KR20020022767A - 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 항정신병 의약품으로서 유용한 11-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)]-1-피페라지닐디벤조티아제핀 유도체의 제조에 있어서 출발 물질로서 사용가능한, 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온으로 대표되는 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 니트로벤젠 유도체를 티오살리실산 유도체와 반응시키는 단계, 그로써 수득한 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 환원시키는 단계, 및 이어서, 수득한 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 추가적으로 탈수 및 축합시키는 단계를 포함한다.

Description

디벤조티아제핀 유도체의 제조방법 {PROCESS FOR PRODUCING DIBENZOTHIAZEPINE DERIVATIVES}
EP 0282236-A1에는, 상기 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체를 가공하여, 항정신병 의약품으로서 유용한 11-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐디벤조티아제핀 유도체를 수득할 수 있는 것으로 기재되어 있다. 더 상세하게는, 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 대표적 화합물인 디벤조-[b,f][1,4]티아제핀-11-온을 옥시염화인과 반응시켜 11-클로로-디벤조티아제핀 유도체를 수득하고; 11-클로로-디벤조티아제핀 유도체에 피페라진을 첨가하여 11-피페라지닐-디벤조티아제핀 유도체를 수득하며, 이를 그후 염기성 조건 하에서 11-피페라지닐-디벤조티아제핀 유도체를 2-클로로-에톡시에탄올과 반응시켜, 목적하는 11-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐디벤조티아제핀을 수득한다.
또한, EP 0282236-A1에는, 디벤조-[b,f][1,4]티아제핀-11-온이 폴리인산의 존재 하에서 고리화 반응 (cyclization)에 의해 페닐 2-(페닐티오)페닐카르바메이트 또는 그 유사 화합물로부터 제조된다고 기재되어 있다.
[Helv. Chim. Acta., 42 권, 1263 쪽 (1959)]에는, 메틸 티오살리실레이트 유도체를 2-할로겐화 니트로벤젠 유도체와 함께 나트륨의 존재 하에서 가열시켜 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득하고, 이를 그후 레이니-니켈 촉매를 사용하여 환원시켜서, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득하며, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 최종적으로 가열하여 디벤조티아제핀 유도체를 제조할 수 있는 것으로 기재되어 있다.
[Org. Prep. Proced. Int., 287 쪽 (1974)]에는, 티오살리실산 에스테르 유도체 및 2-요오도-니트로벤젠 유도체를 나트륨 메틸레이트 및 구리의 존재 하에서 가열하고, 수득한 화합물을 알칼리성 용액 및 산성 용액으로 연속적으로 처리하여,2-니트로-2'-카르복시-디페닐-술피드 유도체를 수득하며, 이 유도체를 암모니아 수용액 중에서 황산제1철로 환원시켜, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득하고, 감압 하에서 수득한 유도체를 가열하는 공정에 대해 기재되어 있다.
WO 92/19607에는, 2-아미노티오페놀을 2-플루오로벤조니트릴과 반응시켜, 2-(2-아미노페닐티오)벤조니트릴을 수득하고, 수득물을 가수분해하여 2-(2-카르복시페닐티오)아닐린을 수득하며, 최종적으로 아닐린 유도체를 고리화 반응시키는 공정에 의해, 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체를 제조할 수 있다고 기재되어 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 다양한 제조방법이 공지되어 있다. 그러나, 공지의 제조방법들은, 낮은 수율, 고온 반응 조건, 입수가 용이하지 않은 출발물질의 사용, 및/또는 복잡한 후처리와 같은 다양한 단점이 있다. 이들 단점은 목적하는 디벤조티아제핀 유도체의 공업적 제조에 있어서 근본적으로 불리하다.
본 발명은, 의약품 제조를 위한 중간체 화합물로서 유용한 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 항정신병 의약품으로서 효과적이라고 알려진 11-[4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐-디벤조티아제핀 및 그 유도체의 제조를 위한 중간체 화합물로서 유용한, 하기 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법에 관한 것이다:
[식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고, 각 기는 치환기를 가질 수 있다].
발명의 개시
본 발명의 목적은, 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 공업적 제조방법, 즉, 수율이 우수하고, 복잡한 후처리 없이, 용이하게 입수가능한 물질을 사용하는 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들이 진지하게 연구한 결과, 용이하게 입수가능한 니트로벤젠 유도체뿐만 아니라 용이하게 입수가능한 티오살리실산 유도체를 사용하여, 수율이 우수하고 작업이 간단한, 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 신규한 제조방법을 발견하였다.
본 발명은, 하기 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법으로서:
[화학식 5]
[식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내며, 각 기는 치환기를 가질 수 있다],
하기 화학식 1의 니트로벤젠 유도체를 하기 화학식 2의 티오살리실산 유도체와 반응시켜, 하기 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득하는 단계:
[식 중, 각각의 R1, R2, R3및 R4는 상기한 바와 같은 의미를 가지며,
X는 할로겐 원자를 나타낸다]
[식 중, 각각의 R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]
[식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다];
수득한 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 환원시켜, 하기 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득하는 단계:
[식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]; 및
수득한 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 탈수-축합 반응 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
본 발명은 또한 하기 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법으로서:
[화학식 5]
[식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다],
하기 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 환원시켜, 하기 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득하는 단계:
[화학식 3]
[식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 알킬기,알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기, 또는 아릴카르보닐기를 나타내며, 각 기는 치환기를 가질 수 있다]
[화학식 4]
[식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]; 및
수득한 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 탈수-축합 반응 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법의 단계들을하기 반응식에 도시하였다:
발명의 바람직한 구현예
본 발명의 방법에 포함된 화합물들의 화학식에 있어서, R1내지 R8로 나타내어지는 "치환기를 가질 수 있는 알킬기"는 치환기를 갖지 않는 탄소수 1 내지 10의직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
상기 "치환기를 갖지 않는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기"는 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필 (이성체 포함), 부틸 (이성체 포함), 펜틸 (이성체 포함), 헥실 (이성체 포함), 헵틸 (이성체 포함), 옥틸 (이성체 포함), 노닐 (이성체 포함), 및 데실 (이성체 포함)이 있다. 메틸, 에틸, 프로필 (이성체 포함), 부틸 (이성체 포함), 펜틸 (이성체 포함), 헥실 (이성체 포함), 헵틸 (이성체 포함) 및 옥틸 (이성체 포함)이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필 (이성체 포함), 부틸 (이성체 포함) 및 펜틸 (이성체 포함)이다.
상기 "치환기를 갖는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기"의 알킬 부분의 예로는, 상기 화학식 1에 기재된 알킬기가 포함된다.
상술한 "치환기를 갖는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기"의 치환기는 알킬 부분의 아무 위치에나 부착될 수 있다. 치환기의 예로는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (이성체 포함), 부톡시 (이성체 포함), 펜틸옥시 (이성체 포함), 헥실옥시 (이성체 포함), 헵틸옥시 (이성체 포함), 옥틸옥시 (이성체 포함), 노닐옥시 (이성체 포함) 및 데실옥시 (이성체 포함); 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 함유하는, 탄소수 2 내지 6의 알킬카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 (이성체 포함), 부타노일 (이성체 포함), 및 펜타노일 (이성체 포함); 치환될 수 있는 페닐카르보닐기; 및 치환될 수 있는 페닐기가 포함된다.
"치환될 수 있는 페닐카르보닐기"는 치환기를 갖지 않는 페닐카르보닐기 또는 치환기를 갖는 페닐카르보닐기를 의미한다. "치환될 수 있는 페닐기"는 치환기를 갖지 않는 페닐기 또는 치환기를 갖는 페닐기를 의미한다. 페닐카르보닐기 및 페닐기의 치환기는 페닐, 페닐카르보닐, 상기 알킬, 알콕시 및 알킬카르보닐기 중 하나일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 2, 3, 4 및 5의 R1내지 R8로 나타내어지는 "치환기를 가질 수 있는 알콕시기"는, 치환기를 갖지 않는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기; 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기를 의미한다.
"치환기를 갖지 않는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기"의 예로는 상기한 것들이 포함된다. "치환기를 갖는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기"의 예로는, 상기한 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알킬카르보닐기, 치환될 수 있는 페닐카르보닐기, 및 치환될 수 있는 페닐기가 포함된다.
본 발명에 따른 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법에 있어서 각 화학식의 R1내지 R8의 "치환기를 가질 수 있는 알킬카르보닐기"는, 치환기를 갖지 않는 탄소수1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는, 탄소수 2 내지 11의 알킬카르보닐기, 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는, 탄소수 2 내지 11의 알킬카르보닐기를 의미한다.
"치환기를 갖지 않는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는, 탄소수 2 내지 11의 알킬카르보닐기"의 알킬 부분의 예로는 상기한 것들이 포함된다. "치환기를 갖는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 함유하는, 탄소수 2 내지 11의 알킬카르보닐기"의 치환기의 예로는 상기한 것들이 포함된다.
본 발명에 따른 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법에 있어서, 각 화학식의 R1내지 R8의 "치환기를 가질 수 있는 아릴기"는 치환기를 갖지 않는 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 의미한다.
"치환기를 갖지 않는 아릴기"의 예로는, 페닐, 나프틸 및 안트릴이 포함된다. 페닐 및 나프틸이 바람직하며, 가장 바람직한 것은 페닐이다. "치환기를 갖는 아릴기"의 치환기의 예로는, 알킬기에 대하여 상기한 것들이 포함된다.
본 발명에 따른 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법에 있어서, 각 화학식의 R1내지 R8의 "치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기"는 치환기를 갖지 않는 아릴 부분을 갖는 아릴옥시기, 또는 치환기를 갖는 아릴 부분을 갖는 아릴옥시기를 의미한다.
"치환기를 갖지 않는 아릴 부분을 갖는 아릴옥시기"의 아릴기의 예로는 상기한 아릴기가 포함된다. "치환기를 갖는 아릴 부분을 갖는 아릴옥시기"의 치환기의 예로는, 알킬기에 대하여 상기한 치환기들이 포함된다.
본 발명에 따른 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법에 있어서, 각 화학식의 R1내지 R8의 "치환기를 가질 수 있는 아릴카르보닐기"는 치환기를 갖지 않는 아릴 부분을 갖는 아릴카르보닐기, 또는 치환기를 갖는 아릴 부분을 갖는 아릴카르보닐기를 의미한다.
"치환기를 갖지 않는 아릴 부분을 갖는 아릴카르보닐기"의 아릴기의 예로는 상기한 아릴기가 포함된다. "치환기를 갖는 아릴 부분을 갖는 아릴카르보닐기"의 치환기의 예로는, 알킬기에 대하여 상기한 치환기들이 포함된다.
R1내지 R8의 기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 바람직하게 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기이다. 가장 바람직한 것은 수소 원자, 알킬기, 알콕시기 및 알킬카르보닐기이다.
화학식 1의 X를 위한 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
본 발명에 따른 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법의 각 단계에 대하여, 이하 더 상세하게 기재된다.
본 발명의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법의 제 1 단계에서는, 화학식 1의 니트로벤젠 유도체 및 화학식 2의 티오살리실산 유도체를 용매 중에서, 바람직하게는 염기의 존재 하에서 반응시켜서, 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 제조한다.
제 1 단계에서 사용되는 화학식 1의 니트로벤젠 유도체의 예로는, 2-클로로-니트로벤젠, 2-브로모니트로벤젠, 2-플루오로니트로벤젠, 2-요오도니트로벤젠, 2-클로로-5-메톡시-니트로벤젠, 2-브로모-5-메톡시-니트로벤젠, 2-플루오로-5-메톡시 -니트로벤젠, 2-요오도-5-메톡시-니트로벤젠, 2-클로로-5-메틸-니트로벤젠, 2-브로모-5-메틸-니트로벤젠, 2-플루오로-5-메틸-니트로벤젠, 2-요오도-5-메틸-니트로벤젠, 2-클로로-5-페닐-니트로벤젠, 2-브로모-5-페닐-니트로벤젠, 2-플루오로-5-페닐 -니트로벤젠, 2-요오도-5-페닐-니트로벤젠, 2-클로로-5-아세틸-니트로벤젠, 2-브로모-5-아세틸-니트로벤젠, 2-플루오로-5-아세틸-니트로벤젠 및 2-요오도-5-아세틸-니트로벤젠이 포함된다. 2-클로로니트로벤젠 및 2-브로모니트로벤젠이 바람직하다.
제 1 단계에서 사용되는 화학식 2의 티오살리실산 유도체의 예로는, 티오살리실산, 5-메톡시-티오살리실산, 5-메틸-티오살리실산, 5-페닐-티오살리실산 및 5-아세틸-티오살리실산이 포함된다. 티오살리실산 및 5-메톡시티오살리실산이 바람직하다.
화학식 1의 니트로벤젠 유도체는 일반적으로 화학식 2의 티오살리실산 1 몰에 대하여 0.7 내지 10 몰, 바람직하게는 1.0 내지 5 몰의 양으로 사용된다.
상기한 제 1 단계는 일반적으로 용매 중에서 수행된다. 용매는, 용매가 반응에 참여하지 않는 한, 특별한 제한은 없다. 용매의 예로는, 물; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸이미다졸리돈과 같은 아미드 용매; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올과 같은 지방족 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 및 아세토니트릴 및 벤조니트릴과 같은 니트릴이 포함된다. 바람직한 것은 물, 아미드 및 지방족 알코올이다.
제 1 단계의 용매는 바람직하게는, 용매량에 대한 화학식 1의 니트로벤젠 양의 중량비가 0.05 내지 1.0, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.8의 범위가 되도록 사용된다.
제 1 단계의 반응은 일반적으로 사용되는 용매의 비등점 이하의 온도, 바람직하게는 0 내지 150℃, 더 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 제 1 단계의 반응 시간은 반응 온도에 상당히 의존하나, 반응은 일반적으로 20 시간 내에 완료된다.
제 1 단계의 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에서 수행된다. 바람직한 염기의 예로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 메틸화나트륨이 포함된다. 가장 바람직한 것은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 메틸화나트륨이다. 염기는 일반적으로, 출발 화합물의 총량 1 몰에 대하여 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1.5 내지 5 몰에 해당하는 양으로 사용된다.
제 1 단계의 반응에 있어서, 염기 이외에 반응을 촉진시키는 첨가제가 첨가될 수 있다. 첨가제의 예로는, 요오드화칼륨 및 N,N-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 첨가제는, 화학식 1의 니트로벤젠 유도체 1 몰 당 0.0005 내지 0.5 몰 (첨가제의 몰/니트로벤젠 유도체의 몰), 바람직하게는 0.001 내지 0.1 몰의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 제 1 단계에서 수득되는 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 화학적 구조는 화학식 1의 니트로벤젠 유도체의 화학적 구조 및 화학식 2의 티오살리실산 유도체의 화학적 구조에 의존한다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 예로는, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드, 2-니트로-4-메톡시-2'-카르복시-디페닐술피드, 2-니트로-4-메틸-2'-카르복시-디페닐술피드, 2-니트로-4-페닐-2'-카르복시-디페닐술피드, 2-니트로-4-아세틸-2'-카르복시-디페닐술피드 및 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드가 포함된다. 2-니트로 -2'-카르복시-디페닐술피드 및 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드가 바람직하다.
제 1 단계에서 제조되는 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체는, 종래의 세척 과정 및 종래의 분리 과정의 조합, 예컨대 반응 혼합물을 산성화시키기 위한 산 첨가 및 조 생성물을 수득하기 위한 침전된 결정성 생성물의 여과의 조합, 또는 반응 혼합물로의 물 및 추출용 용매 (유기 용매)의 첨가 및 반응 혼합물의 수성상을 산성화시키기 위한 산 첨가의 조합에 의해 회수할 수 있다. 이와 다르게는, 조 생성물은 유기 용매 부분을 감압하에 둠으로써 회수할 수 있다. 이렇게 수득된 조 생성물은 그 자체로 후속 단계에서 사용할 수 있다. 조 생성물은, 필요에 따라 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 추가 정제될 수 있다. 정제 방법은 정제될 각 화합물에 따라 선택될 수 있다. 바람직하게는 사용되는 산은 염산, 황산, 인산 또는 아세트산이다.
본 발명의 방법의 제 2 단계에서는, 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 환원시켜, 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득한다.
제 2 단계에서 수행되는 환원 공정은 제한되지 않으며, 니트로기를 환원시키는 공지의 방법이 사용될 수 있다. 레이니-니켈 법 (이하, 반응 (A)로 참조됨), 제 1 철 염 법 (이하, 반응 (B)로 참조됨) 및 팔라듐, 백금 또는 그들의 화합물을 사용하는 방법 (이하, 반응 (C)로 참조됨)이 바람직하다. 환원공정에서는 수소의 공급원으로서 수소 가스가 사용된다.
반응 (A): 레이니-니켈 방법
이 방법에서는 레이니-니켈을 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 양에 대하여 (니켈로 환산하여) 1.0 내지 80 중량%, 바람직하게는 5.0 내지 40 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 반응에 사용할 수 있는 레이니-니켈의 예로는 10-60% Ni-Al 합금, 및 Cr 및 Mo를 함유하는 레이니-니켈이 포함된다. 안정화된 니켈 또한 사용될 수 있다. 수율은 개발 중인 레이니-니켈 법에 의해 그다지 영향을 받지는 않는다. 공지의 W-6 법 [Kubomatsu Teruo 및 Komatsu Shinichiro 저, "Raney Catalyst" 55 쪽. 1971년 5월 10일 Kawaken Finechemical, Co., Ltd. 출간]으로 가장 적합한 결과를 수득하였다. 기타 개발 중인 방법들은 충분히 효과적일 수 있다. 레이니-니켈 법을 사용하는 경우, 반응은 일반적으로가압 수소 가스의 존재 하에서 수행된다. 따라서, 반응은 일반적으로 오토클레이브 내에서 수행된다. 수소 가스 압력은 가능한 한 높은 것이 바람직하다. 일반적으로 수소 가스 압력은 5 내지 100 atm의 범위 내이다. 반응은 대기압 하에서 수행될 수 있다. 이 경우, 반응은 수소 가스 기류 하에서 수행된다.
반응 (A)에 사용되는 용매는, 용매가 반응에 참여하지 않는 한 특별한 제한은 없다. 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올과 같은 지방족 알코올이 포함된다. 용매의 부피는, 용매 1 부피에 대한 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 부피 (화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 부피/용매의 부피)가 0.05 내지 0.6 부피, 바람직하게는 0.1 내지 0.6 부피가 되도록 선택한다.
반응 (A)는 용매의 비등점 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 20 내지 200℃, 바람직하게는 25 내지 150℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 온도 및 수소 가스 압력에 의존한다. 반응은 통상 20 시간 내에 완료된다.
반응 (A)가 완료된 후, 환원 단계에서 제조된 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체는, 세척 공정 및 분리 공정의 통상적 조합, 예컨대 반응 혼합물의 여과 및 감압 하 여과물의 농축의 조합에 의해 회수될 수 있다. 상기 수득한 생성물은 그 자체로 후속 단계에서 사용될 수 있다. 원한다면, 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 정제 공정은 정제될 생성물에 따라 선택될 수 있다.
반응 (B): 제 1 철 염 방법
반응에 사용할 수 있는 제 1 철 염의 예로는 황산제1철 및 염화제1철이 포함된다. 이들 염은 수화물 또는 무수물의 형태로 사용될 수 있다. 황산제1철·7 수화물, 무수염화제1철, 염화제1철·4 수화물 및 염화제1철·n 수화물이 바람직하다. 염은, 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 1 부피 당 (철 원자로 환산하여) 0.1 내지 30, 바람직하게는 0.5 내지 10의 부피로 사용될 수 있다.
물 및 암모니아 수용액의 혼합물이 일반적으로 반응 (B)의 용매로서 사용된다. 수성 암모니아는 진한 암모니아 수용액 (암모니아 농도: 25 내지 28 중량%)를 사용하여 제조할 수 있다. 암모니아 함량이 충분한 한, 저농도 암모니아 수용액 또는 암모니아 가스-함유수 또한 사용될 수 있다. 물은, 물 1 부피에 대한 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 부피가 0.01 내지 0.4 등량 (2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 부피/ 물의 부피), 바람직하게는 0.02 내지 0.2 등량 (상기와 동일)이 되도록 사용될 수 있다. 암모니아의 부피는, 암모니아 1 부피에 대한 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 부피 (2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 부피/암모니아의 부피)가 0.005 내지 0.5 등량, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 등량이 되도록 선택된다.
반응 (B)는 용매의 비등점 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 20 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 90℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 온도에 의존한다. 반응은 통상 2 시간 내에 완료된다.
반응 (B)가 완료된 후, 환원단계에서 제조된 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체는, 세척 공정 및 분리 공정의 통상적 조합에 의해 회수될수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물은 여과되고, 산 (예컨대, 염산, 황산, 인산 및 아세트산)이 여과물에 첨가되어, 그 pH를 산성 쪽으로 바꾼다. 수득한 여과물은 감압 하에서 농축시켜, 미정제 화합물을 수득한다. 상기 수득한 생성물은 그 자체로 후속 단계에서 사용될 수 있다. 원한다면, 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 정제 공정은 정제될 생성물에 따라 선택될 수 있다.
반응 (C): 팔라듐 또는 백금 (또는 그들의 화합물)을 사용하는 방법
반응은, 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt), 팔라듐 화합물 및 백금 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 환원 촉매 (즉, 수소화 촉매)의 존재 하에서 수행될 수 있다. 환원 촉매는 카본 (C) 또는 황산바륨과 같은 담체에 담지될 수 있다. Pd/C, Pd/황산바륨 및 산화백금이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 Pd/C이다.
팔라듐 또는 백금을 함유하는 환원 촉매는, 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디술피드 유도체의 양에 대하여 (팔라듐 또는 백금 금속으로 환산하여) 0.01 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 10 중량%에 해당하는 양으로 사용될 수 있다. 촉매가 담체에 담지되는 경우, 촉매는 담체의 양에 대하여 (팔라듐 또는 백금 금속으로 환산하여) 1 내지 10 중량%의 양으로 담지될 수 있다. Pd/C가 사용되는 경우, 수분 함량이 5% 이하인 건식 촉매뿐만 아니라, 더 많은 양의 수분을 함유하는 습식 촉매도 사용될 수 있다. 습식 촉매는 10 내지 70 중량% (촉매 및 담체의 총량에 대한 수분의 양)을 함유할 수 있다.
산화백금을 반응 (C)에서 환원 촉매로 사용하는 경우, 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디술피드 유도체의 양에 대하여 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 30 중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
반응 (C)는 일반적으로 수소 가스의 존재 하에서 가압 하에 수행된다. 따라서, 반응은 일반적으로 오토클레이브에서 수행한다. 수소 가스 압력은 가능한 한 높은 것이 바람직하다. 일반적으로, 수소 가스 압력은 2 내지 100 atm의 범위 내이다. 반응은 대기압 하에서 수행될 수 있다. 이 경우, 환원 (또는 수소화)은 수소 가스 기류 하에서 수행될 수 있다.
반응 (C)는 일반적으로 용매 중에서 수행한다. 용매가 반응에 참여하지 않는 한, 용매에 특별한 제한은 없다. 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올과 같은 지방족 알코올, 및 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸이미다졸리돈과 같은 아미드 용매가 포함된다. 지방족 알코올이 바람직하다. 용매는 바람직하게는, 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 양에 대하여 2 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 5 내지 50 중량%의 양으로 사용한다.
반응 (C)는 일반적으로 10 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 150℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 반응 온도 및 수소 가스 압력에 의존하나, 일반적으로 30 시간을 넘지 않는다.
반응 (C) (수소화)에서 제조된 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체는, 종래의 세척 공정 및 분리 공정의 조합, 예컨대 반응 혼합물의 여과 및 감압하 여과물의 농축의 조합에 의해 회수될 수 있다. 상기 수득한 생성물은그 자체로 후속 단계에서 사용될 수 있다. 원한다면, 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제된다. 정제 공정은 정제될 생성물에 따라 선택할 수 있다.
제 2 단계 (환원 단계)에서 제조된 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 화학적 구조는 제 2 단계에서 출발 물질로서 사용된 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드의 화학적 구조에 의존한다. 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 예로는, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드, 2-아미노-4-메톡시-2'-카르복시-디페닐술피드, 2-아미노-4-메틸-2'-카르복시 -디페닐술피드, 2-아미노-4-페닐-2'-카르복시-디페닐술피드, 2-아미노-4-아세틸-2' -카르복시-디페닐술피드 및 2-아미노-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드가 포함된다. 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 및 2-아미노-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드가 바람직하다.
본 발명의 제 3 단계에서는, 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 탈수에 의해 축합시켜, 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체를 제조한다.
제 3 단계의 반응은 용매를 사용하지 않고 수행할 수 있다. 그러나, 반응은 반응에 참여하지 않는 소수성 유기 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 유기 용매의 예로는, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘 및 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 브로모벤젠, 1,2-디브로모벤젠, 1,3-디브로모벤젠 및 1,4-디브로모벤젠과 같은 할로겐화된 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄과 같은 고리형 지방족 탄화수소;및 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 부티레이트, 에틸 부티레이트 및 부틸 부티레이트와 같은 지방족 에스테르가 포함된다. 바람직한 것은 톨루엔, 자일렌, 쿠멘 및 1,2-디클로로벤젠이다.
제 3 단계에서 사용되는 용매의 양에는 특별한 제한이 없다. 그러나, 용매는, 용매의 부피량에 대한 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 중량의 비 (W/V %)가 3% 이상, 바람직하게는 4 내지 40%의 범위가 되는 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 제 3 단계의 반응은, 공비 탈수 수행용 (반응 중 제조된 물의 제거를 겸한 환류용) 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치 내에서 수행하여, 반응 속도 및 전환비를 촉진시킬 수 있다. 제 3 단계에서는, 반응 온도가 사용되는 용매의 비등점보다 낮은 한, 특별한 제한은 없다. 100 내지 200℃의 온도가 바람직하다.
제 3 단계에서 수득한 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 화학적 구조는 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 화학적 구조에 의존한다. 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 예로는, 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온, 8-메틸-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온, 8-페닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온, 8-메톡시-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 및 2-메톡시-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온이 포함된다. 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 및 2-메톡시-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온이 바람직하다.
제 3 단계에서 제조되는 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체는, 반응 혼합물을 냉각시켜 디벤조티아제핀 유도체의 결정성 생성물을 침전시킴으로써, 용이하게 회수할 수 있다. 이어서, 침전된 결정성 생성물을 여과에 의해 수집함으로써, 고순도의 디벤조티아제핀 유도체를 수득한다. 추가 정제가 필요한 경우, 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피를 이용할 수 있다. 다른 방법으로는, 수득한 생성물을 침전시키기 전, 반응 혼합물에 알칼리성 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 수성 부분을 제거한다. 이어서, 남아있는 유기 부분을 냉각시켜, 디벤조티아제핀 유도체의 결정성 생성물을 침전시킨다. 알칼리성 수용액은 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 제조할 수 있다. 알칼리성 용액 중 알칼리성 화합물의 농도는 0.5 내지 30 중량%가 바람직하다. 알칼리성 용액의 양에는 제한이 없으나, 알칼리성 용액은 제 3 단계의 생성물 (즉, 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체)의 1 중량부를 기준으로 0.05 내지 0.4 중량부의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예를 하기에 기재한다.
1) 화학식 1의 니트로벤젠 유도체는 2-클로로니트로벤젠 또는 2-브로모니트로벤젠이다.
2) 화학식 2의 티오살리실산 유도체는 티오살리실산 또는 5-메톡시티오살리실산이다.
3) 본 발명의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법의 제 1 단계에서는 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 메틸화나트륨과 같은 염기를 사용한다.
4) 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체는 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 또는 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드이다.
5) 본 발명의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법의 제 1 단계에서는, 반응용매로서 N,N-디메틸포름아미드 또는 메탄올을 사용한다.
6) 본 발명의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법의 제 2 단계의 환원에서는, 환원제로서 레이니-니켈이 사용되고, 용매로서 메탄올 또는 n-부탄올을 사용한다.
7) 본 발명의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법의 제 2 단계의 환원에서는, 환원제로서 황산제1철·수화물을 사용하고, 용매로서 암모니아 수용액을 사용한다.
8) 본 발명의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법의 제 2 단계의 환원은, 메탄올 또는 에탄올을 용매로 사용하여, Pd/C, Pd/황산바륨 및 산화백금으로부터 선택된 임의 촉매의 존재 하에서 수행한다.
9) 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체는 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드, 2-아미노-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드 또는 2-메톡시-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온이다.
10) 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체는 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 또는 2-메톡시-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온이다.
11) 제 1 단계에서, 화학식 1의 니트로벤젠 유도체는 2-클로로니트로벤젠 또는 2-브로모니트로벤젠이고, 화학식 2의 티오살리실산 유도체는 티오살리실산 또는 5-메톡시티오살리실산이고, 염기는 탄산칼륨이며, 용매는 N,N-디메틸포름아미드이며, 수득한 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체는 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 또는 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드이다.
12) 제 2 단계에서, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 또는 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드는 백금, 팔라듐 또는 그의 화합물의 존재 하에서수소 가스로 환원시켜, 각각 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 또는 2-아미노-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드를 수득한다.
13) 제 3 단계에서, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 또는 2-아미노-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드를 각각 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 또는 2-메톡시-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온으로 전환시킨다.
본 발명을 하기의 비제한적인 실시예로써 추가 설명한다.
실시예 1
N,N-디메틸포름아미드 120 mL 중, 2-클로로니트로벤젠 94.5 g (0.60 몰) 및 탄산칼륨 159.0 g (1.15 몰)을 용해시켰다. 수득한 N,N-디메틸포름아미드 용액에, N,N-디메틸포름아미드 120 mL 중 티오살리실산 77.1 g (0.50 몰)의 용액을 적가하였다. 그 후, 수득한 혼합물을 70℃에서 6 시간동안 교반하며, 반응을 수행하였다. 반응 혼합물에 물 800 mL 및 에틸 아세테이트 700 mL를 첨가하였다. 수성 부분을 분리하고, 얼음 400 g 및 진한 염산 194 mL를 첨가하여 산성화시켰다. 산성 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 침전된 결정성 생성물을 여과하여 수집하고 건조하여, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 134.0 g (0.49 몰)을 황색 분말로서 수득하였다. 티오살리실산으로부터의 수율은 98%였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ
7.1-8.3 (m, 8H), 13.1-13.5 (br., 1H)
실시예 2
N,N-디메틸포름아미드 120 mL 중, 2-클로로니트로벤젠 94.5 g (0.60 몰) 및 탄산칼륨 159.0 g (1.15 몰)을 용해시켰다. 수득한 N,N-디메틸포름아미드 용액에, N,N-디메틸포름아미드 120 mL 중 티오살리실산 77.1 g (0.50 몰) 용액을 적가하였다. 그후, 수득한 혼합물을 70℃에서 6 시간동안 교반하며, 반응을 수행하였다. 수성 부분을 분리하고, 물 200 mL 및 진한 염산 194 mL를 첨가하여 산성화시켰다. 산성 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 침전된 결정성 생성물을 여과하여 수집하고 건조하여, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 123.0 g (0.45 몰)을 황색 분말로서 수득하였다. 티오살리실산으로부터의 수율은 90%였다.
실시예 3
2-클로로니트로벤젠 대신 2-브로모니트로벤젠 121.2 g (0.60 몰)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 과정을 반복하여, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 134.0 g (0.49 몰)을 수득하였다. 티오살리실산으로부터의 수율은 98%였다.
실시예 4
티오살리실산 대신 5-메톡시티오살리실산 93.8 g (0.50 몰)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 과정을 반복하여, 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드 137.3 g (0.45 몰)을 수득하였다. 5-메톡시티오살리실산으로부터의 수율은 90%였다. 융점: 185-187℃.
실시예 5
N,N-디메틸포름아미드 대신 메탄올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의과정을 반복하여, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 131.3 g (0.48 몰)을 수득하였다. 티오살리실산으로부터의 수율은 96%였다.
실시예 6
탄산칼륨 대신 수산화나트륨 46.0 g (1.15 몰)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 과정을 반복하여, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 130.0 g (0.47 몰)을 수득하였다. 티오살리실산으로부터의 수율은 94%였다.
실시예 7
탄산칼륨 대신 메틸화나트륨 62.1 g (1.15 몰)을 사용하고 반응을 5 시간동안 수행한 것을 제외하고는, 실시예 5의 과정을 반복하여, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 131.8 g (0.48 몰)을 수득하였다. 티오살리실산으로부터의 수율은 96%였다.
실시예 8
반응 전 요오드화칼륨 3.9 g (0.02 몰)을 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 7의 과정을 반복하여, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 133.8 g (0.49 몰)을 수득하였다. 티오살리실산으로부터의 수율은 97%였다.
실시예 9
300 mL-용적의 오토클레이브에 레이니-니켈 (50% 합금, Ni 함량: 4 g), 실시예 1에서 수득한 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 13.8 g (0.05 몰), 및 메탄올 100 mL를 넣었다. 혼합물을 20 atm의 수소 기압 하 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜서, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 11.3 g (0.046 몰)을 무색 분말성 생성물로서 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 92%였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ
5.0-5.9 (br, 2H), 6.5-8.1 (m, 8H), 12.8-13.5 (br, 1H)
실시예 10
n-부탄올 50 mL에 레이니-니켈 (50% 합금, Ni 함량: 1 g) 및 실시예 1에서 수득한 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 4.0 g (14.5 mmol)을 현탁시켰다. 수득한 n-부탄올 현탁액을 수소 기류 하 100℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜서, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 3.24 g (13.2 mmol)을 무색 분말성 생성물로서 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 91%였다.
실시예 11
진한 암모니아 수용액 (암모니아 농도: 28 중량%) 40 mL 중, 실시예 1에서 수득한 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 2.75 g (10.0 mmol)을 용해시켰다. 수득한 수성 암모니아 혼합물에, 물 70 mL 중 황산제1철·7수화물 21.6 g (77.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 10분간 가열하여, 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 30 mL로 농축시키고, 그 농축물에 에틸 아세테이트 70 mL 및 아세트산 2 mL를 첨가하였다. 분리한 유기성 부분을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여,건조제를 분리하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켜, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 2.33 g (9.50 mmol)을 무색 분말성 생성물로서 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 95%였다.
실시예 12
2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드 15.2 g (0.05 몰)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10의 과정을 반복하여, 2-아미노-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드 12.7 g (0.046 몰)을 무색 분말성 생성물로서 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드로부터의 수율은 92%였다. 융점: 150-151℃.
실시예 13
300 mL-용적 오토클레이브에 Pd (5 중량%)/C 1.37 g, 실시예 1에서 수득한 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 13.7 g (0.05 몰) 및 메탄올 95 mL를 넣었다. 혼합물을 10 atm의 수소기압 하 25℃에서 6 시간동안 교반하여, 수소화 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 11.7 g (0.048 몰)을 무색 분말성 생성물로서 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 95%였다. 융점: 150-151℃.
실시예 14
반응 온도 및 시간을 각각 50℃ 및 4 시간으로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 13의 과정을 반복하여, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 12.0 g (0.049 몰)을 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 98%였다.
실시예 15
Pd (5 중량%)/C 1.37 g 대신 Pd (5 중량%)/C (수분 함량: 52.9 중량%) 2.91 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14의 과정을 반복하여, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 11.9 g (0.049 몰)을 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 97%였다.
실시예 16
메탄올의 양 및 반응시간을 50 mL 및 6 시간으로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 14의 과정을 반복하여, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 11.9 g (0.049 몰)을 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 97%였다.
실시예 17
메탄올의 양 및 반응 시간을 180 mL 및 6 시간으로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 14의 과정을 반복하여, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 11.2 g (0.046 몰)을 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 91%였다.
실시예 18
메탄올을 에탄올로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 14의 과정을 반복하여, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 11.2 g (0.046 몰)을 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 92%였다.
실시예 19
Pd (5 중량%)/C 1.37 g 대신 산화백금 (PtO2) 640 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14의 과정을 반복하여, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 10.8 g (0.044 몰)을 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 88%였다.
실시예 20
실시예 4에서 수득한 2-니트로-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드 15.2 g (0.05 몰)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 14의 과정을 반복하여, 2-아미노-2'-카르복시-4'-디메톡시-디페닐술피드 12.7 g (0.046 몰)을 수득하였다. 2-니트로-2'-카르복시-4'-디메톡시-디페닐술피드로부터의 수율은 92%였다.
실시예 21
톨루엔 200 중, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 24.5 g (0.10 몰)을 용해시켰다. 수득한 톨루엔 용액을 20 시간동안 환류시켜서 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 결정성 생성물을 여과하여 수집하였다. 수득한 생성물을 건조시켜, 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 15.7 g (0.069 몰)을 무색 침정 (針晶)의 형태로서 수득하였다. 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 69%였다. 융점: 259-260℃.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ
7.05-7.80 (m, 8H), 10.7 (s, 1H)
실시예 22
톨루엔 300 mL 중, 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 24.5 g (0.10 몰)을 용해시켰다. 수득한 톨루엔 용액을 딘-스타크 장치 내에서 20 시간동안 환류 하에 공비 탈수시켜, 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 결정성 생성물을 여과하여 수집한다. 수집한 생성물을 건조시켜, 디벤조[b,f]-[1.4]티아제핀-11-온 18.2 g (0.080 몰)을 무색 침정의 형태로 수득한다. 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 80%였다.
실시예 23
반응 용매로서 자일렌을 사용하고 반응 시간을 15 시간으로 한 것을 제외하고는, 실시예 22의 과정을 반복하여, 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 22.3 g (0.098 몰)을 무색 침정의 형태로 수득하였다. 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 98%였다.
실시예 24
반응 용매로서 쿠멘을 사용하고 반응 시간을 10 시간으로 한 것을 제외하고는, 실시예 22의 과정을 반복하여, 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 22.3 g (0.098 몰)을 무색 침정의 형태로 수득하였다. 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 98%였다.
실시예 25
자일렌 300 mL 중, 실시예 14에서 수득한 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 24.5 g (0.10 몰)을 용해시켰다. 수득한 자일렌 용액을 딘-스타크 장치 내에서 15 시간동안 환류 하에 공비 탈수시켜, 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 75℃로냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액 240 mL를 첨가한 후, 냉각된 반응 혼합물을 75℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 침전된 결정성 생성물을 여과하여 수집하였다. 수집된 생성물을 건조시켜, 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 21.5 g (0.095 몰)을 무색 침정 형태로 수득하였다. 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 95%였다.
실시예 26
포화 탄산수소나트륨 수용액 대신 1N 수산화나트륨 수용액 200 mL를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 25의 과정을 반복하여, 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 21.1 g (0.093 몰)을 무색 침정 형태로 수득하였다. 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 93%였다.
실시예 27
반응 용매로서 쿠멘을 사용하고 반응 시간을 10 시간으로 한 것을 제외하고는, 실시예 25의 과정을 반복하여, 디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 22.0 g (0.097 몰)을 무색 침정 형태로 수득하였다. 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 97%였다.
실시예 28
실시예 12에서 수득한 2-아미노-2'-카르복시-4'-메톡시-디페닐술피드 27.5 g (0.10 몰)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 23의 과정을 반복하여, 2-메톡시-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온 23.6 g (0.092 몰)을 무색 침정 형태로 수득하였다. 2-아미노-4-메톡시-2'-카르복시-디페닐술피드로부터의 수율은 92%였다. 융점:220-223℃.
의약품 제조의 중간체 화합물로서 유용하며 화학식 5로 나타내어지는 디벤조티아제핀 유도체를, 본 발명의 디벤조티아제핀 유도체 제조방법에 따른 용이한 공정을 이용하여, 높은 수율로 용이하게 제조할 수 있으며, 상기 제조방법은, 니트로벤젠 유도체를 티오살리실산 유도체와 반응시켜, 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 제조하는 단계, 생성물을 환원시켜 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 제조하는 단계, 및 생성물을 탈수-축합 반응 처리하는 단계를 포함한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법으로서:
    [화학식 5]
    [식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내며, 각 기는 치환될 수 있다];
    하기 화학식 1의 니트로벤젠 유도체와 하기 화학식 2의 티오살리실산 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득하는 단계:
    [화학식 1]
    [식 중, 각각의 R1, R2, R3및 R4는 상기한 바와 같은 의미를 가지며,
    X는 할로겐 원자를 나타낸다];
    [화학식 2]
    [식 중, 각각의 R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다];
    [화학식 3]
    [식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다];
    수득한 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 환원시켜, 하기 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득하는 단계:
    [화학식 4]
    [식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]; 및
    수득한 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 탈수-축합 반응으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 니트로벤젠 유도체와 화학식 2의 티오살리실산 유도체간의 반응이 유기 용매 중 염기의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 환원은, 레이니-니켈, 제1철 염, 팔라듐, 백금, 팔라듐 화합물 및 백금 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 탈수-축합 반응은 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  5. 하기 화학식 5의 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법으로서:
    [화학식 5]
    [식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내며, 각 기는 치환될 수도 있다];
    하기 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 환원시켜, 하기 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 수득하는 단계:
    [화학식 3]
    [식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다];
    [화학식 4]
    [식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]; 및
    수득한 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체를 탈수-축합 반응으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 환원은, 레이니-니켈, 제 1 철 염, 팔라듐, 백금, 팔라듐 화합물 및 백금 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 디벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 화학식 4의 2-아미노-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체의 탈수-축합 반응은 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 디벤조티아제핀유도체의 제조방법.
  8. 하기 화학식 3의 2-니트로-2'-카르복시-디페닐술피드 유도체:
    [화학식 3]
    [식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴카르보닐기를 나타내며, 각 기는 치환될 수 있다].
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