TWI265165B - Preparation of dibenzothiazepin derivatives - Google Patents

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1265165 A7 B7 五、發明説明& ) 本發明的範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明關於一種用來製備有價値之二苯並噻吖庚因衍 生物的方法，此種衍生物可做爲製備藥品時的中間化合物 。特別是，本發明關於一種用來製備下列式（5 )所示之 二苯並噻吖庚因衍生物的方法：

⑻ (其中 R1、R2、R3、R4、R5、R \ R7 和 R8 各自 獨立地代表氫原子、烷基團、烷氧基團、烷羰基團、芳基 團、芳氧基團、芳羰基團，各基團可帶有取代基）此種式 (5)所示之衍生物可做爲製備1 1 一〔4 一（2 —（2 一羥基一乙氧基）乙基〕一 1 一六氫吡畊基二苯並噻吖庚 因及其衍生物（已知爲一種有效之趨神經藥或抗精神病藥 )時的中間化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的背景 EP 0282236 — A1說明了上述式（5)所 示之二苯並噻吖庚因可以經過處理以產生1 1 一〔 4 一（ 2 —（2 —羥乙氧基）乙基）一 1 一六氫吡畊基二苯並噻 吖庚因，此爲一種有價値之趨神經藥或抗精神病藥。詳細 地說，先將二苯並〔b，f〕 〔1 ’ 4〕噻吖庚因一 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -4- 1265165 A7 B7___ 五、發明説明& ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一酮（此爲一種式（5 )所示之二苯並噻吖庚因衍生物的 代表性化合物）與磷醯氯進行反應以產生一種1 1 -氯基 一二苯並噻吖庚因衍生物；再將六氫吡畊加入此1 1 -氯 基一二苯並噻吖庚因衍生物中以產生1 1 一六氫吡畊基一 二苯並噻吖庚因衍生物，然後，讓此衍生物在鹼性環境下 與2 —氯乙氧基乙醇反應以產生所需要之1 1 一〔4 一（ 2 — （2 —羥基一乙氧基）乙基〕一1 一六氫吡畊基二苯 並噻吖庚因。 EP 028236-A1還說明了從2 —（苯硫基 )苯基胺基甲酸苯酯或其類似的化合物，在聚磷酸的存在 下，經由環化作用來製備二苯並〔t)，i〕 〔1，4〕噻 0丫庚因一 11—酮。

Helv. Chim. Acta. 42 冊，1263 頁（1959) 中說明了二苯並噻吖庚因衍生物可經由在鈉的存在下，將 2 —鹵化之硝基苯衍生物與硫代水楊酸甲酯衍生物一起加 熱以產生2 —硝基一 2 —羧基一二苯基硫化物衍生物， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然後，再以阮來鎳（Raney-nickel)催化劑將之還原以產生 一種2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化物衍生物。最後 ，再將此衍生物加熱以產生一種二苯並噻吖庚因衍生物。

Org. Prep. Proced. Int., 287 頁（1974)說明了 在甲醇鈉和銅的存在下，經由將2 -碘基一硝基苯衍生物 與硫代水楊酸酯衍生物一起加熱並連續以鹼溶液和酸溶液 來處理所產生之化合物，以製備出2 —硝基- 2 / —羧基 -二苯硫化物衍生物。然後，再將此製備出之化合物，在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -5- 1265165 A7 B7 五、發明説明Q ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一種氨水溶液中，經由硫酸亞鐵來還原以產生2 -胺基-2 / —羧基一二苯基硫化物衍生物，然後，在減壓下加熱 該所產生的衍生物。 W 0 9 2 / 1 9 6 0 7說明了可以經由下列步驟來 製備二苯並噻吖庚因衍生物：將2 -胺基-硫酚與2 -氟 基苄腈進行反應以產生2 —（ 2 -胺基一苯硫基）苄腈， 再將產物進行水解以產生2 —（ 2 -羧基苯硫基）苯胺， 最後，將該苯胺衍生物進行環化作用。 如上述，目前已知許多不同用來製備式（5 )所示之 二苯並噻吖庚因衍生物的方法。然而，已知之製備方法有 許多缺點，如：產量低，高溫反應條件，使用不易取得的 起始物質，及/或複雜的後處理步驟。這些缺點自然是不 利於所需要之二苯並噻吖庚因衍生物的工業製造。 本發明的總論 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的目的是提供一種用來製備二苯並噻|]丫庚因衍 生物的改良方法，此種方法幾乎沒有上述的缺點，而此方 法可以用工業生產的形式得到理想產量之所需要的二苯並 噻吖庚因衍生物。 本發明關於一種用來製備下列式（5 )所示之二苯並 噻吖庚因衍生物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 1265165 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) R7 (β (5) 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8 各自獨 立地代表氫原子、烷基團、烷氧基團、烷羰基團、芳基團 、芳氧基團、或芳羰基團，各基團可能帶有取代基， 此方法包含了下列步驟： 將下列式（1 )所示之硝基苯衍生物： X R4 (1) (其中R1、R2、R3及R4與上述同義，且X代表鹵素原 子），與一種下列式（2 )所示之硫代水楊酸衍生物： R8 R7 (2) (其中R5、R6、R7和R8與上述同義） 進行反應以得到下列式（3 )所示之2 -硝基一 2 / -羧基-二苯基硫化物衍生物：

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X29*7公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1265165 A7 B7 五、發明説明

(其中 r1、R' R' R4、R55、R°、R7 和 R8 與上 述同義）； 在鈀、鉑、細化合物、或鈾化合物的存在下’將2 < 硝基- 2 / -羧基一二苯基硫化物衍生物進行還原以得到 下列式（4)所示之2 一胺基一 2 - 一殘基一二苯基硫化 物衍生物：

R7 (4) (其中 r1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8 與上 C請先聞讀背面之注意事項存填寫本貰) R3 述同義）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再將所得之2 -胺基一 2 / -殘基一二苯基硫化物衍 生物進行脫水-縮合反應。 本發明還關於一種用來製備上述式（5 )所示之二苯 並噻吖庚因的方法，它包含了下列步驟： 在鈀、鉑、鈀化合物、或鉑化合物的存在下，將下列 式（3 )所示之2 -硝基一 2 / -羧基一二苯基硫化物衍 生物進行還原： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 1265165 Δ7 Α7 _ Β7 五、發明説明

(其中R 1 述同義）； R4、R5、R6、R7 和 R8 與上 羧基一 以得到下列式（4 )所示之2 -胺基一 2 一苯基硫化物衍生物：

R7 R8 (4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8 與上 述同義）； 再將所得之2 —胺基一 2 > -羧基一二苯基硫化物衍 生物進行脫水-縮合反應。 本發明的詳細說明 本發明之二苯並噻吖庚因的製備方法之步驟經由下列 圖表來說明： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -9- 1265165 A7 B7

訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在與本發明之方法相關的化合物之式中’ R1至R8各 自獨立地代表氫原子、烷基團、烷氧基團、烷羰基團、芳 基團、芳氧基團、或芳羰基團，各基團可能帶有取代基。 取代基可爲一個取代基或彼此相同或相異之多個取代基。 通常，該烷基是一種帶有1至1 0個碳原子的直鏈型 或分支鏈型烷基團，此基團以含有1至8個碳原子者較佳 ’以含1至5個碳原子者更佳。烷基團的實施例包括：甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1265165 A7 B7 五、發明説明（ 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、乙基、丙基（包括異構物）、丁基（包括異構物）、 戊基（包括異構物）、己基（包括異構物）、庚基（包括 異構物）、辛基（包括異構物）、壬基（包括異構物）和 癸基（包括異構物）、以甲基、乙基、丙基（包括異構物 )、丁基（包括異構物）、戊基（包括異構物）、己基（ 包括異構物）、庚基（包括異構物）、及辛基（包括異構 物）較佳，且以甲基、乙基、丙基（包括異構物）、丁基 (包括異構物）、和戊基（包括異構物）最佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該取代基可以附著在烷基團的任一位置上。取代基的 實施例包括：帶有1至1 0個碳原子的直鏈型或側分支型 烷氧基團，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基（包括異構物） 、丁氧基（包括異構物）、戊氧基（包括異構物）、己氧 基（包括異構物）、庚氧基（包括異構物）、辛氧基（包 括異構物）、壬氧基（包括異構物）、及癸氧基（包括異 構物）；帶有2至6個碳原子並含有帶有1至5個碳原子 之直鏈型或分支鏈型烷基團的烷羰基團，如：乙醯基、丙 醯基（包括異構物）、丁醯基（包括異構物）和戊醯基（ 包括異構物）；可帶有取代基的苯羰基團；及可帶有取代 基的苯基。苯羰基團及苯基之取代基可爲苯基、苯羰基、 上述之烷基、烷氧基和烷羰基團之一。該取代基可爲一個 取代基或彼此相同或相異之多個取代基。 烷氧基團一般是帶有1至1 0個碳原子並含有具1至 1 0個碳原子之直鏈型或分支鏈型烷基部分，以帶有1至 8個碳原子者較佳而以帶有1至5個碳原子者更佳。院氧 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1265165 A7 B7 五、發明説明、) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基團之實施例包括上述那些基團。烷氧基團之取代基可爲 上述烷基團中之一，帶有2至6個碳原子的烷羰基團，可 帶有取代基的苯羰基團及可帶有取代基的苯基。 R1至R8定義中的烷羰基團一般是帶有2至1 1個碳 原子並含有帶有1至1 〇個碳原子的直鏈型或分支鏈型烷 基部分。該烷基部分的實施例包括上述那些基團。該烷羰 基可帶有一或多個取代基，如以上針對烷基團所述者。 R1至R8定義中的芳基團可爲苯基、萘基、或蒽基（ anthoryl)。較佳者爲苯基及萘基，以苯基爲最佳。該芳基 可具有一或多個取代基，如以上針對烷基團所述者。 R1至R8定義中的芳氧基團具有芳基部分，此芳基部 分可爲苯基、萘基、或蒽基。此芳氧基團的芳基部分可具 有一或多個取代基，如以上針對烷基團所述者。 R1至R8定義中的芳羰基團帶有芳基部分，此芳基部 分可爲苯基、萘基或蒽基。該芳羰基團之芳基部分可帶有 一或多個取代基，如以上針對烷基團所述者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1至R 8的基團可以彼此相同或相異，且以各爲以下 所列者爲較佳··氫原子、烷基團、烷氧基團、烷羰基團、 芳基團、芳氧基團、或芳羰基團。最佳者爲氫原子、烷基 團、烷氧基團、及烷羰基團。 式（1 )中所示之X鹵素原子可爲氟、氯、溴或碘。 較佳者爲氟、氯、及溴。 本發明之方法的各個步驟詳細說明於下。 在桌一步驟中（步驟一 1 )，將式（1 )所示之硝基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -12- 1265165 A7 B7 五、發明説明% ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯衍生物及式（2 )所示之硫代水楊酸衍生物在溶劑中進 行反應，以製備一種2 -硝基一 2 / -羧基一二苯基硫化 物衍生物，反應以在有鹼存在下進行爲較佳。 式（1 )所示之硝基苯衍生物的實施例包括：2 -氯 硝基苯、2—溴硝基苯、2-氟硝基苯、2-碘硝基苯、 2 —氯基一 5 —甲氧基一硝基苯、2 —溴基一 5 -甲氧基 一硝基苯、2 —氟基一 5 -甲氧基一硝基苯、2 -碘基一 5-甲氧基一硝基苯、2-氯基一5-甲基一硝基苯、2 一溴基一5—甲基一硝基苯、2—氟基一5—甲基一硝基 苯、2 —碘基一5 —甲基-硝基苯、2 —氯基一 5 —苯基 一硝基苹、2 —溴基—5 —苯基一硝基苯、2 —氟基一 5 一苯基一硝基苯、2 —碘基—5 -苯基一硝基苯、2 —氯 基一5—乙醯基—硝基苯、2—溴基一5—乙醯基一硝基 苯、2 —氟基一 5 —乙醯基一硝基苯、2 —碘基一 5 —乙 醯基一硝基苯。較佳者爲2 —氯硝基苯和2 -溴硝基苯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（2 )所示之硫代水楊酸衍生物的實施例包括：硫 代水楊酸、5 —甲氧基一硫代水楊酸、5 -甲基一硫代水 楊酸、5 -苯基一硫代水楊酸、和5 -乙醯基一硫代水楊 酸。較佳者爲硫代水楊酸和5 -甲氧基硫代水楊酸。 在反應中，以每莫耳式（2 )所示之硫代水楊酸計通 常是使用0 · 7至10莫耳的式（1)所示之硝基苯衍生 物。 上述之第一步驟通常是在溶劑中進行。對於溶劑並無 特別的限制，只要該溶劑不會參與反應。溶劑之實施例包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1265165 Λ7 B7 五、發明说明& ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 括水；醯胺溶劑，如：N，N -二甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯烷酮和二甲基咪唑烷酮；脂 族醇類如··甲醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇及正丁醇；酮 類，如··丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮；及腈類，如 :乙腈和苄腈。較佳者爲水、醯胺類和脂族醇類。 在第一步驟中之溶劑以下述之方式來使用較佳：式（ 1 )所示之硝基苯量對溶劑量的重量比是0 . 0 5至 1.0的範圍內，更佳者爲在0.1至0·8的範圍內。 第一步驟的反應一般是在不高於所使用之溶劑的沸點 溫度下進行，以在0至1 5 0 °C的溫度間進行較佳，更佳 爲在2 0至1 0 0 °C之間進行。反應時間大部分是視反應 溫度而定，但反應通常是在2 0小時內完成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第一步驟的反應通常是在鹼的存在下進行。較佳之鹼 的實施例包括：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鋰、及甲醇鈉。最佳的爲碳酸鉀、碳酸鈉 、氫氧化鈉、氫氧化鉀、及甲醇鈉。一般來說，所使用的 鹼量以每莫耳起始化合物的全部量計相當於1至1 〇莫耳 ，以1·5至5莫耳較佳。 在第一步驟的反應中，可以加入用來加速反應的添加 劑（鹼以外者）。添加劑的實施例包括碘化鉀及N，N — 一甲基胺基吡n定。該添加劑的用量以每莫耳式（1 )所示 之硝基苯衍生物計可使用〇·〇〇〇5至〇.5莫耳，以 0 · 001至0 . 1莫耳較佳。 式（3 )所不之2 -硝基一 2 -竣基一二苯基硫化 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -14- 1265165 A7 B7 五、發明説明L ) 物衍生物的化學結構視式（1 )所示之硝基苯衍生物的化 學結構及式（2 )所示之硫代水楊酸的化學結構而定。2 一硝基一 2 - -羧基-二苯基硫化物衍生物之實施例包括 2—硝基一-羧基—二苯基硫化物、2-硝基一4一 甲氧基一 —羧基—二苯基硫化物、2 —硝基一 4 一甲 基一 -羧基一二苯基硫化物、2 —硝基一 4 一苯基一 2 > —羧基—二苯基硫化物、2 -硝基—4 一乙醯基一 2/—羧基一二苯基硫化物、及2-硝基一2/-羧基一 4 / 一甲氧基一二苯基硫化物。較佳者爲2 -硝基一 2 / 一羧基一二苯基硫化物及2 -硝基—2 — -羧基一 4 / 一 甲氧基一二苯基硫化物。 在第一步驟中製備之式（3 )所示之2 -硝基一 2 / -羧基一二苯基硫化物衍生物可以經由傳統之清洗步驟和 傳統之分離步驟的組合法來回收，如：將①和②二種方法 合倂使用：①加酸以使反應混合物成爲酸性，②將沈澱的 結晶產物加以過濾以取得粗產物，或者是，將③和④二種 方法合倂使用：③添加水及萃取溶劑（有機溶劑）至反應 混合物中，④加酸使反應混合物之水相成爲酸性。或者， 該粗產物可以經由將有機溶劑部分置於減壓下來回收。使 用的酸中較佳者爲氫氯酸、硫酸、磷酸、及醋酸。 由此所得之粗產物本身可用於下一個步驟中。然而， 該粗產物可以經由管柱層析法或再結晶作用來加以純化。 純化步驟可根據欲純化之產品來選擇。 在第二步驟中（步驟一 2)，式（3)所示之2 —硝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1265165 A7 B7 五、發明説明L ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 2 / -羧基一二苯基硫化物衍生物被還原成式（4 ) 所示之2 -胺基一 2 / -羧基-二苯基硫化物衍生物。該 還原作用是在有選自如下群體之還原催化劑（即：氫化作 用催化劑）的存在下進行的：鈀（P d )、鉑（P t )、 鈀化合物及鉑化合物。還原催化劑可以沈積於載體（如： 碳（C )或硫酸鋇）上。較佳者爲P d / C，P d /硫酸 鋇，及氧化鈾。最佳者爲P d / C。 含鈀或鉑之還原催化劑的用量以式（3 )所示之2 -硝基一 2 / -羧基-二硫化物衍生物的量計，相當於 0.01至30wt% (就鈀或鉑金屬而論），以 0 · 0 5至1 0 w t %較佳。假如該催化劑係沈積在載體 上時，該催化劑的沈積量以載體量計爲1至1 〇w t %量 (就鈀或鉑金屬而論）。如使用的爲P d / C時，則可使 用水含量不超過5 %的乾燥催化劑，及含較多水量之濕催 化劑。濕催化劑可含1 0至7 0重量％ (催化劑及載體之 全部量的水量百分比）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在第二步驟中，若使用氧化鉑來做爲還原催化劑時， 其使用量以式（3 )所示2 -硝基一 2 / -羧基一二硫化 物衍生物量計以0 . 1至5 0 w t %爲較佳，而以1至 3 0 %更佳。 該還原反應一般以在有氫氣存在的壓力環境下進行較 佳。因此，還原反應一般是在壓熱鍋中進行的。該氫氣壓 力愈高愈好。一般來說，是在2至100a tm的範圍內 。此還原反應也可在大氣壓下進行。在此情況中，還原反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -16- 1265165 A7 B7 ____ 五、發明説明) 應（或氫化作用）是在氫氣流中進行的° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 還原反應一般是在溶劑中進行的。所使用的溶劑並無 特殊限制，只要溶劑不參與還原反應。溶劑實施例包括： 脂族醇類，如：甲醇、乙醇、正一丙醇、異丙醇、和正一 丁醇、及醯胺類溶劑，如：N，N —二甲基甲醯胺、N， N—二甲基乙醯胺、N—甲基吡咯烷酮及二甲基咪唑烷酮 。以脂族醇類較佳。所使用之溶劑量以式（3 )所示2 -硝基一 2 / —羧基一二苯基硫化物衍生物的量計以2至 70wt%較佳，而以5至5〇wt%更佳。 還原反應一般是在1 0至2 0 0 °C之間的溫度下進行 的。反應時間係根據反應溫度和氫氣壓力而定，但一般是 不超過3 0小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在還原反應（氫化作用）中所產生的式（4 )所示之 2 —胺基一 2 -殘基一二苯基硫化物衍生物可經由將傳 統的清洗步驟和分離步驟合倂使用來回收。如：利用將反 應混合物進行過濾再於減壓下將濾液進行濃縮的組合方法 來回收，以上所得產物本身可用於下一個步驟。如需要時 ，可經由管柱色層分析法或再結晶作用來將產物加以純化 。純化步驟可以根據欲純化的產物來選擇。 在第二步驟中（還原步驟）所製備的式（4)所示之 2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化物衍生物的化學構造 是視第二步驟中做爲起始化合物之式（3 )所示的2 -硝 基- 2 / -羧基-二苯基硫化物衍生物的化學構造而定的 。2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化物衍生物的實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 1265165 A7 B7 五、發明説明L ) 包括：2 -胺基—2/ —羧基一二苯基硫化物、2-胺基 一 4 一甲氧基一 2/ -羧基一二苯基硫化物、2 -胺基一 4 一甲基一 2/ —羧基一二苯基硫化物、2 —胺基一 4 一 苯基一 2 / -羧基一二苯基硫化物、2 —胺基一 4 一乙醯 基一 2 / -羧基—二苯基硫化物、及2 -胺基一 2 羧 基一 4 / 一甲氧基一二苯基硫化物。較佳者爲2 -胺基一 2 / —羧基一二苯基硫化物及2 —胺基一 2 / -羧基一 4/一甲氧基一二苯基硫化物。 在第三步驟（步驟_3)中，式（4)所示之2 —胺 基一 2 / -羧基-二苯基硫化物衍生物係經由脫水作用來 縮合以製備式（5 )所示之二苯並噻吖庚因。 第三步驟的反應可以在沒有溶劑的情況下進行。然而 ，此反應宜在不會參與反應的疏水性有機溶劑中進行。有 機溶劑的實施例包括：芳香烴，如：甲苯、二甲苯、枯燒 、及苯；鹵化的芳香烴，如：氯苯、1 ，2 —二氯苯、1 ，3 —二氯苯、1 ，4 —二氯苯、溴苯、1，2 —二溴苯 、1 ，3 —二溴苯、及1 ，4 一二溴苯；環形脂族烴，如 :環己烷、環庚烷、及環辛烷；及脂族酯類，如：醋酸乙 酯、醋酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、及丁酸丁酯。較佳 者爲甲苯、二甲苯、枯烯，及1，2 —二氯苯。 在第三步驟中所使用的溶劑量並無特別限制。然而， 較佳之溶劑用量爲使2 —胺基一 2 / —羧基一二苯基硫化 物衍生物的重量對溶劑之體積量的比例（W/ V % )不低 於3 %，更佳爲在4至4 0 %之間。第三步驟的反應可以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} —·訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1265165 A7 B7____ 五、發明説明Q ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在用來進行共沸脫水作用（供回流作用並移除在反應中所 產生的水）的、、Dean-Smk〃 （狄恩一史達克）設備中進行 以加速反應速率及轉化比例。第三步驟的反應溫度並無特 別限制’只要該溫度低於所使用之溶劑的沸點。較佳的溫 度爲100至200 °C。 式（5 )所示之二苯並噻吖庚因衍生物的化學構造是 由式（4)所示之2 —胺基一 2 < -羧基一二苯基硫化物 衍生物的化學構造來決定。式（5 )所示之二苯並噻吖庚 因衍生物的實施例包括：二苯並〔b，f〕 〔 1 ，4〕噻 吖庚因一 11 一酮、8 —甲基一二苯並〔b，i〕 〔1， 4〕噻吖庚因一11一酮、8—苯基一二苯並〔b，i〕 〔1，4〕噻吖庚.因一 1 1 一酮、二苯並〔b，f〕〔1 ，4〕噻吖庚因一 1 1 一酮、8 —甲氧基一二苯並〔b， f〕 〔1，4〕噻吖庚因一11 一酮、及2 —甲氧基一二 苯並〔b，f〕 〔1 ，4〕噻吖庚因一 11 一酮。較佳者 爲一本並〔b，f〕 〔1 ，4〕一嚷11丫庚因一 11 一嗣、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及2 —甲氧基一二苯並〔b，f〕〔1 ，4〕噻1]丫庚因一 1 1 —酮。 在第三步驟中所產生之式（5 )所示的二苯並噻吖庚 因衍生物可以很容易地經由冷却該反應混合物以沈澱出二 苯並噻吖庚因衍生物之結晶產物來進行回收。然後，將沈 澱下來的結晶產物經由過濾作用來收集以得到高純度之二 苯並噻吖庚因。如需要進一步純化時，可以利用再結晶或 管柱層析法來進行。或者，可經由加入鹼水溶液將反應混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1265165 a? B7 五、發明説明) 合物鹼性化，然後在將所產生的產物沈澱以前，先將水性 部分移除，而剩餘之有機部分再進行冷却以沈澱出二苯並 噻吖庚因的結晶產物。鹼水溶液可以經由使用下列群體來 製造：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、或氫氧化 鉀。在鹼溶液中之鹼化合物以0 · 5至3 0 W t %的濃度 較佳。鹼溶液的量沒有限制，但以1重量份第三步驟產物 計係使用0 · 0 5至0 . 4重量份較佳（第三步驟產物即 式（5 )所示之二苯並噻吖庚因衍生物）。 本發明之較佳體系說明於下 1 )式（1 )所示之硝基苯衍生物爲2 -氯硝基苯或 2 -溴硝基苯。 2 )式（2 )所示之硫代水楊酸衍生物爲硫代水楊酸 或5 —甲氧基硫代水楊酸。 3 )在第一步驟中，使用如以下群體的鹼：碳酸鉀、 氫氧化鈉、或甲醇鈉。 4)式（3 )所示之2 -硝基—2 / -羧基一二苯基 硫化物衍生物爲2 -硝基- 2 -殘基-二苯基硫化物或 2 —硝基一 2 > -羧基一 4 / 一甲氧基一二苯基硫化物。 5 )在第一步驟中，使用N，N —二甲基甲醯胺或甲 醇來做爲反應溶劑。 6 )式（4)所示之2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基 硫化物衍生物爲2 -胺基- 2 / -羧基-二苯基硫化物或 2 -胺基一 2 / —羧基一 4 / 一甲氧基一二苯基硫化物。 7)式（5)所示之二苯並噻吖庚因是二苯並〔b ， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 1265165 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（18 ) ί〕 〔 1 ，4〕噻吖庚因-1 1 一酮或2 —甲氧基—二苯 並〔b，i〕 〔1，4〕噻吖庚因一 11—酮。 8 )在第一步驟中，式（1 )所示之硝基苯衍生物是 2 -氯硝基苯或2 —溴硝基苯，式（2 )所示之硫代水楊 酸衍生物是硫代水楊酸或5 -甲氧基硫代水楊酸，該溶劑 是N，N —二甲基甲醯胺，且所產生之式（3 )所示的2 一硝基一 2/ —殘基一二苯基硫化物衍生物是2 -硝基一 2 / -羧基一二苯基硫化物或2 -硝基一 2 — -羰基一 4 / 一甲氧基一二苯基硫化物。 9 )在第二步驟中，該2 —硝基_ 2 / -羧基—二苯 基硫化物或2 —硝基一 2 > —羧基一 4 / 一甲氧基一二苯 基硫化物是在鉑、鈀、或其化合物的存在下被氫氣還原， 以分別產生2 —胺基一 2 / —羧基一二苯基硫化物或2 - 胺基一 2 / -羧基—4 / 一甲氧基一二苯基硫化物。 1 0 )在第三步驟中，2 -胺基一 2 / -羧基—二苯 基硫化物或2 —胺基一 2 / —羧基一 4 / 一甲氧基一二苯 基硫化物係分別被轉化成二苯並〔b，f〕〔 1 ，4〕噻 吖庚因一 11 一酮或2 —甲氧基一二苯並〔b ，ί〕 〔1 ，4〕噻吖庚因一 11 一酮。 本發明再進一步以下列非限制性實施例來說明。 〔實施例1〕 將94 · 5克（0 · 60莫耳）的2 -氯硝基苯和 159 . 0克（1 · 15莫耳）的碳酸鉀溶於120毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -21 - 1265165 A7 B7 ____ 五、發明説明（j9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的N，N —二甲基甲醯胺中。將77 . 1克（0 · 50莫 耳）硫代水楊酸溶於1 2 0毫升之N，N -二甲基甲醯胺 所形成的溶液逐滴地加入前述所產生的N，N -二甲基甲 醯胺溶液中。將所產生的混合物在7 0 °C下攪拌6小時以 進行反應。在反應混合物中加入8 0 0毫升水和7 0 0毫 升醋酸乙酯。將水性部分分開，並將4 0 0克冰和1 9 5 毫升濃鹽酸加入其中使之成爲酸性。在室溫下，將該酸性 溶液攪拌一小時。經由過濾法來收集沈澱下來的結晶產物 再乾燥之，以得到1 3 4 · 0克（〇 . 4 9莫耳）的2 -硝基一 2 / -羰基一二苯基硫化物，此爲一種黃色粉末。 從硫代水楊酸計算的產率爲9 8 %。 'H-NMR (DMSO-de) ： (5 7·1 - 8.3(m，8H) ，13·1 - 13·5 (b r，1 Η ) 〔實施例2〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將94 · 5克（0 · 60莫耳）的2 -氯硝基苯和 159 · 0克（1 · 15莫耳）的碳酸鉀溶於120毫升 的N，N —二甲基甲醯胺中。將77 · 1克（0 · 50莫 耳）的硫代水楊酸溶於1 2 0毫升之N，N -二甲基甲醯 胺所形成的溶液逐滴地加入前述所產生的N，N -二甲基 甲醯胺溶液中。將所產生的混合物在7 0 °C下攪拌6小時 以進行反應。將水性部分分離出來，並經由加入2 0 0毫 升水和1 9 4毫升濃鹽酸使之成爲酸性。在室溫下將該酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -22- 1265165 A7 __ B7 _ 五、發明説明L ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 性溶液攪拌1小時。經由過濾法來收集沈澱下來的結晶產 物並將之加以乾燥以得到1 2 3 · 0克（0 · 4 5莫耳） 之2 —硝基一 2 / —羧基一二苯基硫化物，此爲一種黃色 粉末。從硫代水楊酸計算的產率爲9 0 %。 .〔實施例3〕 重複實施例1的步驟，但以1 2 1 · 2克（0 · 6 0 莫耳）之2 —溴硝基苯來取代2 -氯硝基苯，以得到 134 · 0克（0 · 49莫耳）的2 -硝基—2'—羧基 一二苯基硫化物。從硫代水楊酸計算的產率爲9 8 %。 〔實施例4〕 重複實施例1的步驟，但以93 · 8克（0 · 50莫 耳）的5 -甲氧基硫代水楊酸取代硫代水楊酸以產生 137 · 3克（0 · 45莫耳）的2 -硝基-2 ' -羧基 一 一甲氧基一二苯基硫化物，ηι· p · 185 - 1 8 7°C。從5 -甲氧基硫代水楊酸計算的產率爲9 〇% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 〔實施例5〕 重複實施例1的步驟，但以甲醇取代N，N —二甲基 甲醯胺以得到1 3 1 · 3克（0 · 4 8莫耳）的2 —硝基 - 2 -羧基-二苯基硫化物。從硫代水楊酸計算的產率 爲 9 6 % 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1265165 Λ7 B7 五、發明説明L ) 〔實施例6〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 重複實施例1的步驟，但以4 6 · 〇克（i .丄5莫 耳）的氫氧化鈉來取代碳酸鉀，以得到1 3 〇 . 〇克（ 0 · 4 7莫耳）的2 -硝基一 2 / -羧基〜二苯基硫化物 .。從硫代水楊酸計算的產率爲9 4 %。 〔實施例7〕 重複實施例5的步驟，但以6 2 · 1克（i e i 5莫 耳）的甲醇鈉來取代碳酸鉀，並讓反應進行5小_ &耳又f辱 1 3 1 · 8克（0 · 48莫耳）的2 —硝基—2 殘基 一二苯基硫化物。從硫代水楊酸計算的產率爲g 6 %。 〔實施例8〕 重複實施例7的步驟，但在反應前，將3 · 9克（ 0 · 0 2莫耳）的碘化鉀加入反應混合物中以得到 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 133 · 8克（0 · 49莫耳）的2 -硝基一2> -殘基 -二苯基硫化物。從硫代水楊酸計算的產率爲9 7 %。 〔實施例9〕 在一個300毫升大的壓熱鍋中裝入1·37克的 Pd (5wt%)/C ’ 13 · 7 克（0 · 05 吴耳）的 2 —硝基一 2 / —羧基一二苯基硫化物（實施例1得到者 )以及9 5毫升之甲醇。將所得混合物在2 5 t下並在氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 1265165 A7 B7 五、發明説明L ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣壓1 0 a t m下攪拌6小時，以進行氫化反應。將反應 混合物加以過濾，在減壓下將濾液加以濃縮以得到 1 1 · 7克（0 · 048莫耳）的2 -胺基一 2 / -羧基 一二苯基硫化物，此爲一種無色粉末。從2 -硝基—2 > 一羧基一二苯基硫化物計算的產率爲9 5 %。X -射線 fluoromeUy顯示，得到的2 —胺基一 2 / —羧基—二苯基 硫化物不含P d元素。 〔實施例1 0〕 重覆實施例9的步驟但將反應溫度和時間改變成5 0 °C和4小時以得到1 2 · 0克（〇 · 0 4 9莫耳）的2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化物。從2 -硝基一 2 - -羧基一二苯基硫化物計算的產率爲9 8 %。 〔實施例1 1〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重覆實施例1 0的步驟，但以2 · 9 1克之P d ( 5 wt%)/c (水含量：52 · 9wt%)取代 1 · 37 克的P d ( 5 w t % ) / C以得到1 1 · 9克（ 0·049莫耳）的2-胺基一2 —殘基一二苯基硫化 物。從2 -硝基一 2 — -羧基一二苯基硫化物計算的產率 爲 9 7 %。 〔實施例1 2〕 重覆實施例1 0的步驟，但將甲醇的量及反應溫度改 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） •25- 1265165 A7 A7 B7 五、發明説明L ) 爲5 0毫升和6小時以得到1 1 . 9克（0 · 0 4 9莫耳 )的2 —胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化物。從2 -硝基 一 2 / —羧基一二苯基硫化物計算的產率爲9 7%。 〔實施例1 3〕 重覆實施例1 〇的步驟，但將甲醇的量和反應溫度改 爲1 8 0毫升和6小時，以取得1 1 · 2克（0 · 〇 4 6 莫耳）的2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化物。從2 -硝基一 2 / -羧基一二苯基硫化物計算的產率爲9 1%。 〔實施例1 4〕 重覆實施例1 〇的步驟，但將甲醇改爲乙醇，以得到 1 1 · 2克（0 · 046莫耳）之2-胺基-2 羧基 一二苯基硫化物。從2 -硝基一 2 / -羧基一二苯基硫化 物計算的產率爲9 2 %。 〔實施例1 5〕 重覆實施例1 0的步驟，但以6 4 0毫克氧化鉑（ Pt〇2)取代1 · 37克之Pd (5wt%)/C，以取 得10 · 8克（0 · 044莫耳）之2 —胺基—2# -殘 基一二苯基硫化物。從2 -硝基一 2 / -羧基一二苯基硫 化物計算的產率爲8 8 %。X —射線fluorometry顯示，得 到的2 —胺基一 2 < -羧基一二苯基硫化物不含P t元素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) l·訂 P. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 1265165 A7 B7 五、發明説明L ) 〔實施例1 6〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 重覆實施例1 0的步驟，但使用實施例4中所得到之 2 —硝基一 2 / —羧基—4 / 一甲氧基一二苯基硫化物 15 · 2克（〇 · 05莫耳）以得到12 . 7克（ 0 · 046吴耳）2 —胺基一2 —殘基一 4'—二甲氧 基一二苯基硫化物。從2 —硝基一 2 / -羧基一 4 / 一二 甲氧基一二苯基硫化物計算的產率爲9 2%。 〔實施例1 7〕 將2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化物2 4 · 5克 (0 · 1 0莫耳）溶於3 0 0毫升的甲苯中。將所產生的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲苯溶液回流2 0小時以進行反應。將反應混合物冷却至 室溫並經由過濾法來收集沈澱下來的結晶產物。將收集到 的產物加以乾燥可得到1 5 · 7克（0 · 0 6 9莫耳）的 二苯並〔b ，ί〕 〔1 ，4〕噻吖庚因一 11—酮，此爲 無色的針狀物，熔點2 5 9 - 2 6 0 °C。從2 -胺基一 2 / —羧基一二苯基硫化物計算的產率爲6 9%。 'H-NMR (DMSO-de) :5 7.05 — 7.80(m，8H) ，10.7(s， 1 Η ) 〔實施例1 8〕 將2 -胺基—2 / -羧基一二苯基硫化物2 4 · 5克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） -27- 1265165 A7 ___ _B7 _ 五、發明説明^ ) (0 · 1 0莫耳）溶於3 0 0毫升的甲苯中。將所產生的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲苯溶液在 '、狄恩一史塔克〃 （Dean-Stark )設備中回流 2 0小時並共沸脫水以進行反應。將反應混合物冷却至室 溫並經由過濾法來收集沈澱下來的結晶產物。將收集到的 產物加以乾燥可得1 8 · 2克（0 · 080莫耳）的二苯 並〔b ’ 〔1 ，4〕噻吖庚因一 11 一酮，此爲無色 的針狀物，熔點2 5 9 — 2 6 0 °C。從2 —胺基一 2 — _ 殘基一二苯基硫化物計算的產率爲8 〇%。 〔實施例1 9〕 重覆實施例1 8的步驟，但使用二甲苯做爲反應溶劑 ，且反應期爲1 5小時以得到2 2 · 3克（0 · 0 9 8莫 耳）的二苯並〔b，i〕 〔1，4〕噻吖庚因一 11—酮 ，此爲無色針狀物。從2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫 化物計算的產率爲9 8 %。 〔實施例2 0〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重覆實施例1 8的步驟，但使用枯烯做爲反應溶劑， 且反應期爲1 0小時，以得到2 2 . 3克（0 · 0 9 8莫 耳）的二苯並〔b，f〕 〔1，4〕噻吖庚因一 11 一酮 ，此爲無色針狀物。從2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫 化物計算的產率爲9 8 %。 〔實施例2 1〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 1265165 A7 B7 五、發明説明^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 4 · 5克（0 · 10莫耳）的2 -胺基一 2一 一 羧基一二苯基硫化物溶於3 0 0毫升的二甲苯中。將所產 生的甲苯溶液在 > 狄恩一史塔克〃設備中回流1 5小時並 共沸脫水以進行反應。將反應混合物冷却至7 5 °C。在加 入2 4 0毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液後，在7 5 °C下，將 冷却的反應混合物攪拌3 0分鐘。然後，經由過濾來收集 沈澱下來之結晶產物。將所收集的產物加以乾燥以得到 21 .5 克（0.095 莫耳）的二苯並〔b，f〕 〔1 ，4〕噻吖庚因一1 1 一酮，此爲無色針狀物。從2 -胺 基一 2 / -羧基一二苯基硫化物計算的產率爲9 5%。 〔實施例2 2〕 重覆實施例2 1的步驟，但使用2 0 0毫升之1 N的 氫氧化鈉水溶液來取代飽和碳酸氫鈉水溶液以得到 21·1 克（0.093 莫耳）的二苯並〔b，f〕 〔1 ，4〕噻吖庚因一 1 1 一酮，此爲無色的針狀物。從2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化物計算的產率爲9 3%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔實施例2 3〕 重覆實施例19的步驟，但使用27.5克（ 〇 · 1〇莫耳）的2 —胺基一2< —羧基一 4^ —甲氧基 一二苯基硫化物，以得到2 3 · 6克（0 · 0 9 2莫耳） 之2 —甲氧基一二苯並〔b，i〕 〔1，4〕噻吖庚因一 1 1 一酮，此爲無色針狀物，熔點2 2 0 — 2 2 3 °C。從 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 1265165 A7 B7 五、發明説明L ) 基 胺 I ο 2 % 2 基 羧 2 9 爲 率 產 的 算 計 物 化 硫 基 苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30-

Claims (1)

1265165 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 ·—種用來製備下列式（5 )所示之二苯並噻吖庚 因衍生物的方法：

R7 I0 其中 R 1、R 2、R 3 立地代表氫原子或C 其包含下列步驟： 將下列式（1 )所示之硝基苯衍生物·· R 4、R 8院氧基 R 6、R 7和R 8各自獨

(其中Rl、R2、R3及R4各與上述同義，且X代表鹵素 原子）’與下列式（2 )所示之硫代水楊酸衍生物： ------^----- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R7 (2) (其中R5、R6、R7和R8各與上述同義） 進行反應以得到下列式（3 )所示之2 -硝基一 2 基- 一苯基硫化物衍生物： 一羧 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇X297公嫠） -31 - 1265165 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

上述同義）； 在鈀、鉑、鈀化合物、或鉑化合物的存在下，將所得 2 —硝基- 2 / —羧基一二苯基硫化物衍生物還原以得到 下列式（4)所示之2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化 物衍生物： R8 R7

R 4、R (4) (請先閲部背面之注意事項再填寫本頁) R R 6 R 7和R 8各與 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R 1、R 2 上述同義）；及 讓所得之2 -胺基- 2 / -羧基一二苯基硫化物衍生 物進行脫水-縮合反應。 2 .如申請專利範圍第1項的方法，其中該式（1 ) 所示之硝基苯衍生物和式（2 )所示之硫代水楊酸衍生物 之間的反應是在鹼的存在下於有機溶劑中進行，該有機溶 劑係選自由醯胺溶劑、脂族醇類、酮類、及腈類所組成之 群組。 3 .如申請專利範圍第1項的方法，其中該式（4 ) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 1265165 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍 所示之2 -胺基一 2 / -羧基一二苯基硫化物衍生物的脫 水一縮合反應是在有機溶劑中進行’該有機溶劑係選自由 芳香烴、鹵化芳香烴、環形脂族烴、及脂族酯類所組成 之群組。 4 · 一種用來製備下列式（5 )所示之二苯並噻吖庚 因的方法： (5) 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8 各自獨 立地代表氫原子或C ! - 8院氧基， 其包含下列步驟： 在鈀、鉑、鈀化合物、或鉑化合物的存在下，將下列 式（3 )所不之2 -硝基一 2 -殘基一二苯基硫化物衍 生物還原 ------^----- (請先聞脅背面之注意事項再填寫本頁) Γ訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R 7和R 8各與 上述同義） 以得到下列式（4 )所示之2 —胺基一 2 基硫化物衍生物： 一羧基一二苯 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 1265165 C8 D8

(4) (其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 和 R8 各與 上述同義）；及 ^ 將所得之2 -胺基—2 / -羧基-二苯基硫化物衍生 物進行脫水-縮合反應。 5 ·如申請專利範圍第4項的方法，其中該式（4 ) 所示之2 —胺基一 2 > -羧基一二苯基硫化物衍生物的脫 水-縮合反應是在有機溶劑中進行，該有機溶劑係選自由 芳香烴、鹵化芳香烴、環形脂族烴、及脂族酯類所組成 之群組。 (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34-