MXPA02000136A

MXPA02000136A - Proceso para preparar derivados de dibenzotiazepina.

Info

Publication number: MXPA02000136A
Application number: MXPA02000136A
Authority: MX
Inventors: Katsumasa Harada
Original assignee: Ube Industries
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2002-07-02
Also published as: TWI265165B; HUP0202247A1; IL147379A; HUP0202247A3; CA2379294C; NO20063661L; EP1201663A4; BR9917400A; NO20020059L; CZ200276A3; CA2379294A1; CN1367782A; HK1047278A1; IL189161A0; IL189161A; US7045621B1; KR20020022767A; KR100604690B1; SK287309B6; US7314930B2

Abstract

Un proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina tal como la dibenzo[b,fl[1,4]tiazepin-11-ona que puede emplearse como un material de partida para la preparacion del derivado de 11-[4-(2-(2-hidroxietoxi)etil)]-1-piperadinildibenzotiazepina, el cual es conocido por ser efectivo como un producto farmaceutico antipsicotico, tiene los pasos de hacer reaccionar un derivado de nitrobenceno con un derivado de acido tiosalicilico, reducir el derivado de sulfuro de 2-nitro-2carboxi-difenilo, obtenido, y someter el derivado de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo a una reaccion de deshidratacion-condensacion.

Description

PROCESO PARA. PREPARAR DERIVADOS DE DIBENZOTIAZEPINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de valor como un compuesto intermediario para la preparación de productos farmacéuticos. En particular la invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado de dibenzotiazepina de la siguiente fórmula (5) : (5) (en la que cada uno de R1, R2, R , R4, R5, R6, R7 y R8 es el mismo o diferente uno de otro, y representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilo, un grupo ariloxi, o un grupo arilcarbonilo, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido) el cual es de valor como un compuesto intermediario para preparar la 11- [4- (2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperadinildibenzotiazepina y sus derivados, la cual es conocida por ser efectiva como un REF.: 135413 compuesto farmacéutico antipsicótico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN . La EP 0282236-A1 describe que un derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) mencionada anteriormente, puede procesarse para dar el derivado de 11- [4- (2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperadinildibenzotiazepina el cual es de valor como un compuesto farmacéutico antipsicótico. Con más detalle, la dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona, el cual es un compuesto representativo de los derivados de dibenzotiazepina de la fórmula (5) , se hace reaccionar con oxicloruro de fósforo para producir un derivado de 11-cloro-dibenzotiazepina; y al derivado de 11-cloro-dibenzotiazepina se adiciona piperazina para producir un derivado de 11-piperazinil-dibenzotiazepina, el cual se hace reaccionar subsiguientemente con 2-cloro-etoxietanol bajo condiciones básicas para dar la 11- [4- (2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperadinildibenzotiazepina deseada. La EP 0282236-A1 describe además que la dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona se prepara a partir de 2- (peniltio) fenilcarbamato de fenilo o su compuesto análogo, mediante la ciclización en la presencia de ácido polifosfórico. La Helv. Chim. Acta., vol. 42, pp.1263 (1959) describe que un derivado de dibenzotiazepina puede prepararse mediante los pasos de calentar un derivado de tiosalicilato de metilo con un derivado de nitrobenceno 2-halogenado, en la presencia de sodio, para dar un derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo, el cual se reduce después usando un catalizador de níquel Raney para producir un derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo, el cual se calienta finalmente para dar un derivado de dibenzotiazepina. La Org. Prep. Proced. Int., pp. 287 (1974) describe que un derivado de dibenzotiazepina se puede preparar mediante los pasos de calentar un derivado de éster del ácido tiosalisílico y un derivado de 2-yodo-nitrobenceno en la presencia de metilato de sodio y cobre, tratando el compuesto resultante en forma sucesiva con una solución alcalina y una solución acida para dar un derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo, reducir el derivado con sulfato ferroso en una solución acuosa de amoniaco para dar un derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo, y calentar el derivado resultante bajo presión reducida. La WO 92/19607 describe que un derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) se puede preparar mediante los pasos de hacer reaccionar 2-aminiotiofenol con 2-flurobenzonitrilo, para dar 2- (2-aminofeniltio) benzonitrilo, hidrolizar el producto resultante para dar 2- (2-carboxifeniltio) anilina, y finalmente ciclizar el derivado de anilina. Como se describió anteriormente, se conocen varios procesos para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) . Sin embargo, los procesos de preparación conocidos tienen varias características de desventaja tales como un bajo rendimiento, condiciones de reacción de alta temperatura, el uso de compuestos de partida que no se encuentran fácilmente disponibles, y/o un postratamiento complicado. Estas características de desventaja .son naturalmente desfavorables en la preparación industrial del derivado de dibenzotiazepina deseado.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar industrial ente un derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) , es decir, un proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina con un buen rendimiento, sin un postratamiento complicado, empleando un material fácilmente disponible. Como el resultado del serio estudio de los inventores de la presente, se ha encontrado un novedoso proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) con un buen rendimiento y con fácil operación, empleando un derivado de nitrobenceno fácilmente disponible, así co o' un derivado del ácido tiosalicílico, fácilmente disponible. La invención reside en un proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la siguiente fórmula (5) : en la que cada uno de -R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representa independientemente una toma de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilo, un grupo ariloxi, o un grupo arilcarbonilo, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido, el cual comprende los pasos de: hacer reaccionar un derivado de nitrobenceno de la siguiente fórmula (1): en la que cada uno de R , R , RJ, R tiene el significado descrito anteriormente, y X representa un átomo de halógeno, con un derivado de ácido tiosalicílico de la siguiente fórmula (2) : en la que cada uno de R5, R6, R7 y R8 tienen el significado descrito anteriormente, para obtener un derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la siguiente fórmula (3) : en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tiene el significado descrito anteriormente; reducir el derivado de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo, obtenido, para obtener un derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de las siguiente fórmula (4) : (4) en la que cada de R1, R2, R3, R4, R5, Rd, R7 y R6 tiene el significado descrito anteriormente; Y someter el derivado de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo, obtenido, a una reacción de deshidratación-condensación. La invención reside además en un proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) : CS) en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tiene el significado descrito anteriormente, el cual comprende los pasos de: reducir un derivado de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo de la siguiente fórmula (3) : en la que cada uno de R , R , R, R4, R , R , R y R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilo, un grupo ariloxi, o un grupo arilcarbonilo, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido, para obtener un derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la siguiente fórmula (4) : en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tiene el significado descrito anteriormente; Y someter el derivado de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo, obtenido, a una reacción de deshidratación-condensación. La presente invención reside además en un derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) . Los pasos del proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) de conformidad con la invención, se ilustran mediante el siguiente esquema de reacción: N- 25 DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN En las fórmulas de los compuestos involucrados en el proceso de la invención, "un grupo alquilo que posiblemente tenga un sustituyente" representado por un grupo de R1 a R8 significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, de 1 a 10 átomos de carbono, que no tenga sustituyente, o un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, de 1 a 10 átomos de carbono, gue tenga un sustituyente. El "grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, de 1 a '10 átomos de carbono, que no tenga sustituyente", anterior, preferentemente es un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, que tenga de 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono. .Ejemplos de los grupos alquilo incluyen el metilo, etilo, propilo (incluyendo isómeros) , butilo (incluyendo isómeros) , pentilo, (incluyendo isómeros) , hexilo, (incluyendo isómeros) , heptilo (incluyendo isómeros) , octilo (incluyendo isómeros), nonilo (incluyendo isómeros), y decilo (incluyendo isómeros) . Preferidos son el metilo, etilo, propilo (incluyendo isómeros) , butilo (incluyendo isómeros) , pentilo (incluyendo isómeros), hexilo (incluyendo isómeros), heptilo (incluyendo isómeros), y octilo (incluyendo isómeros) . Los más preferidos son el metilo, etilo, propilo (incluyendo isómeros) , butilo (incluyendo isómeros) , y pentilo (incluyendo isómeros) . Ejemplos de la porción alquilo del "grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene un sustituyente", anterior, incluye grupos alquilo descritos en la fórmula (1) anterior. El sustituyente del "grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene un sustituyente", mencionado anteriormente, puede estar unido en. cualquier posición, de la porción alquilo. Ejemplos de los sustituyentes incluyen grupos alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi (incluyendo isómeros), butoxi, (incluyendo isómeros), pentiloxi (incluyendo isómeros) , hexiloxi (incluyendo isómeros) , heptiloxi (incluyendo isómeros) , octiloxi (incluyendo isómeros), noniloxi (incluyendo isómeros) y deciloxi (incluyendo isómeros) ; grupos alquilcarbonilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y gue contienen un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tales como acetilo, propionilo (incluyendo isómeros) , butanoilo (incluyendo isómeros) y pentanoilo (incluyendo isómero) ; grupos fenilcarbonilo que pueden tener un sustituyente; y fenilo que puede tener un sustituyente.

El "grupo fenilcarbonilo que puede estar sustituido" significa un grupo fenilcarbonilo que no tiene sustituyente o un grupo fenilcarbonilo que tiene sustituyente. El "grupo fenilo que puede estar sustituido" significa grupo fenilo que no tiene sustituyente o un grupo fenilo que tiene sustituyente. El sustituyente para el grupo fenilcarbonilo y para el grupo fenilo puede ser fenilo, fenilcarbonilo, uno de los grupos alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo mencionados anteriormente. En la invención, el "grupo alcoxi que posiblemente tiene sustituyente" representado por un grupo de R1 a R8 de las fórmulas (2), (3), (4) y (5) significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y que contiene una porción alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, que no tiene sustituyente y que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y que contiene una porción alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene sustituyente y que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos del "grupo alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y que contiene una porción alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que no tiene sustituyente y que tiene 'de 1 a 10 átomos de carbono" incluyen aquellos descritos anteriormente. Ejemplos del "grupo alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y que contiene una porción alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, que tiene un sustituyente y que tiene de 1 a 10 átomos de carbono" incluyen los grupos alquilo mencionados anteriormente, un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilcarbonilo que puede tener sustituyente y fenilo que puede tener sustituyente. El "grupo alquilcarbonilo que posiblemente tiene sustituyentes" para los grupos de R1 a R8 en cada fórmula, en el proceso - del derivado de dibenzotiazepina de conformidad con la invención, significa un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono y que contiene una porción alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, que no tiene sustituyente y que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono y gue contiene una porción alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, que tiene sustituyente y que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de las porciones alquilo de "grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono y que contiene una porción alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que no tiene sustituyente y que tiene de 1 a 10 átomos de carbono" incluyen aquellos descritos anteriormente. Ejemplos de los sustituyentes del "grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono y que contiene una porción alguilo de cadena recta o de cadena ramificada, que tiene un sustituyente y que tiene de 1 a 10 átomos de carbono" incluyen aquellos descritos anteriormente. *E1 grupo arilo que tiene posiblemente sustituyente" para los grupos de R1 a R8 en cada fórmula, en el proceso de preparación de un derivado de dibenzotiazepina de conformidad con la invención, significa un grupo arilo que no tiene sustituyente o un grupo arilo que tiene sustituyente. Ejemplos del 'grupo arilo que no tiene sustituyente" incluyen fenilo, naftilo y antorilo. Preferidos son el fenilo y naftilo. El más preferido es el fenilo. Ejemplos de sustituyentes del * grupo arilo que tiene un sustituyente" incluyen aguellos descritos anteriormente para los grupos alquiló. El 'grupo ariloxi que tiene posiblemente sustituyente" para los grupos de R1 a R8 en cada fórmula, en el proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de conformidad con la invención, significa un grupo ariloxi que tiene una porción arilo que no tiene sustituyente o un grupo ariloxi que tiene una porción arilo que tiene sustituyente. Ejemplos de los grupos arilo del 'grupo ariloxi que tiene una porción arilo que no tiene sustituyente" incluyen los grupos arilo descritos anteriormente. Ejemplos de sustituyentes del 'grupo ariloxi que tiene una porción arilo que tiene un sustituyente" incluyen los sustituyentes descritos anteriormente para el grupo alquilo. El "grupo arilcarbonilo que tiene posiblemente sustituyente" para los grupos de R1 a R8 en cada fórmula, en el proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de conformidad con la invención, significa un grupo arilcarbonilo que tiene una porción arilo que no tiene sustituyente, o un grupo arilcarbonilo que tiene una porción arilo que tiene un sustituyente. Ejemplos de los grupos arilo del "grupo arílcarbonilo que tiene una porción arilo que no tiene sustituyente" incluyen los grupos arilo descritos anteriormente. Ejemplos de los sustituyentes del "grupo arilcarbonilo que tiene una porción arilo que tiene sustituyentes" incluyen los sustituyentes descritos anteriormente para el grupo alquilo. Los grupos de R1 a R8 pueden ser iguales o diferentes unos de otros, y cada uno es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alguilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilo, un grupo ariloxi, o un grupo arilcarbonilo. Los más preferidos son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y un grupo alquilcarbonilo . El átomo de halógeno para X de la fórmula (1) puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. Preferidos son el flúor, cloro y bromo.

Cada uno de los pasos del proceso para preparar los derivados de dibenzotiazepina de conformidad con la invención, se describe posteriormente con mayor detalle. En el primer paso del proceso para preparar los derivados de dibenzotiazepina de la invención, un derivado de nitrobenceno de la fórmula (1) y un derivado de ácido tiosalicílico de la fórmula (2) se hacen reaccionar en un solvente, preferentemente en la presencia de una base, para preparar un derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) . Ejemplos de los derivados de nitrobenceno de la fórmula (1) empleados en el primer paso, incluyen el 2-cloro-nitrobenceno, 2-bromonitrobenceno, 2-fluoronitrobenceno, 2-yodonitrobenceno, 2-cloro-5-metoxi-nitrobenceno, 2-bromo-5-metoxi-nitrobenceno, 2-fluoro-5-metoxi-nitro-benceno, 2-yodo-5-metoxi-nitrobenceno, 2-cloro-5-metil-nitrobenceno, 2-bromo-5-metil-nitrobenceno, 2-fluoro-5-metil-nitrobenceno, 2-yodo-5-metil-nitrobenceno, 2-cloro-5-fenil-nitrobenceno, 2-bromo-5-fenil-nitrobenceno, 2-fluoro-5-fenil-nitrobenceno, 2-yodo-5-fenil-nitrobenceno, 2-cloro-5-acetil-nitrobenceno, 2-bromo-5-acetil-nitrobenceno, 2-fluoro-5-acetil-nitrobenceno y 2-yodo-5-acetil-nitrobenceno. Preferidos son el 2-cloronitrobenceno y el 2-bromonitrobenceno . Ejemplos de los derivados de ácido tiosalicilico de la fórmula (2) empleados en el primer paso, incluyen el ácido tiosalicílico, ácido 5-metoxi-tiosalicílico, ácido 5-metil-tiosalicílico, ácido 5-fenil-tiosalicílico y ácido 5-acetil-tiosalicílico. Preferidos son el ácido tiosalicílico y el ácido 5-metoxitiosalicílico. El derivado de nitrobenceno de la fórmula (1) se emplea generalmente en una cantidad de 0.7 a 10 moles, preferentemente de 1.0 a 5 moles, por un mol del ácido tiosalicílico de la fórmula (2) . El primer paso mencionado anteriormente se lleva a cabo generalmente en un solvente. No existen limitaciones específicas respecto a los solventes, siempre y cuando los solventes no participen en la reacción. Ejemplos de los solventes incluyen el agua; solvente de amida tales como la N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y dimetilímidazolidona; alcoholes alifáticos tales como el metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y n-butanol; cetonas tales como la acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; y nitrilos tales como acetonitrilo y benzonitrilo. Preferidos son el agua, las amidas y los alcoholes alifáticos. El solvente en el primer paso se emplea preferentemente en una manera tal que una relación peso de la cantidad de nitrobenceno de la fórmula (1) contra la cantidad del solvente, se encuentra en el intervalo de 0.05 a 1.0, más preferentemente de 0.1 a 0.8.

La reacción del primer paso se lleva a cabo generalmente a una temperatura no mayor que la temperatura de ebullición del solvente empleado, preferentemente a una temperatura de 0 a 150 °C, más preferentemente de 20 a 100 °C. El período de reacción del primer paso depende en gran medida de la temperatura de reacción, pero la reacción finaliza en general en 20 horas. La reacción del primer paso se lleva a cabo generalmente en la presencia de una base. Ejemplos de las bases preferidas incluyen el carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, y metilato de sodio. Los más preferidos son el carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y metilato de sodio. La base se emplea generalmente en una cantidad que corresponde de 1 a 10 moles, preferentemente de 1.5 a 5 moles, por un mol de las cantidades totales de los compuestos de partida. En la reacción del primer paso, pueden adicionarse aditivos para acelerar la reacción, que sean diferentes a una base. Ejemplos de los aditivos incluyen el yoduro de potasio y la N, N-dimetilaminopiridina. El aditivo puede emplearse en una cantidad de 0.0005 a 0.5 mol (mol de aditivo/mol de derivado de nitrobenceno) , preferentemente de 0.001 a 0.1 mol, por un mol del derivado de nitrobenceno de la fórmula (1) . La estructura química del derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) obtenido en el primer paso de la invención, depende de la estructura química del derivado de nitrobenceno de la fórmula (1) así como de la estructura química del derivado de ácido tiosalicílico de la fórmula (2) . Ejemplos de los derivados de sulfuro de 2-nitro-2' carboxi-difenilo incluyen el sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo, sulfuro de 2-nitro-4-metoxi-2' -carboxi-difenilo, sulfuro de 2-nitro-4-metil-2' -carboxi, difenilo, sulfuro de 2-nitro-4-fenil-2' -carboxi-difenilo, sulfuro de 2-nitro-4-acetil-2' -carboxi-difenilo y sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo. Preferidos son el sulfuro de 2-nitro-2-carboxi-difenilo y el sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo - El derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) preparado en el primer paso puede recuperarse a través de una combinación de un procedimiento de lavado convencional y un procedimiento de separación convencional, tal como una combinación de adición de un ácido para hacer acida la mezcla de reacción y la filtración del producto cristalino precipitado, para obtener un producto crudo, o una combinación de adición de agua y un solvente de extracción (solvente orgánico) a la mezcla de reacción y la adición de un ácido para hacer acida la fase acuosa de la mezcla de reacción, en otra forma, el producto puede 'recuperarse colocando la porción de solvente orgánico bajo presión reducida. De esta manera, el producto crudo obtenido puede emplearse per se en el próximo paso. El producto crudo puede purificarse adicionalmente si es necesario, mediante cromatografía en columna o recristalización. El proceso para la purificación puede seleccionarse dependiendo de cada compuesto que se vaya a purificar. El ácido preferentemente empleado es el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido acético. En el segundo paso del proceso de la invención, el derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) se reduce para dar un derivado de sulfuro de 2- amino-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (4). El procedimiento de reducción llevado a cabo en el segundo paso no está limitado, y se pueden emplear procedimientos conocidos para reducir el grupo nitro. Preferidos son el método de níquel Raney (al cual se hace referencia de aquí en adelante como reacción (A) ) , el método de sal ferrosa (al cual se hace referencia de aquí en adelante como reacción (B) ) y un método que emplea paladio, platino o sus compuestos (al cual se hace referencia de aquí en adelante como reacción (C) ) . En el procedimiento de reducción se emplea gas hidrógeno como fuente de suministro de hidrógeno .

Reacción (A) : Método del níquel Raney Se puede emplear níquel Raney en el método, en una cantidad de 1.0 a 80 % en peso (en términos de níquel), preferentemente de 5.0 a 40 % en peso, por la cantidad de derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) . Ejemplos del níquel Raney que pueden emplearse en la reacción incluyen una aleación de Ni-Al de 10-60 % , y que contiene Cr y Mo . También se puede emplear níquel estabilizado. El rendimiento no se ve influenciado en gran medida por el método de desarrollo de níquel Raney. El método W-6 conocido ("Catalizador Raney" pp. 55 por Kubomatsu Teruo y Komatsu Shinichiro, editado por Ka aken Finechemical, Co., Ltd., 10 de Mayo, 1971) produce los resultados más favorables. Otros métodos de desarrollo pueden ser lo suficientemente efectivos. En el caso de uso del Método de níquel Raney, la reacción se lleva a cabo en general en la presencia de gas hidrógeno bajo presión. Por consiguiente, la reacción se lleva a cabo generalmente en un autoclave. La presión del gas hidrógeno preferentemente es tan alta como sea posible. Generalmente la presión del gas hidrógeno se encuentra en el intervalo de 5 a 100 atmósferas. La reacción puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica. En este caso la reacción se lleva a cabo en la corriente de gas hidrógeno. No existen limitaciones específicas respecto a los solventes empleados en la reacción (A) , siempre y cuando los solventes no participen en la reacción. Ejemplos de solventes incluyen alcoholes alifáticos tales como el metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y n-butanol. El volumen del solvente se selecciona de manera tal que el volumen del derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) sea de 0.05 a 0.6 volúmenes, preferentemente de 0.1 a 0.6 volúmenes por un volumen del solvente (volumen del derivado de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo de la fórmula/volumen de solvente) . La reacción (A) puede llevarse a cabo a una temperatura de hasta el punto de ebullición del solvente. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de 20 a 200 °C, preferentemente de 25 a 150 °C. El período de reacción depende de la temperatura y de la presión del gas hidrógeno. La reacción finaliza usualmente en 20 horas. Después de que finaliza la reacción (A) , el derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (4) producido en la reducción, puede ser recuperado a través de una combinación convencional de un procedimiento de lavado y un procedimiento de separación, tal como una combinación de filtración de la mezcla de reacción y la concentración del filtrado bajo presión reducida. El producto obtenido anteriormente puede emplearse per se en el próximo paso. Si se desea el producto puede ser purificado mediante cromatografía en columna o recristalización. El procedimiento de purificación puede seleccionarse dependiendo del producto que se vaya a purificar.

Reacción (B) : Método de la Sal Ferrosa Ejemplos de sales ferrosas que pueden emplearse en la reacción incluyen el sulfato ferroso y el cloruro ferroso. Estas sales pueden emplearse en la forma de hidrato o anhídrido. Preferidos son los 7 hidratos de sulfato ferroso, anhídridos de sal ferrosa, 4 hidratos de sal ferrosa y n hidratos de sal ferrosa. La sal puede emplearse en un volumen de 0.1 a 30 (en términos del átomo de hierro), preferentemente de 0.5 a 10, por un volumen del sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3). La mezcla de agua y solución acuosa de amoniaco se emplea generalmente como un solvente para la reacción (B) . La solución acuosa de amoniaco puede preparase empleando solución acuosa concentrada de amoniaco (concentración de amoniaco: de 25 a 28 % en peso) . La solución acuosa de amoniaco de menor concentración o el gas amoniaco que contiene agua puede emplearse también, siempre y cuando el contenido de amoniaco sea suficiente. También puede emplearse agua de manera tal que el volumen del derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) sea de 0.01 a 0.4 equivalentes por un volumen de agua (volumen del derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-bi-fenilo/volumen de agua), preferentemente de 0.02 a 0.2 equivalentes (igual que anteriormente) . El volumen de amoniaco se selecciona de tal manera que el volumen del derivado de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo sea de 0.005 a 0.5 equivalente, preferentemente de 0.01 a 0.5 equivalente, por un volumen de amoniaco (volumen del derivado de sulfuro de 2-nitro-2' carboxi-difenilo/volumen de amoniaco). La reacción (B) puede llevarse a cabo a una temperatura de hasta el punto de ebullición del solvente. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de 20 a 100 °C, preferentemente de 40 a 90 °C. El período de reacción depende de la temperatura. La reacción finaliza usualmente en 2 horas. Después de que finaliza la reacción (B) , el derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (4), producido en la reducción, puede ser recuperado a través de una combinación convencional de un procedimiento de lavado y un procedimiento de separación. Por ejemplo, la mezcla de reacción se filtra, y se adiciona un ácido (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido acético) al filtrado, haciendo que su pH se vuelva ácido. El filtrado obtenido se concentra bajo presión reducida para obtener un compuesto crudo. El producto obtenido anteriormente puede emplearse, per se, en el próximo paso. Si se desea el producto puede purificarse mediante cromatografía en columna o recrístalización. El procedimiento de purificación puede seleccionarse dependiendo del producto que se vaya a purificar.

Reacción (C) : Método que emplea paladio o platino (o sus compuestos) La reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un catalizador reductor (es decir un catalizador para hidrogenación) seleccionado del grupo que consiste de paladio (Pd) , platino (Pt) , un compuesto de paladio, y un compuesto de platino. El catalizador reductor puede depositarse sobre un portador tal como carbón (C) o sulfato de bario. Preferidos son el Pd/C, Pd/sulfato de bario, y óxido de platino, el más preferido es el Pd/C. El catalizador reductor que contiene paladio o platino puede emplearse en una cantidad que corresponda de 0.01 a 30 % en peso (en términos del metal paladio o platino), preferentemente de 0.05 a 10 % en peso, por la cantidad del derivado de disulfuro de 2-nitro-2' -carboxi de la fórmula (3) . Si el catalizador se deposita sobre un portador, el catalizador puede depositarse en una cantidad de 1 a 10 % en peso (en términos del metal paladio o platino) , por la cantidad del portador. Si se emplea Pd/C, se puede emplear un catalizador seco que tenga un contenido de agua no mayor que 5%, así como un catalizador húmedo que contenga un componente de agua en una cantidad mayor. El catalizador húmedo puede contener de 10 a 70 % en peso (cantidad de agua por la cantidad total del catalizador y portador) . Cuando se emplea óxido de platino en la reacción (C) como el catalizador reductor, se emplea preferentemente en una cantidad de 0.1 a 50 % en peso, preferentemente de 1 a 30 % en peso, por la cantidad de derivado de disulfuro de 2-nitro-2' -carboxi de la fórmula (3) . La reacción (C) se lleva a cabo generalmente en la presencia de gas hidrógeno bajo presión. Por consiguiente, la reacción se lleva a cabo generalmente en un auto clave. La presión del gas hidrógeno es preferentemente tan alta como sea posible. Generalmente la presión del gas hidrógeno se encuentra en el intervalo de 2 a 100 atmósferas. La reacción puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica. En este caso, la reducción (o hidrogenación) puede llevarse a cabo en la corriente de gas hidrógeno. La reacción (C) se lleva a cabo generalmente en un solvente. No existen limitaciones específicas del solvente empleado, siempre y cuando los solventes no participen en la reacción. Ejemplos de los solventes incluyen alcoholes alifáticos tales como metanol, etanol n-propanol, isopropanol y n-butanol, y solventes de amida tales como la N, N-di-metilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y dimetilimidazolidona. Los alcoholes alifáticos son los preferidos. El solventé se emplea preferentemente en una cantidad de 2 a 70 % en peso, más preferentemente de 5 a 50 % en peso, por la cantidad del derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-di-fenilo de la fórmula (3) . La reacción (C) se lleva a cabo generalmente a una temperatura de 10 a 200 °C, preferentemente de 20 a 150 °C. El período de reacción depende de la temperatura de reacción y de la presión del gas hidrógeno, pero generalmente no es mayor que 30 horas. El derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la formula (4) producido en la reacción (C) (hidrogenación) puede recuperarse a través de una combinación convencional de un procedimiento de lavado y un procedimiento de separación, tal como una combinación de filtración de la mezcla de reacción y concentración del filtrado bajo presión reducida. El producto obtenido anteriormente puede emplearse, per se, en el próximo paso. Si se desea, el producto puede purificarse mediante cromatografía en columna o recristalización. El procedimiento de purificación puede seleccionarse dependiendo del producto que se vaya a purificar. La estructura química del derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (4) preparado en el segundo paso (paso de reducción) es dependiente de la estructura química del sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) empleado en el segundo paso como el compuesto de partida. Ejemplos de los derivados de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (4) incluyen el sulfuro de 2-amino-2' carboxi-difenilo, sulfuro de 2-amino-4-metoxi-2' -carboxi-difenilo, sulfuro de 2-amino-4-metil-2' -carboxi-difenilo, sulfuro de 2-amino-4-fenil-2' -carboxi-difenilo, sulfuro de 2-amino-4-acetil-2' -carboxi-difenilo, y sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo. Preferidos son el sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo y el sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo . En el tercer paso de la invención, el derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (4) se condensa mediante deshidratación para preparar el derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) . La reacción del tercer paso puede llevarse a cabo sin usar solvente. Sin embargo, la reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente orgánico hidrofóbico que no participe en la reacción. Ejemplos de solventes orgánicos incluyen los hidrocarburos aromáticos tales como el tolueno, xileno, eumeno y benceno; hidrocarburos aromáticos halogenados tales como el clorobenceno, 1, 2-diclorobenceno, 1, 3-diclorobenceno, 1, 4-diclorobenceno, bromobenceno, 1,2-dibromobenceno, 1, 3-dibromobenceno, y 1, 4-dibromobenceno; hidrocarburos alifáticos cíclicos tales como el ciciohexano, cicloheptano y ciclooctano; y esteres alifáticos tales como el acetato de etilo, acetato de butilo, butirato de metilo, butirato de etilo y butirato de butilo. Preferidos son el tolueno, xileno, eumeno y 1, 2-diclorobenceno. No hay limitación específica respecto a la cantidad del solvente empleado en el tercer paso. Sin embargo, se prefiere que el solvente se emplee en una cantidad para dar una relación de la cantidad peso del derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo contra la cantidad volumétrica del solvente (_% p/v) no menor que 3 %, preferentemente en el intervalo de 4 a 40%. La reacción del tercer paso. puede llevarse a cabo en un aparato de Dean-Stark para llevar a cabo una deshidratación azeotrópica (para realizar un reflujo con eliminación del agua producida en la reacción) a fin de acelerar la velocidad de reacción y la relación de conversión. No hay limitación específica respecto a la temperatura de reacción del tercer paso, siempre y cuando la temperatura sea menor que el punto de ebullición del solvente empleado. Se prefiere una temperatura de 100 a 200 °C. La estructura química del derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) obtenido en el tercer paso, depende de la estructura química del derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (4). Ejemplos de los derivados de dibenzotiazepina de la fórmula (5) incluyen la dibenzo [b, f] [1, ] tiazepin-11-ona, 8-metil-dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona, 8-fenil-dibenzo[b,f] [1, 4] tiazepin-11-ona, 8-metoxi-dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona y 2-metoxi-dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona. Preferidos son la dibenzo [b, f] [1, 4] -tiazepin-11-ona y la 2-metoxi-dibenzo [b, f] [1, 4] -tiazepin-11-ona. El derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) producido en .el tercer paso, puede recuperarse fácilmente enfriando la mezcla de reacción para precipitar un producto cristalino del derivado de dibenzotiazepina. El producto cristalino precipitado se recolecta después por filtración para dar el derivado de dibenzotiazepina de una pureza alta. Si se requiere de purificación adicional, se puede utilizar la recristalización o la cromatografía en columna. De otra manera, la mezcla de reacción se hace alcalina a través de la adición de una solución acuosa alcalina y luego se retira la porción acuosa antes de precipitar el producto resultante. La porción orgánica restante se enfría después para precipitar un producto cristalino del derivado de dibenzotiazepina. La solución acuosa alcalina puede producirse mediante el uso de hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. El compuesto alcalino en la solución alcalina se encuentra preferentemente a una concentración de 0.5 a 30 % en peso. No hay limitación respecto a la cantidad de la solución alcalina, sino que la solución alcalina se usa preferentemente en una cantidad de 0.05 a 0.4 partes en peso, en base a una parte en peso del producto del tercer paso (es decir, el derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) ) . A continuación se describen modalidades preferidas de la invención. 1) El derivado de nitrobenceno de la fórmula (1) es 2-cloronitrobenceno o 2-bromonitrobenceno. 2) El derivado de ácido tiosalicílico de la fórmula (2) es ácido tiosalicílico o ácido 5-metoxitiosalicílico . 3) En el primer paso del proceso para la preparación del derivado de dibenzotiazepina, de la invención, se usa una base tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o metilato de sodio. 4) El derivado de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo de la fórmula (3) es sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo o sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo. 5) En el primer paso del proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la invención, como solvente de reacción se emplea N, N-dimetilformamida o metanol. 6) En la reducción del segundo paso del proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la invención, se emplea níquel Raney como el agente reductor, y se emplea metanol o n-butanol como el solvente. 7) En la reducción del segundo paso del proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la invención, se emplea hidrato de sulfato ferroso como el agente reductor, y se emplea solución acuosa de amoniaco como el solvente. 8) La reducción del segundo paso del proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la invención, se lleva a cabo en la presencia de algún catalizador seleccionado de Pd/C, Pd/sulfato de bario y óxido de platino, empleando metanol o etanol como el solvente. 9) El derivado de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo de la fórmula (4) es sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo, sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo o 2-metoxi-dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona. 10) El derivado de dibenzotiazepina de la fórmula (5) es la dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona o 2-metoxi-di-benzo [b,f][l,4] tiazepin-11-ona. 11) En el primer paso, el derivado de nitrobenceno de la fórmula (1) es 2-cloronitrobenceno o 2-bromonitrobenceno, el derivado de ácido tiosalicílico de la fórmula (2) es ácido tiosalicílico o ácido 5-metoxitiosalicílico, la. base es carbonato de potasio, el solvente es N, N-dimetilformamida y el derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-dife?ilo de la fórmula (3) es sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo o sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi- ' -metoxi-difenilo . 12) En el segundo paso, el sulfuro de 2-nitro-2'-carhoxi-difenilo o sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo, se reduce mediante gas hidrógeno en la presencia de platino, paladio o su compuesto, para dar el sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo o el sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo, respectivamente . 13) En el tercer paso, el sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo o el sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo, se convierte en dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona o 2-metoxi-dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona, respectivamente . La invención se describe en forma adicional a través de los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1 En 120 ml de N, N-dimetilformamida, se disolvieron 94.5 g (0.60 mol) de 2-cloronitrobenceno y 159.0 gramos (1.15 moles) de carbonato de potasio. A la solución de N, N-dimetilformamida, resultante, se adicionó, gota a gota, una solución de 77.1 gramos (0.50 mol) de ácido tiosalicílico en 120 ml de N, N-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó después a 70 °C durante 6 horas, para llevar a cabo la reacción. A la mezcla de reacción se adicionaron 800 ml de agua y 700 ml de acetato de etilo. La porción acuosa se separó y se hizo acida a través de la adición de 400 gramos de hielo y 194 ml de ácido clorhídrico concentrado. La solución acida se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El producto cristalino precipitado se recolectó por filtración y secó para obtener 134.0 gramos (0.49 mol) de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo como un polvo amarillo. El rendimiento del ácido tiosalicílico fue de 98%. RMN-1!! (DMSO-de) : d 7:1-8.3 (m, 8H) , 13.1-13.5 (señal amplia, ÍH) .

Ejemplo 2 En 120 ml de N, N-dimetilformamida se disolvieron 94.5 gramos (0.60 mol) de 2-cloronitrobenceno y 159.0 gramos (1.15 moles) de carbonato de potasio. A la solución de N, N-dimetilformamida resultante se adicionó, gota a gota, una solución de 77.1 gramos (0.50 mol) de ácido tiosalicílico en 120 ml de N, N-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó después a 70 °C durante 6 horas, para llevar a cabo la reacción. La porción acuosa se separó y se hizo acida mediante la adición de 200 ml de agua y 194 ml de ácido clorhídrico concentrado. La solución acida se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El producto cristalino precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener 123.0 gramos (0.45 mol) de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo como un polvo amarillo. El rendimiento del ácido tiosalicílico fue de 90%.

Ejemplo 3 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 excepto porque se emplearon 121.2 gramos (0.60 mol) de 2-bromonitrobenceno en lugar de 2-cloronitrobenceno, para obtener 134.0 gramos (03.49 mol) de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo. El rendimiento de ácido tiosalicílico fue de 98%.

Ejemplo 4 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 excepto porque se emplearon 93.8 gramos (0.50 mol) de ácido 5-metoxitiosalicílico en lugar de ácido tiosalicílico, para obtener 137.3 gramos (0.45 mol) de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-4' -metoxi-difenilo. El rendimiento de ácido 5-metoxitiosalicílico fue de 90%. Punto de fusión: 185-187 °C.

Ejemplo 5 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 excepto porque se empleó metanol en lugar de N,N-dimetilformamida, para obtener 131.3 gramos (0.48 mol) de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo. El rendimiento de ácido tiosalicílico fue de 96%.

Ejemplo 6 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 5 excepto porque se emplearon 46.0 gramos (1.15 moles) de hidróxido de sodio en lugar de carbonato de potasio, para obtener 130.0 gramos (0.47 mol) de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo. El rendimiento de ácido tiosalicílico fue de 94 %.

Ejemplo 7 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 5 excepto porque se emplearon 62.1 gramos (1.15 moles) de metilato de sodio en lugar de carbonato de potasio y la reacción se llevó a cabo durante 5 horas, para obtener 131.8 gramos (0.48 mol) de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo. El rendimiento de ácido tiosalicílico fue de 96 %.

Ejemplo 8 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 7 excepto porgue se adicionaron 3.9 gramos (0.02 mol) de yoduro de potasio, a la mezcla de reacción, antes de la reacción, para obtener 133.8 gramos (0.49 mol) de sulfuro de 2-nitro- 2' -carboxi-difenilo. El rendimiento de ácido tiosalicílico fue de 97%.

Ejemplo 9 Se colocaron en un autoclave con un volumen de 300 ml (níquel Raney (aleación al 50%, contenido de Ni : 4 gramos), 13.8 gramos (0.05 mol) de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo obtenido en el Ejemplo 1, y 100 ml de metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, a una presión del gas hidrógeno de 20 atmósferas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 11.3 gramos (0.46 mol) de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo como un producto en polvo incoloro. El rendimiento de sulfuro 2-nitro-2' -carboxi-difenilo fue de 92%. RMN1!! (DMSO-de) : d 5.0-5.9 (señal amplia, 2H) , 6.5-8.1 (m, 8H) , 12.8-13.5 (señal amplia, ÍH) .

Ejemplo 10 Se suspendieron en 50 ml de n-butanol, níquel Raney (aleación al 50%, contenido de Ni: 1 gramo) y 4.0 gramos (14.5 mmoles) de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo obtenido en el Ejemplo 1. La suspensión de n-butanol obtenidos se agitó a 100 °C durante 15 horas bajo corriente de hidrógeno soplada. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 3.24 gramos (13.2 mmoles) de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo como un producto en polvo incoloro. El rendimiento del sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo fue de 91%.

Ejemplo 11 En 40 ml de solución concentrada acuosa de amoniaco (concentración de amoniaco: 28 % en peso) se disolvieron 2.75 gramos (10.0 mmoles) de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo obtenido en el Ejemplo 1. A la mezcla acuosa de amoniaco, resultante, se adicionó, gota a gota, una solución de 21.6 gramos (77.8 mmoles) de 7 hidrato de sulfato ferroso en 70 ml 'de agua. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 10 minutos para llevar a cabo la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró hasta 30 ml bajo presión reducida, y al concentrado se adicionaron 70 ml de acetato de etilo y 2 ml de ácido acético. La porción orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró para separar el agente de secado. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2.33 gramos (9.50 mmoles) de sulfuro de 2-amino-2'' -carboxi-difenilo como un producto en polvo incoloro. El rendimiento del sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo fue de 95%.

Ejemplo 12 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 10 excepto porque se emplearon 15.2 gramos (0.05 mol) del sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo para obtener 12.7 gramos (0.046 mol) del sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-4' -metoxi- difenilo como un producto en polvo incoloro. El rendimiento del sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-4' -metoxi-difenilo fue de 92%. Punto de fusión: 150-151 °C.

Ejemplo 13 En un autoclave con un volumen de 300 ml se colocaron 1.37 gramos de Pd (5% en peso) /C, 13.7 gramos (0.05 mol) del .sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo obtenido en el Ejemplo 1, y 95 ml de metanol. La mezcla se agitó a 25 °C por 6 horas a una presión del gas hidrógeno de 10 atmósferas para llevar a cabo la reacción de hidrogenación. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 11.7 gramos (0.048 mol) de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo como un producto en polvo incoloro. El rendimiento del sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo fue de 95%. Punto de fusión: 150-151 °C.

Ejemplo 14 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 13 excepto porque se cambió la temperatura de reacción y el tiempo de la misma, a 50 °C y 4 horas, respectivamente, para obtener 12.0 gramos (0.049 mol) de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo. El rendimiento del sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo fue de 98 %.

Ejemplo 15 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 14 excepto porque se utilizaron 2.91 gramos de Pd (5 en peso) /C (contenido de agua: 52.9 % en peso) en lugar de 1.37 gramos de Pd (5 % en peso) /C, para obtener 11.9 gramos (0.049 mol) de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo. El rendimiento de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo fue de 97%.

Ejemplo 16 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 14 excepto porque se cambió la cantidad de metanol y el período de reacción, a 50 ml y 6 horas, para obtener 11.9 gramos (0.049 mol) de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo. El rendimiento de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo fue de 97 %.

Ejemplo 17 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 14, excepto porque se cambió la cantidad de metanol y el período de reacción, a 180 ml y 6 horas, para obtener 11.2 gramos (0.046 mol) de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo. El rendimiento de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo fue de 91 %.

Ejemplo 18 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 14 excepto porque el metanol se reemplazó con etanol, para obtener 11.2 gramos (0.046 mol) del sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo . El rendimiento de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo fue de 92%.

Ejemplo 19 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 14 excepto por utilizar 640 mg de óxido de platino (Pt02) en lugar de 1.37 gramos de Pd (5 % en peso)/C, para obtener 10.8 gramos (0.044 mol) de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo .

El rendimiento del sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo fue de 88%.

Ejemplo 20 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 14 excepto por emplear 15.2 gramos (0.05 mol) de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo obtenido en el Ejemplo 4, para obtener 12.7 gramos (0.046 mol) de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-4' -dimetoxi-difenilo. El rendimiento de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-4' -dimetoxi-difenilo fue de 92%.

Ejemplo 21 En 300 ml de tolueno se disolvieron 24.5 gramos (0.10 mol) del sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo. La solución de tolueno, resultante, se sometió a reflujo durante 20 horas para llevar a cabo la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto cristalino precipitado se recolectó por filtración. El producto recolectado, se secó para obtener 15.7 gramos (0.069 mol) de dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona en la forma de agujas incoloras. El rendimiento del sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo fue de 69%. Punto de fusión: 259-260 °C. RMN-1!! (DMSO-de) : d 7.05-7.80 ( , 8H) , 10.7) (s, ÍH) Ejemplo 22 En 300 ml de tolueno se disolvieron 24.5 gramos (0.10 mol) de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo. La solución de tolueno resultante se sometió a reflujo en un aparato de Dean-Stark por 20 horas con deshidratación azeotrópica para' llevar a cabo la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto cristalino, precipitado, se recolectó por filtración. El producto recolectado se secó para obtener 18.2 gramos (0.080 mol) de dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona en la forma de agujas incoloras. El rendimiento del sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo fue de 80%.

Ejemplo 23 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 excepto por emplear xileno como el solvente de reacción, y 15 horas como el período de reacción, para obtener 22.3 gramos (0.098 mol) de dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona en la forma de agujas incoloras. El rendimiento de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo fue de 98%.

Ejemplo 24 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 excepto por emplear eumeno como el solvente de reacción y 10 horas como el período de reacción, para obtener 22.3 gramos (0.098 mol) de dibenzo [b, f] [1, 4] en la forma de agujas incoloras. El rendimiento de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo fue de 98%.

Ejemplo 25 En 300 ml de xileno se disolvieron 24.5 gramos (0.10 mol) de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo obtenido en el Ejemplo 14. La solución de xileno resultante se sometió a reflujo en un aparato de Dean-Stark por 15 horas con deshidratación azeotrópica para llevar a cabo la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta 75 °C. La mezcla de reacción enfriada se agitó a 75 °C por 30 minutos después de la adición de 240 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El producto cristalino, precipitado, se enfrió después por filtración. El producto recolectado se secó para obtener 21.5 gramos (0.095 mol) de dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona en la forma de agujas incoloras. El rendimiento de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo fue de 95%.

Ejemplo 26 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 25 excepto por emplear 200 ml de una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio en lugar de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, para obtener 21.1 gramos (0.093 mol) de dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona, en la forma de agujas incoloras. El rendimiento de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo fue de 93%.

Ejemplo 27 Se repitió el procedimiento del Ejemplo 25 excepto por emplear eumeno como el solvente de reacción y 10 horas como el período de reacción, para obtener 22.0 gramos (0.097 mol) de dibenzo [b, f] [1, ] tiazepin-11-ona en la forma de agujas incoloras. El 'rendimiento de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo es de 97%.

Ejemplo 28 Se repitieron los procedimientos del Ejemplo 23 excepto por emplear 27.5 gramos (0.10 mol) de sulfuro de 2-amino-2''-carboxi-4' -metoxi-difenilo obtenido en el Ejemplo 12, para obtener 23.6 gramos (0.092 mol) de 2-metoxi-dibenzo [b, f] [1, 4] -tiazepin-11-ona en la forma de agujas incoloras. El rendimiento de sulfuro de 2-amino-4-metoxi-2' -carboxi-difenilo fue de 92%. Punto de Fusión: 220-223 °C.

Utilización Industrial Un derivado de dibenzotiazepina representado por la fórmula (5) y de valor como un compuesto intermediario para preparar productos farmacéuticos, puede producirse fácilmente con alto rendimiento, con procedimientos fáciles de conformidad con el proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la presente invención, el cual comprende los pasos de hacer reaccionar un derivado de nitrobenceno con un derivado de ácido tiosalicílico, para producir un derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo, reducir el producto para producir un derivado de sulfuro de 2-amino-2'-carbóxi-üifenilo, y someter el producto a una reacción de deshidratación-condensació .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la siguiente fórmula (5) : en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilo, un grupo ariloxi o un grupo arilcarbonilo, en donde cada grupo está sustituido opcionalmente, caracterizado porque comprende los pasos de: hacer reaccionar un derivado de nitrobenceno de la siguiente fórmula (1) : en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 tiene el significado descrito anteriormente, y X representa un átomo de halógeno, con un derivado de ácido tiosalicílico de la siguiente fórmula (2) : (2) en la que cada uno de R5, R6, R7 y R8 tiene el significado descrito anteriormente, para obtener un derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi- / difenilo de la siguiente fórmula (3) : en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tiene el significado descrito anteriormente; reducir el derivado de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo, obtenido, para obtener un derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la siguiente fórmula (4) : (4) en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tiene el significado descrito anteriormente. y someter el derivado de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo a una reacción de deshidratación-condensación. 2. El proceso para la preparación del derivado de dibenzotiazepina como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción entre el derivado de nitrobenceno de la fórmula (1) y el derivado de ácido tiosalicílico de la fórmula (2) se lleva a cabo en un solvente orgánico en la presencia de una base.
3. El proceso para la preparación del derivado de dibenzotiazepina como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque la reducción del sulfuro de 2-nitro-2'- i carboxi-difenilo de la fórmula (3) se lleva a cabo en la presencia de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de níquel Raney, una sal ferrosa, paladio, platino, un compuesto de paladio y un compuesto de platino.
4. El proceso para la preparación del derivado de dibenzotiazepina como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de deshidratación-condensación del derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (4) se lleva a cabo en un solvente orgánico.
5. Un proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina de la siguiente fórmula (5) : en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R , R , R y R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilo, un grupo ariloxi, o un grupo arilcarbonilo, en donde cada grupo está sustituido opcionalmente, caracterizado porque comprende los pasos de: reducir un derivado de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo de la siguiente fórmula (3) : en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tiene el significado descrito anteriormente, para obtener un derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la siguiente fórmula (4) : (4) en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, Rd, R7 y R8 tiene el significado descrito anteriormente; y someter el derivado de sulfuro de 2-amino-2'-carboxi-difenilo a ' la reacción de deshidratación-condensación .
6. El proceso para la preparación del derivado de dibenzotiazepina como se definió en la reivindicación 5, caracterizado porque la reducción del derivado de sulfuro de 2-nitro-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (3) se lleva a cabo en la presencia de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de níquel Raney, una sal ferrosa, paladio, platino, un compuesto de paladio y un compuesto de platino.
7. El proceso para la preparación del derivado de dibenzotiazepina como se definió en la reivindicación 5, caracterizado porque la reacción de deshidratacíón-condensación del derivado de sulfuro de 2-amino-2' -carboxi-difenilo de la fórmula (4) se lleva a cabo en un solvente orgánico.
8. Un derivado de sulfuro de 2-nitro-2'-carboxi-difenilo caracterizado porque tiene la fórmula (3) : en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alguilcarbonilo, un grupo arilo, un grupo ariloxi, o un grupo arilcarbonilo, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido. PROCESO PARA PREPARAR DERIVADOS DE DIBENZOTIAZEPINA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un proceso para preparar un derivado de dibenzotiazepina tal como la dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona que puede emplearse como un material de partida para la preparación del derivado de 11- [4- (2- (2-hidroxietoxi) etil) ] -1-piperadinildibenzotiazepina, el cual es conocido por ser efectivo como un producto farmacéutico antipsicótico, tiene los pasos ' de hacer reaccionar un derivado de nitrobenceno con un derivado de ácido tiosalicílico, reducir el derivado de sulfuro de 2-nitro-2' carboxi-difenilo, obtenido, y someter el derivado de sulfuro- de 2-amino-2' -carboxi-difenilo a una reacción de deshidratación-condensación.