patří alkylové skupiny popsané výše.
Substituent výše zmíněné „alkylové skupiny s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, která nese substituent může být navázán v libovolné pozici alkylové části. Mezi příklady těchto substituentů patří alkoxyskupiny s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, jako jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina (a její isomery), butoxyskupina (a její isomery), pentyloxyskupina (a její isomery), hexyloxyskupina (a její isomery), heptyloxyskupina (a její isomery), oktyloxyskupina (a její isomery), nonyloxyskupina (a její isomery), a decyloxyskupina (a její isomery); alkylkarbonylové skupiny obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, které obsahují alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, jako jsou acetylová skupina, propionylová skupina (a její isomery), butanoylová skupina (a její isomery), a pentanoylová skupina (a její isomery); fenylkarbonylové skupiny, které mohou nést substituent; a fenylové skupiny, které mohou nést substituent.
substituent substituent,
Termínem „fenylkarbonylová skupina, která může nést substituent je míněna fenylkarbonylová skupina, která nenese žádný substituent, nebo fenylkarbonylová skupina, která nese substituent. Termínem „fenylová skupina, která může nést je míněna fenylová skupina, která nenese žádný nebo fenylová skupina, která nese substituent.
Substituentem fenylkarbonylová skupiny nebo fenylové skupiny může být fenylová skupina, fenylkarbonylová skupina, jedna z výše uvedených alkylových skupin, alkoxyskupin, a alkylkarbonylových skupin.
V předkládaném vynálezu znamená termín „popřípadě substituovaná alkoxyskupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích (2), (3), (4) a (5), alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nenese žádný substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, nebo alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nese substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů.
Mezi příklady alkylových částí „alkoxyskupin s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahujících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nenese žádný substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů patří alkylové skupiny popsané výše. Mezi příklady substituentů „alkoxyskupin s 1 až 10 uhlíkovými atomy, obsahujících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nese substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů patří výše zmíněné alkylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, fenylkarbonylové skupiny, které mohou nést substituent, a fenylové skupiny, které mohou nést substituent.
Termín „popřípadě substituovaná alkylkarbonylová skupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 11 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nenese žádný substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů, nebo alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 11 uhlíkovými atomy, obsahující alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nese substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů.
Mezi příklady alkylových částí „alkylkarbonylových skupin s 2 až 11 uhlíkovými atomy, obsahujících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nenese žádný substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů patří alkylové skupiny popsané výše. Mezi příklady substituentů „alkylkarbonylové skupiny s 2 až 11 uhlíkovými atomy, • ·
obsahujících alkylovou část s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, která nese substituent a obsahuje 1 až 10 uhlíkových atomů patří výše zmíněné substituenty.
Termín „popřípadě substituovaná arylová skupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená arylovou skupinu, která nenese žádný substituent, nebo arylovou skupinu, která nese substituent.
Mezi příklady „arylové skupiny, která nenese žádný substituent patří fenylová skupina, naftylová skupina a anthorylová skupina. Výhodná je fenylová skupina a naftylová skupina. Nej výhodnější je fenylová skupina. Mezi příklady substituentů „arylové skupiny, která nese substituent patří výše zmíněné substituenty alkylové skupiny.
Termín „popřípadě substituovaná aryloxyskupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená aryloxyskupinu obsahující arylovou část, která nenese žádný substituent, nebo aryloxyskupinu obsahující arylovou část, která nese substituent.
Mezi příklady arylových skupin „aryloxyskupiny obsahující arylovou část, která nenese žádný substituent patří arylové skupiny popsané výše. Mezi příklady substituentů „aryloxyskupiny obsahující arylovou část, která nese substituent patří výše zmíněné substituenty alkylové skupiny.
Termín „popřípadě substituovaná arylkarbonylová skupina, která představuje substituenty R1 až R8 v obecných vzorcích způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, znamená arylkarbonylovou skupinu obsahující arylovou část, která nenese žádný substituent, nebo arylkarbonylovou skupinu obsahující arylovou část, která nese substituent.
Mezi příklady arylových skupin „arylkarbonylové skupiny obsahující arylovou část, která nenese žádný substituent patří arylové skupiny popsané výše. Mezi příklady substituentů „arylkarbonylové skupiny obsahující arylovou část, která nese substituent patří výše zmíněné substituenty alkylové skupiny.
Skupiny představující substituenty R1 až R8 mohou být pro každý z nich stejné nebo odlišné, a každý z těchto substituentů představuje výhodně atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylkarbonylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina, nebo arylkarbonylové skupina. Nejvýhodnější jsou atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina, a alkylkarbonylová skupina.
Atom halogenu ve významu substituentu X v obecném vzorci (1) může představovat atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nebo atom jodu. Výhodné jsou atom fluoru, atom chloru a atom bromu.
Každý ze stupňů způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu je podrobněji popsán níže.
Během prvního stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu reagují nitrobenzenový derivát obecného vzorce (1) a derivát kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2) v rozpouštědle, výhodně v přítomnosti báze, za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3).
Mezi příklady nitrobenzenových derivátů obecného vzorce (1), které lze použít během prvního stupně, patří 2-chlornitrobenzen, 2-bromnitrobenzen, 2-fluornitrobenzen, 2-jodnitrobenzen, 2-chlor-5-methoxynitrobenzen, 2-brom-5-methoxy• φ nitrobenzen, 2-fluor-5-methoxynitrobenzen, 2-jod-5-methoxynitrobenzen, 2-chlor-5-methylnitrobenzen, 2-brom-5-methylnitrobenzen, 2-fluor-5-methylnitrobenzen, 2-jod-5-methylnitrobenzen, 2-chlor-5-fenylnitrobenzen, 2-brom-5-fenylnitrobenzen, 2-fluor-5-fenylnitrobenzen, 2-jod-5-fenylnitrobenzen, 2-chlor-5-acetylnitrobenzen, 2-brom-5-acetylnitrobenzen, 2-fluor-5-acetylnitrobenzen, a 2-jod-5-acetylnitrobenzen. Výhodné jsou 2-chlornitrobenzen a 2-bromnitrobenzen.
Mezi příklady derivátů kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2), které lze použít během prvního stupně, patří kyselina thiosalicylová, kyselina 5-methoxythiosalicylová, kyselina 5-methylthiosalicylová, kyselina 5-fenylthiosalicylová, a kyselina 5-acetylthiosalicylová. Výhodné jsou kyselina thiosalicylová a kyselina 5-methoxythiosalicylová.
Nitrobenzenový derivát obecného vzorce (1) se obecně použije v množství pohybujícím se v rozmezí od 0,7 do 10 mol, výhodně od 1,0 do 5 mol, na jeden mol derivátu kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2).
Výše uvedený první stupeň se obecně provádí v rozpouštědle. Na rozpouštědla nejsou kladena žádná specifická omezení, pokud se rozpouštědla neúčastní reakce. Mezi příklady rozpouštědel patří voda; amidová rozpouštědla jako N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, a dimethylimidazolidon; alifatické alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a n-butanol; ketony jako aceton, methylethylketon a methylisobutylketon; a nitrily jako acetonitril a benzonitril. Výhodné jsou voda, amidy a alifatické alkoholy.
Rozpouštědlo se v prvním stupni výhodně použije v takovém množství, že se hmotnostní poměr množství nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1) ku množství rozpouštědla pohybuje v rozmezí od 0,05 do 1,0, výhodněji od 0,1 do 0,8.
Reakce prvního stupně se obecně provádí při teplotě, která není vyšší než teplota varu použitého rozpouštědla, a to výhodně při teplotě 0 až 150 °C, výhodněji 20 až 100 °C. Doba reakce prvního stupně značně závisí na reakční teplotě, avšak obecně se reakce dokončí během 20 hodin.
Reakce prvního stupně se obecně provádí v přítomnosti báze. Mezi příklady výhodných bází patří uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan lithný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, a methylát sodný. Nejvýhodnější jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, a methylát sodný.
Báze se obecně použije v množství odpovídajícím 1 až 10 mol, výhodně 1,5 až 5 mol, na jeden mol celkového množství výchozích sloučenin.
K reakční směsi prvního stupně lze pro urychlení reakce přidat jiné pomocné látky než bázi. Mezi příklady pomocných látek patří jodid draselný a N,N-dimethylaminopyridin.
Pomocnou látku lze použít v množství činícím 0,0005 až 0,5 mol (mol pomocné látky/mol nitrobenzenového derivátu), výhodně 0,001 až 0,1 mol, na jeden mol nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1).
Chemická struktura 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) , získaného v prvním stupni podle vynálezu, závisí na chemické struktuře nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1) stejně tak jako i na chemické struktuře derivátu kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2). Mezi příklady 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidových derivátů patří 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-nitro-4-methoxy-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-nitro-4-methyl-2'-karboxy-difenylsulf id, 2-nitro-4-fenyl-2'-karboxy-difenylsulfid, ··· ···· ··· » · · · · · · r • · · · ·· · · » » ··*·
2-nitro-4-acetyl-2'-karboxy-difenylsulfid, a boxy-4'-methoxy-difenylsulfid. Výhodné jsou
2-nitro-2'-kar2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf id sulfid.
2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenyl2-Nitro-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (3), připravený v prvním stupni, lze izolovat kombinací obvyklých promývacích postupů a obvyklých separačních postupů, jako například kombinací přidání kyseliny k okyselení reakční směsi, a filtrace precipitovaného krystalického produktu za zisku surového produktu, nebo kombinací přidání vody a extrakčního rozpouštědla (organického rozpouštědla) k reakční směsi a přidání kyseliny k okyselení vodné fáze reakční směsi. Jinak lze surový produkt izolovat vystavením části obsahující organické rozpouštědlo sníženému tlaku. Takto získaný surový produkt lze o sobě použít v následujícím stupni. Surový produkt lze dále purifikovat, pokud je to nutné, pomocí sloupcové chromatografie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na konkrétní sloučenině, která se má purifikovat. Jako kyselina se s výhodou použije kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, nebo kyselina octová.
Ve druhém stupni způsobu podle vynálezu se 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idový derivát obecného vzorce (3) redukuje za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4).
Způsob redukce použitý ve druhém stupni není omezen, lze použít známé způsoby redukce nitroskupiny. Výhodná je metoda s Raneyovým niklem (dále označovaná jako reakce (A)), metoda s železnatou solí (dále označovaná jako reakce (B)) a metoda palladia, platiny nebo jejich sloučenin (dále jako reakce (C)). Během redukčního postupu se s použitím označovaná použije plynný vodík jako zdroj vodíku.
•••Λ « · φ ··« ·· ·* ·* ·«· Μ ·«.·
Reakce (A) - Metoda s Raneyovým niklem
K této metodě lze použít Raneyův nikl v množství činícím 1,0 až 80 % hmotn. (pokud jde o nikl), výhodně 5,0 až 40 % hmotn., vztaženo ke množství 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) . Mezi příklady Raneyových niklů použitelných v reakci patří 10 až 60% niklohliníková slitina, a ty, které obsahují chrom a molybden. Lze také použít stabilizovaný nikl. Výtěžek není příliš ovlivňován vývojovou metodou Raneyova niklu. Nejvýhodnější výsledky přinesla asi známá metoda W-6 („Raney Catalyst, str. 55, od Kubomatsu Teruo a Komatsu Shinichiro, vydáno Kawaken Finechemical, Co., Ltd., 10. května 1971). Dostatečné účinné mohou být i jiné vývojové metody. V případě použití metody s Raneyovým niklem se reakce obecně provádí v přítomnosti plynného vodíku pod tlakem. Proto se reakce obecně provádí v autoklávu. S výhodou je tlak plynného vodíku tak vysoký, jak jen je možné. Obecně se tlak plynného vodíku pohybuje v rozmezí od 0,5 do 10,2 MPa. Reakci lze provádět za atmosférického tlaku. V tomto případě se reakce provádí v proudu plynného vodíku.
Rozpouštědel použitých v reakci (A) se netýkají žádná zvláštní omezení, pokud se rozpouštědla neúčastní reakce. Mezi příklady rozpouštědel patří alifatické alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a n-butanol. Objem rozpouštědla se zvolí tak, že objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) činí 0,05 až 0,6 objemových jednotek, výhodně 0,1 až 0,6 objemových jednotek na jednu objemovou jednotku rozpouštědla (objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3)/objem rozpouštědla).
Reakci (A) lze provádět při teplotě až po teplotu varu rozpouštědla. Reakce se obecně provádí při teplotě činící 20 až 200 °C, výhodně 25 až 150 °C. Doba reakce závisí na teplotě * ♦
• 4 4 4 4 · 4 4 · • · * 4 ft · • 4·· 4 · p r φ • 4 4* « 4 · · · · 4« 4444 a tlaku plynného vodíku. Reakce se obvykle dokončí za 20 hodin.
Poté, co je reakce (A) dokončena, lze 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idový derivát obecného vzorce (4) připravený redukcí izolovat obvyklou kombinací promývacích postupů a separačních postupů, jako například kombinací filtrace reakční směsi a koncentrace filtrátu za sníženého tlaku. Získaný produkt lze o sobě použít v dalším stupni. Pokud je to žádoucí, lze produkt purifikovat pomocí sloupcové chromatografie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na produktu, která se má purifikovat.
Reakce (B) - Metoda s železnatou solí
Mezi příklady železnatých solí použitelných v reakci patří síran železnatý a chlorid železnatý. Tyto soli lze použít ve formě hydrátů nebo anhydridu. Výhodné jsou heptahydráty síranu železnatého, anhydridy železnatých solí, tetrahydráty železnatých solí, a n-hydráty železnatých solí. Tuto sůl lze použít v objemu činícím 0,1 až 30 (pokud jde o atom železa), výhodně 0,5 až 10 objemových jednotek, na jednu objemovou jednotku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) .
Jako rozpouštědlo se v reakci (B) obecně používá směs vody a vodného roztoku amoniaku. Vodný roztok amoniaku lze připravit použitím koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (koncentrace amoniaku: 25 až 28 % hmotn.). Lze také použít vodný roztok amoniaku o nižší koncentraci nebo vodu obsahující plynný amoniak, pokud je obsah amoniaku dostatečný. Vodu lze použít tak, že objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) činí 0,01 až 0,4 ekvivalentu na jednu objemovou jednotku vody (objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idového derivátu/objem vody), výhodně 0,02 až 0,2 ekvivalentu (podobně jako výše). Objem amoniaku se zvolí tak, • · • · » · · · · · · ·· · *· ·· ·· ··· ·· ···· že objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu činí 0,005 až 0,5 ekvivalentu, výhodně 0,01 až 0,5 ekvivalentu, na jednu objemovou jednotku amoniaku (objem 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idového derivátu/objem amoniaku).
Reakci (B) lze provádět při teplotě až po teplotu varu rozpouštědla. Reakce se obecně provádí při teplotě činící 20 až 100 °C, výhodně 40 až 90 °C. Doba reakce závisí na teplotě. Reakce se obvykle dokončí za 2 hodiny.
Poté, co je reakce (B) dokončena, lze 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idový derivát obecného vzorce (4) připravený redukcí izolovat obvyklou kombinací promývacích postupů a separačních postupů. Například se reakční směs filtruje a k filtrátu se přidá kyselina (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina octová), čímž se pH reakční směsi posune na kyselou stranu. Získaný filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se surová sloučenina. Získaný produkt lze o sobě použít v dalším stupni. Pokud je to žádoucí, lze produkt purifikovat pomocí sloupcové chromato-grafie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na produktu, která se má purifikovat.
Reakce (C) - Metoda používající palladium nebo platinu (nebo jejich sloučeniny)
Reakci lze provádět v přítomnosti redukčního katalyzátoru (tj. hydrogenačního katalyzátoru) zvoleného ze skupiny zahrnující palladium (Pd), platinu (Pt), sloučeniny palladia, a sloučeniny platiny. Redukční katalyzátor může být uložen na nosiči jako je např. aktivní uhlí (C) nebo síran barnatý. Výhodné jsou palladium na uhlí, palladium na síranu barnatém, a oxid platiny. Nejvýhodnější je palladium na uhlí.
Redukční katalyzátor obsahující palladium nebo platinu lze použít v množství odpovídajícím 0,01 až 30 % hmotn. (pokud jde
o palladiový nebo platinový kov), výhodně 0,05 až 10 % hmotn., vztaženo k množství 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) . Pokud je katalyzátor uložen na nosiči, může být katalyzátor uložen v množství činícím 1 až 10 % hmotn. (pokud jde o palladiový nebo platinový kov), vztaženo k množství nosiče. Pokud se použije palladium na uhlí, lze použít jak suchý katalyzátor, jehož obsah vody nečiní více než 5 %, tak i vlhký katalyzátor, který obsahuje vodnou složku ve větším množství. Vlhký katalyzátor může obsahovat 10 až 70 % hmotn. (množství vody na celkové množství katalyzátoru a nosiče).
Pokud se v reakci (C) použije jako redukční katalyzátor oxid platiny, použije se s výhodou v množství činícím 0,1 až 50 % hmotn., výhodně 1 až 30 % hmotn., vztaženo k množství 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) .
Reakce (C) se obecně provádí v přítomnosti plynného vodíku pod tlakem. Proto se reakce obecně provádí v autoklávu. Tlak plynného vodíku je výhodně tak vysoký, jak jen je možné. Obecně se tlak plynného vodíku pohybuje v rozmezí od 0,2 do 10,2 MPa. Reakci lze provádět za atmosférického tlaku. V tomto případě se redukce (nebo hydrogenace) provádí v proudu plynného vodíku.
Reakce (C) se obecně provádí v rozpouštědle. Použitých rozpouštědel se netýkají žádná zvláštní omezení, pokud se rozpouštědla neúčastní reakce. Mezi příklady rozpouštědel patří alifatické alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a n-butanol, a amidová rozpouštědla jako N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon, a dimethylimidazolidon. Výhodné jsou alifatické alkoholy. Rozpouštědlo se výhodně použije v množství činícím 2 až 70 % hmotn., výhodněji 5 až 50 % hmotn., vztaženo k množství ·· «· ·· · ·· · · • · · · · · · · · ·· · ···· ·· · ·· · • · » ·«· · · ·· * · ···· ·· · · t · ·· ·♦ ·· ··· ·» ····
2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) .
Reakce (C) se obecně provádí při teplotě činící 10 až 200 °C, výhodně 20 až 150 °C. Doba reakce závisí na teplotě a tlaku plynného vodíku, avšak není obecně delší než 30 hodin.
V reakci (C) (hydrogenaci) připravený 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (4) lze izolovat obvyklou kombinací promývacích postupů a separačních postupů, jako například kombinací filtrace reakční směsi a koncentrace filtrátu za sníženého tlaku. Získaný produkt lze o sobě použít v dalším stupni. Pokud je to žádoucí, lze produkt purifikovat pomocí sloupcové chromatografie nebo rekrystalizace. Způsob purifikace lze zvolit v závislosti na produktu, která se má purifikovat.
Chemická struktura 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4), připraveného ve druhém stupni (redukčním stupni), závisí na chemické struktuře 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3), použitého ve druhém stupni jako výchozí sloučeniny. Mezi příklady 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidových derivátů obecného vzorce (4) patří 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-4-methoxy-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-4-methyl-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-4-fenyl-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-4-acetyl-2'-karboxy-difenylsulfid, a 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid. Výhodné jsou 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfid a 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenyl-sulfid.
Ve třetím stupni podle vynálezu se 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idový derivát obecného vzorce (4) kondensuje pomocí dehydratace za vzniku dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5) .
• · ··· ♦* · · · ·
Reakci třetího stupně lze provádět bez použití rozpouštědla. Výhodně se však reakce provádí v hydrofobním organickém rozpouštědle, které se neúčastní reakce. Mezi příklady těchto organických rozpouštědel patří aromatické uhlovodíky jako toluen, xylen, kumen, a benzen; halogenované aromatické uhlovodíky jako chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, 1,3-dichlorbenzen, 1,4-dichlorbenzen, brombenzen, 1,2-dibrombenzen, 1,3-dibrombenzen, a 1,4-dibrombenzen; cyklické alifatické uhlovodíky jako cyklohexan, cykloheptan, a cyklooktan; a alifatické estery jako ethylacetát, butylacetát, methylbutyrát, ethylbutyrát, a butylbutyrát. Výhodné jsou toluen, xylen, kumen, a 1,2-dichlorbenzen.
Na množství rozpouštědla použitého ve třetím stupni nejsou kladena žádná zvláštní omezení. Je však výhodné, když se rozpouštědlo použije v takovém množství, že poměr hmotn. množství 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu k obj. množství rozpouštědla (hmotn./obj. %) nečiní méně než 3 %, a výhodně se pohybuje v rozmezí 4 až 40 %. Reakci třetího stupně lze provádět v Dean-Starkově aparatuře pro provádění azeotropní dehydratace (pro zahřívání pod zpětným chladičem s odstraňováním vody během reakce vytvořené) , a to ke zlepšení reakční rychlosti a konversního poměru. Na reakční teplotu třetího stupně nejsou kladena žádná zvláštní omezení, pokud je teplota nižší než teplota varu použitého rozpouštědla. Výhodná teplota činí 100 až 200 °C.
Chemická struktura dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5), připraveného ve třetím stupni, závisí na chemické struktuře 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4). Mezi příklady dibenzothiazepinových derivátů obecného vzorce (5) patří dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on, 8-methyl-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on, 8-fenyl-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on, 8-methoxy-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-ll-on, a 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on.
Výhodné jsou dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on a 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on.
Dibenzothiazepinový derivát obecného vzorce (5) vytvořený ve třetím stupni lze snadno izolovat pomocí ochlazení reakční směsi za účelem precipitace krystalického produktu, t j. dibenzothiazepinového derivátu. Precipitovaný krystalický produkt se poté shromáždí pomocí filtrace, čímž se získá dibenzothiazepinový derivát vysoké čistoty. Pokud je žádoucí další purifikace, lze použít rekrystalizaci nebo sloupcovou chromatografii. Alternativně se reakční směs alkalizuje přidáním vodného alkalického roztoku, a poté se odstraní vodná část, a to před precipitací výsledného produktu. Zbývající organická část se poté ochladí za účelem precipitace krystalického produktu, tj. dibenzothiazepinového derivátu. Vodný alkalický roztok lze připravit použitím hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, nebo hydroxidu draselného. Koncentrace alkalické sloučeniny v alkalickém roztoku výhodně činí 0,5 až 30 % hmotn.. Na množství alkalického roztoku nejsou kladena žádná omezení, alkalický roztok se však výhodně používá v množství činícím 0,05 až 0,4 hmotnostního dílu, vztaženo k jednomu hmotnostnímu dílu produktu třetího stupně (tj. dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5)).
Výhodná provedení předkládaného vynálezu jsou popsána níže.
1) Nitrobenzenovým derivátem obecného vzorce (1) je 2-chlornitrobenzen nebo 2-bromnitrobenzen.
2) Derivátem kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2) je kyselina thiosalicylová nebo kyselina 5-methoxythiosalicylová.
3) pinových například sodný.
V prvním derivátů uhličitan stupni způsobu přípravy podle vynálezu se použij draselný, hydroxid sodný, dibenzothiazee báze, jako nebo methylát
4) 2-Nitro-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (3) představuje 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfid nebo 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid.
5) V prvním stupni způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu se jako reakční rozpouštědlo použije N,N-dimethylformamid nebo methanol.
6) V redukci druhého stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu se jako redukční činidlo použije Raneyův nikl, a jako rozpouštědlo se použije methanol nebo n-butanol.
7) V redukci druhého stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu se jako redukční činidlo použije hydrát síranu železnatého, a jako rozpouštědlo se použije vodný roztok amoniaku.
8) Redukce druhého stupně způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle vynálezu probíhá v přítomnosti libovolného katalyzátoru, zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlí, palladium na síranu barnatém a oxid platiny, přičemž se jako rozpouštědlo použije methanol nebo ethanol.
9) 2-Amino-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (4) představuje 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfid, 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid.
• »
10) Dibenzothiazepinovým derivátem obecného vzorce (5) je dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on nebo 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on.
11) V prvním stupni je nitrobenzenovým derivátem obecného vzorce (1) je 2-chlornitrobenzen nebo 2-bromnitrobenzen, derivátem kyseliny thiosalicylové obecného kyselina thiosalicylová nebo kyselina salicylová, jako báze se použije uhličitan rozpouštědlo se použije vzorce (2) je 5-methoxythiodraselný, jako použije
N,N-dimethylformamid, a výsledný 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát obecného vzorce (3) představuje 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfid nebo 2-nitro2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid.
12) V druhém stupni se 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfid nebo 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid redukuje pomocí plynného vodíku v přítomnosti platiny, palladia, nebo jejich sloučenin, za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu respektive 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu.
13) Ve třetím stupni se 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfid nebo 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfid konvertují na dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on resp. 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-on.
Vynález dále ilustrují následující příklady, které nikterak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve 120 ml N,N-dimethylformamidu se rozpustí 94,5 g (0,60 mol) 2-chlornitrobenzenu a 159,0 g (1,15 mol) uhličitanu draselného. K výslednému N,N-dimethylformamidovému roztoku se po kapkách přidá roztok 77,1 g (0,50 mol) kyseliny thiosalicylové ve 120 ml N,N-dimethylformamidu. Výsledná směs se poté míchá při 70 °C po dobu 6 hodin k vlastnímu proběhnutí reakce. Poté se k reakční směsi přidá 800 ml vody a 700 ml ethylacetátu. Vodná část se separuje a okyselí přidáním 400 g ledu a 194 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Precipitovaný krystalický produkt se shromáždí pomocí filtrace a poté suší, čímž se získá 134,0 g (0,49 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idu v podobě žlutého prášku. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 98 %.
XH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : δ
7,1 - 8,3 (m, 8H), 13,1 - 13,5 (široký, 1H)
Příklad 2
Ve 120 ml N, N-dimethylf ormamidu se rozpustí 94,5 g (0,60 mol) 2-chlornitrobenzenu a 159,0 g (1,15 mol) uhličitanu draselného. K výslednému N,N-dimethylformamidovému roztoku se po kapkách přidá roztok 77,1 g (0,50 mol) kyseliny thiosalicylové ve 120 ml N,N-dimethylformamidu. Výsledná směs se poté míchá při 70 °C po dobu 6 hodin k vlastnímu proběhnutí reakce. Vodná část se separuje a okyselí přidáním 200 ml vody a 194 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Precipitovaný krystalický produkt se shromáždí pomocí filtrace a poté suší, čímž se získá 123,0 g (0,45 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idu v podobě žlutého prášku. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 90 %.
Příklad 3
Opakuje se postup z příkladu 1, avšak místo 2-chlornitrobenzenu se použije 121,2 g (0,60 mol) 2-bromnitrobenzenu, čímž se získá 134,0 g (0,49 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 98 %.
Příklad 4
Opakuje se postup z příkladu 1, avšak místo kyseliny thiosalicylové se použije 93,8 g (0,50 mol) kyseliny 5-methoxythiosalicylové, čímž se získá 137,3 g (0,45 mol) 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny 5-methoxythiosalicylové činí 90 %. Teplota tání: 185 až 187 °C.
Příklad 5
Opakuje se postup z příkladu 1, avšak místo N,N-dimethylformamidu se použije methanol, čímž se získá 131,3 g (0,48 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 96 %.
Příklad 6
Opakuje se postup z příkladu 5, avšak místo uhličitanu draselného se použije 46,0 g (1,15 mol) hydroxidu sodného, čímž se získá 130,0 g (0,47 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 94 %.
Příklad 7
Opakuje se postup z příkladu 5, avšak místo uhličitanu draselného se použije 62,1 g (1,15 mol) methylátu sodného a reakce se nechá probíhat pouze 5 hodin, čímž se získá 131,8 g (0,48 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 96 %.
Příklad 8
Opakuje se postup z příkladu 7, avšak před proběhnutím reakce se přidá 3,9 g (0,02 mol) jodidu draselného, čímž se získá 133,8 g (0,49 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z kyseliny thiosalicylové činí 97 %.
Příklad 9
Do autoklávu o objemu 300 ml se vloží Raneyův nikl (50% slitina, obsah niklu: 4 g) , 13,8 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 1, a 100 ml methanolu. Tato směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin pod plynným vodíkem o tlaku přibližně 2,03 MPa. Poté se reakční směs filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 11,3 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 92 %.
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : δ
5,0 - 5,9 (široký, 2H) , 6,5 - 8,1 (m, 8H) ,
12,8 - 13,5 (široký, 1H)
Příklad 10
V 50 ml n-butanolu se suspenduje Raneyův nikl (50% slitina, obsah niklu: 1 g) a 4,0 g (14,5 mmol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 1. Získaná n-butanolová suspenze se míchá při 100 °C po dobu 15 hodin pod proudícím vodíkem. Reakční směs se poté filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 3,24 g (13,2 mmol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 91 %.
Příklad 11
Ve 40 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (koncentrace amoniaku: 28 % hmotn.) se rozpustí 2,75 g (10,0 mmol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 1. K výsledné vodné amoniakové směsi se po kapkách přidá roztok 21,6 g (77,8 mmol) heptahydrátu síranu železnatého v 70 ml vody. Výsledná směs se zahřívá při 80 °C po dobu 10 minut k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Filtrát se koncentruje na 30 ml za sníženého tlaku, a poté se ke koncentrátu přidá 70 ml ethylacetátu a 2 ml kyseliny octové. Separovaná organická část se suší pomocí anhydridu síranu hořečnatého a filtruje se k oddělení sušícího činidla. Filtrát se poté koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2,33 g (9,5 mmol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 95 %.
Příklad 12
Opakuje se postup z příkladu 10, avšak použije se 15,2 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu, čímž se získá 12,7 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu činí 92 %. Teplota tání: 150 až 151 °C.
Příklad 13
Do autoklávu o objemu 300 ml se vloží 1,37 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí, 13,7 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulf idu získaného v příkladu 1, a 95 ml methanolu. Tato směs se míchá při 25 °C po dobu 6 hodin pod plynným vodíkem o tlaku přibližně 1,01 MPa, k proběhnutí hydrogenační reakce. Poté se reakční směs filtruje, a filtrát se koncentruje za sníženého • 4 tlaku, čímž se získá 11,7 g (0,048 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idu v podobě bezbarvého práškového produktu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 95 %. Teplota tání: 150 až 151 °C.
Příklad 14
Opakuje se postup z příkladu 13, avšak změní se reakční teplota a reakční doba na 50 °C resp. 4 hodiny, čímž se získá 12,0 g (0,049 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 98 %.
Příklad 15
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak místo 1,37 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí se použije 2,91 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí (obsah vody: 52,9 % hmotn.), čímž se získá 11,9 g (0,049 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 97 %.
Příklad 16
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak změní se množství methanolu a reakční doba na 50 ml resp. 6 hodin, čímž se získá 11,9 g (0,049 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 97 %.
Příklad 17
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak změní se množství methanolu a reakční doba na 180 ml resp. 6 hodin, čímž se získá 11,2 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 91 %.
Příklad 18
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak methanol se nahradí ethanolem, čímž se získá 11,2 g (0,046 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulf idu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 92 %.
Příklad 19
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak místo 1,37 g palladia (5 % hmotn.) na uhlí se použije 640 mg oxidu platiny (PtO2) , čímž se získá 10,8 g (0,044 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 88 %.
Příklad 20
Opakuje se postup z příkladu 14, avšak použije se 15,2 g (0,05 mol) 2-nitro-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 4, čímž se získá 12,7 g (0,046 mol) 2-amino2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu. Výtěžek z 2-nitro-2'karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu činí 92 %.
Příklad 21
Ve 300 ml toluenu se rozpustí 24,5 (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výsledný toluenový roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu, a precipitovaný krystalický produkt se shromažďuje pomocí filtrace. Shromážděný produkt se poté suší, čímž se získá 15,7 g (0,069 mol) dibenzo[b,f] [1, 4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 69 %. Teplota tání: 259 až 260 °C.
• · • β ♦ » «· ··* * · ···· 1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : δ
7,05 - 7,80 (m, 8H), 10,7 (s, 1H)
Příklad 22
Ve 300 ml toluenu se rozpustí 24,5 (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu. Výsledný toluenový roztok se zahřívá pod zpětným chladičem v Dean-Starkově aparatuře po dobu 20 hodin za azeotropní dehydratace, k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu, a precipitovaný krystalický produkt se shromažďuje pomocí filtrace. Shromážděný produkt se poté suší, čímž se získá 18,2 g (0,080 mol) dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 80 %.
Příklad 23
Opakuje se postup z příkladu 22, avšak použije se xylen jako reakční rozpouštědlo a změní se reakční doba na 15 hodin, čímž se získá 22,3 g (0,098 mol) dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 98 %.
Příklad 24
Opakuje se postup z příkladu 22, avšak použije se kumen jako reakční rozpouštědlo a změní se reakční doba na 10 hodin, čímž se získá 22,3 g (0,098 mol) dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 98 %.
• · * · ·· · · · * · ···· · · · · · · · · ···· · · · ·· ·
Příklad 25
Ve 300 ml xylenu se rozpustí 24,5 (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu získaného v příkladu 14. Výsledný xylenový roztok se zahřívá pod zpětným chladičem v Dean-Starkově aparatuře po dobu 15 hodin za azeotropní dehydratace, k vlastnímu proběhnutí reakce. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 75 °C. Vychlazená reakční směs se poté po přidání
240 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného míchá při 75 °C po dobu 30 minut. Precipitovaný krystalický produkt se pak shromažďuje pomocí filtrace. Shromážděný produkt se suší, čímž se získá 21,5 g (0,095 mol) dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 95 %.
Příklad 26
Opakuje se postup z příkladu 25, avšak místo nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se použije 200 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného, čímž se získá 21,1 g (0,093 mol) dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidu činí 93 %.
Příklad 27
Opakuje se postup z příkladu 25, avšak jako reakční činidlo se použije kumen a reakční doba se změní na 10 hodin, čímž se získá 22,0 g (0,097 mol) dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'~ -karboxy-difenylsulfidu činí 97 %.
Příklad 28
Opakuje se postup z příkladu 23, avšak použije se 27,5 g (0,10 mol) 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu získá33 ného v příkladu 12, čímž se získá 23,6 g (0, 092 mol) 2-methoxy-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-ll-onu v podobě bezbarvých jehliček. Výtěžek z 2-amino-2'-karboxy-4'-methoxy-difenylsulfidu činí 92 %. Teplota tání: 220 až 223 °C.
Průmyslové použití
Dibenzothiazepinové deriváty obecného vzorce (5), cenné jako meziprodukty k přípravě farmaceutických prostředků, lze snadno připravit s vysokým výtěžkem pomocí snadných postupů odpovídajících způsobu přípravy dibenzothiazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu, který zahrnuje stupně reakce nitrobenzenového derivátu s derivátem kyseliny thiosalicylové za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu, redukce tohoto produktu za vzniku 2-amino-2'-karboxydifenylsulfidové-ho derivátu, a podrobením vzniklého produktu dehydratační-kon-denzační reakci.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu obecného vzorce (5):ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:reakci nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1) :ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3 a R4 má významy uvedené výše, a X znamená atom halogenu, s derivátem kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2):ve kterém každý ze substituentů R5, R6,R7 a R8 má významy uvedené výše, za vzniku 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3):ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše;redukci získaného 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4):ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše; a
- 2'-karboxy-difenylsulfidového reakci.podrobení získaného 2-aminoderivátu dehydratační-kondenzační2. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce nitrobenzenového derivátu obecného vzorce (1) a derivátu kyseliny thiosalicylové obecného vzorce (2) provádí v organickém rozpouštědle za přítomnosti báze.
- 3. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) provádí za přítomnosti sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující Raneyův nikl, železnaté soli, palladium, platinu, sloučeniny palladia a sloučeniny platiny.
- 4. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dehydratační-kondenzační reakce 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4) provádí v organickém rozpouštědle.
- 5. Způsob vzorce (5):přípravy dibenzothiazepinového derivátu obecného (5) , ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná, vyznačuj ící stupně:s e tím, že zahrnuje následující • · «φ ·* • · « v · · • « ♦ · · · ·« · · • « · · « β · redukci 2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) :ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše;za vzniku 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového obecného vzorce (4) :ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 má významy uvedené výše; a podrobení získaného 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu dehydratační-kondenzační reakci.
- 6. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 5, vyznačující se tím, že se redukce2-nitro-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (3) provádí za přítomnosti sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující Raneyův nikl, železnaté soli, palladium, platinu, sloučeniny palladia a sloučeniny platiny.Φ · φ · φ « φ · « · φ φ φ « « · · · φ « φ · φ φ * φφ ► · * « · * • φφ φφφ « · · φ φ · φφφφ φφ · φφφ φφ φφ φφ φφ* φφ ««··
- 7. Způsob přípravy dibenzothiazepinového derivátu podle nároku 5, vyznačující se tím, že se dehydratační-kondenzační reakce 2-amino-2'-karboxy-difenylsulfidového derivátu obecného vzorce (4) provádí v organickém rozpouštědle.
- 8. 2-Nitro-2'-karboxy-difenylsulfidový derivát vzorce (3) :obecného ve kterém každý ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, nebo arylkarbonylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1999/003719 WO2001004106A1 (en) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Process for producing dibenzothiazepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200276A3 true CZ200276A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ301061B6 CZ301061B6 (cs) | 2009-10-29 |
Family
ID=14236203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020076A CZ301061B6 (cs) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Zpusob prípravy dibenzothiazepinových derivátu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7045621B1 (cs) |
| EP (1) | EP1201663A4 (cs) |
| JP (1) | JP4688383B2 (cs) |
| KR (1) | KR100604690B1 (cs) |
| CN (1) | CN1247556C (cs) |
| AU (1) | AU782988B2 (cs) |
| BR (1) | BR9917400A (cs) |
| CA (1) | CA2379294C (cs) |
| CZ (1) | CZ301061B6 (cs) |
| EE (1) | EE05609B1 (cs) |
| HK (1) | HK1047278B (cs) |
| HU (1) | HUP0202247A3 (cs) |
| IL (3) | IL147379A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02000136A (cs) |
| NO (2) | NO322420B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ516851A (cs) |
| PL (1) | PL201699B1 (cs) |
| RU (1) | RU2233275C2 (cs) |
| SK (1) | SK287309B6 (cs) |
| TW (1) | TWI265165B (cs) |
| WO (1) | WO2001004106A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL164155A0 (en) * | 2002-03-20 | 2005-12-18 | Teva Pharma | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
| KR100707050B1 (ko) * | 2002-11-28 | 2007-04-13 | 에스케이 주식회사 | 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법 |
| RU2266286C1 (ru) * | 2004-07-20 | 2005-12-20 | Ярославский государственный технический университет | Гетероциклические о-дикарбонитрилы |
| US20060081361A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-20 | Gabbey Lawrence W | Oil cooler with integral filter |
| WO2006113425A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing quetiapine fumarate |
| EP1996568A2 (en) * | 2006-02-22 | 2008-12-03 | AstraZeneca UK Limited | Process for preparing dibenzothiazepine compounds |
| WO2008121415A2 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Improved process for preparing quetiapine fumarate |
| JP2011126887A (ja) * | 2011-01-11 | 2011-06-30 | Ube Industries Ltd | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
| GB201106520D0 (en) * | 2011-04-18 | 2011-06-01 | Numedicus Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3560622A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-02 | American Cyanamid Co | Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents |
| JPS60202879A (ja) * | 1984-02-06 | 1985-10-14 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | １，４−アミノアルキルアミノ−９ｈ−チオキサンテン−９−オン |
| GB9109557D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| GB9109497D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| US5180720A (en) * | 1991-05-03 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, substituted hydrazides and methods for treating pain |
| SE9500998D0 (sv) * | 1995-03-19 | 1995-03-19 | Haakan Wilhelm Wikstroem | New sulfone ester analogues of iso-clozapine and related structures: atypical neuroleptics |
| EP1026153A1 (en) * | 1997-07-18 | 2000-08-09 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | NOVEL PROCESS FOR PRODUCING DIBENZO[b,f]THIEPINE DERIVATIVES |
| JP3865096B2 (ja) | 1998-01-09 | 2007-01-10 | 宇部興産株式会社 | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
-
1999
- 1999-07-09 RU RU2002103339/04A patent/RU2233275C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 CN CNB998168858A patent/CN1247556C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 KR KR1020027000269A patent/KR100604690B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 HU HU0202247A patent/HUP0202247A3/hu unknown
- 1999-07-09 SK SK31-2002A patent/SK287309B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 EP EP99929773A patent/EP1201663A4/en not_active Withdrawn
- 1999-07-09 BR BR9917400-6A patent/BR9917400A/pt active Search and Examination
- 1999-07-09 PL PL352928A patent/PL201699B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 CZ CZ20020076A patent/CZ301061B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 HK HK02108853.7A patent/HK1047278B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 NZ NZ516851A patent/NZ516851A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 JP JP2001509716A patent/JP4688383B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 CA CA002379294A patent/CA2379294C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 MX MXPA02000136A patent/MXPA02000136A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 AU AU46506/99A patent/AU782988B2/en not_active Ceased
- 1999-07-09 US US10/030,251 patent/US7045621B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 WO PCT/JP1999/003719 patent/WO2001004106A1/ja not_active Ceased
- 1999-07-09 EE EEP200200014A patent/EE05609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 IL IL14737999A patent/IL147379A0/xx active IP Right Grant
-
2000
- 2000-07-10 TW TW089113801A patent/TWI265165B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-27 IL IL147379A patent/IL147379A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-07 NO NO20020059A patent/NO322420B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-30 US US11/392,577 patent/US7314930B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-14 NO NO20063661A patent/NO20063661L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-31 IL IL189161A patent/IL189161A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL189161A (en) | Process for preparing a 2-nitro-2'-carboxy-diphenylsulfide derivative | |
| US7671195B2 (en) | Process for preparing dibenzothiazepine compounds | |
| KR20140042789A (ko) | 티오화 방법 및 티오화제 | |
| WO2002034712A1 (en) | Process for preparing substituted aromatic compounds and intermediates therefor | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| SK287217B6 (sk) | Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov | |
| JP3865096B2 (ja) | ジベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 | |
| CN1872846B (zh) | 二苯并硫氮*衍生物的制备方法 | |
| CN100577653C (zh) | 二苯并硫氮衍生物的制备方法 | |
| PL209897B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej dibenzotiazepiny | |
| CZ237295A3 (en) | Process for preparing cis-(+)-3-hydroxy-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,3- -dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzo-thiazepin-4(5h)-one | |
| HK1098142B (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives | |
| ZA200200158B (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives. | |
| MX2008009914A (en) | Process for preparing dibenzothiazepine compounds | |
| HK1092460B (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140709 |