FI65254B - Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 3-jod- och 3-bromrifamysin s - Google Patents
Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 3-jod- och 3-bromrifamysin s Download PDFInfo
- Publication number
- FI65254B FI65254B FI783639A FI783639A FI65254B FI 65254 B FI65254 B FI 65254B FI 783639 A FI783639 A FI 783639A FI 783639 A FI783639 A FI 783639A FI 65254 B FI65254 B FI 65254B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rifamycin
- bromine
- iodine
- equivalents
- bromirifamycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
I- -ΤΙ Γ_, .... KUULUTUSJULKAISU /roc/ W (11) UTLÄGG NI NGSSKRI FT ° ^ (45) patent meddelat ^^ (51) ICv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 498/08 SUOMI —FINLAND (21) P«t*nttlhtk*mut — PuMitansSknlng 703639 (22) HtktmItptM — AnsAknlngtdag 28.11-70 (FO (23) Alkupllvi — Gfltighetsdag 28.11.78 (41) Tullut luikituksi — Blhrit offwttllg 30.05.79
Patentti- ja rekirtarihallltii* Niwwitfipmoo jt kuuljuikaUun pvm__ 30.12.83
Patent· och registerity releen Amektn utiagd och utUkrifMn publk»r*d (32)(33)(31) Pyy*1·**/ ttuolkeu* —Begird prlorltet 29-11*77
Italia-Italien(lT) 3620 A/77 (Tl) Alfa Farmaceutici S.p.A., Via Ragazzi del '99, n. 5, 1-10133 Bologna, Italia-Italien(IT) (72) Egidio Marchi, Bologna, Lauretta Montecchi, Bologna,
Italia-Italien(IT) (74) Qy Kolster Ab (51) Parannettu menetelmä 3~jodi- ja 3-bromirifamy8iini S:n valmistamiseksi
- Förbättrat förfarande för framställning av 3~jod- och 3-bromrifamysin S
Keksinnön kohteena on parannettu menetelmä rifamysiini S:n 3-halogeenijohdannaisten valmistamiseksi, erityisesti 3-jodi- ja 3-bromifamysiini S:n valmistamiseksi, joilla on kaava fH3 5=3 ?H3
CH-jCOO
OCH3 OH ÖH 1 ^ OH O 0=*j CH3
JÄC
CH3 65254 jossa X on jodi tai bromi, ja jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa 3-substituoituja terapeuttisesti aktiivisia rifamysiinejä, koska kinoniosassa oleva halogeeni on kemiallisesti huomattavan reaktiivinen. Niiden kemiallinen reaktiivisuus on samankaltainen kuin DE-hakemusjulkaisusta 2 548 128 tunnettujen 3-atsido-rifamysiinien reaktiivisuus, mutta niiden etuna näihin 3-atsidorifa-mysiineihin verrattuna on, että niitä voidaan valmistaa paljon suuremmin saannoin tarvitsematta suorittaa hankalia puhdistuksia silikageelipylväissä ja käyttää vaarallisia reagentteja, kuten NaN^:a tai HN^a.
3-halogeenirifamysiini S ja SV ovat tunnettuja; niiden valmistusta kuvataan julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 98: (1976) 22 s. 7065-7066). Tässä tunnetussa menetelmässä 3-jodirifamysiini S valmistetaan saattamalla yksi rifamysiini SV-mooli reagoimaan yhden moolin kanssa kiinteässä tilassa olevaa alkuainejodia pyridiinin läsnäollessa 25°C:ssa. Reaktiotuotetta käsitellään sen jälkeen kaliumferri-syanidin vesiliuoksella ja se puhdistetaan silikageeliä sisältävällä kromatografiapylväällä. Puhtaan 3-jodirifamysiini S:n saanto on 37%.
Samassa artikkelissa esitetään myös menetelmä 3-bromirifamy-siini S:n valmistamiseksi, jolloin yksi rifamysiini SV-mooli saatetaan reagoimaan 1,8 moolin kanssa pyridiinivetybromidiperbromidia etanolissa alhaisessa lämpötilassa. Reaktiotuote puhdistetaan kromatograf isesti silikageelipylväässä. Puhtaan 3-bromirifamysiini S:n saanto on 30%.
DE-hakemusjulkaisussa 2 548 128 esitetyssä menetelmässä 3-bromi-rifamysiini S:ien valmistamiseksi mooliekvivalenttiset määrät bromia tai N-bromisukkiini-imidiä ja rifamysiini S:ää saatetaan reagoimaan keskenään dimetyylisulfoksidissa tai dimetyylisulfoksidin ja jonkin toisen aproottisen dipolaarisen liuottimen seoksessa ympäristön lämpötilassa noin päivän ajaksi. Reaktiotuotetta käsitellään vedellä, jolloin saadaan raakatuotetta, joka puhdistetaan joko käsittelemällä sitä dimetyylieetterin ja veden seoksella tai kromatogra-fisesti silikageelipylväällä. Puhtaan 3-bromirifamysiini S:n saanto on 29-63% teoreettisesta.
3-jodirifamysiini S muunnetaan 3-jodirifamysiini SV:ksi käsittelemällä sitä askorbiinihapolla 60% vettä sisältävässä metanolissa.
3-bromirifamysiini S muutetaan 3-bromirifamysiini SVrksi samalla tavalla.
65254
Rifamysiini S:n ja SV:n 3-halogeenijohdannaiset ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa rifamysiini S:n ja SV:n mikrobiologisesti aktiivisia johdannaisia. Tunnetuilla menetelmillä saadaan kuitenkin 3-halogeenijohdannaisia vain pienin saannoin, joten niiden teollinen hyväksikäyttö ei ole ollut mahdollista.
Keksinnön mukaiselle parannetulle menetelmälle 3-jodi- ja 3-bromirifamysiini S:n valmistamiseksi on tunnusomaista että rifamysiini S saatetaan reagoimaan yhtä rifamysiini S-moolia kohden vähintään kahden ekvivalentin kanssa jodia tai bromia, kun läsnä on halo-geeniekvivalenttia kohden vähintään yksi mooli pyridiiniä ja kun läsnä on etanolia, metanolia tai dioksaania tai niiden vesiseosta lämpötilassa, joka ei ylitä huoneen lämpötilaa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä 3-jodi- ja 3-bromirifamysiini S:ää saadaan hyvin suurin saannoin, jotka ovat suuruusluokkaa 85-96% ja sitäkin korkeimpia, ja saatujen tuotteiden puhtausaste on niin korkea, että niitä voidaan käyttää sellaisenaan välituotteina valmistettaessa rifamysiini S:n ja SV:n mikrobiologisesti aktiivisia johdannaisia tarvitsematta suorittaa lisäpuhdistusta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu 3-jodi- ja 3-bromirifamysiini S voidaan haluttaessa puhdistaa esimerkiksi kromatografisesta silikageelipylväässä tai kiteyttämällä sopivasta liuot-timesta.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä halogeenimäärä voi vaihdella halogeenista, lämpötilasta ja liuottimesta riippuen.
Halogeenin ollessa jodi saadaan tyydyttäviä tuloksia, kun yhtä rifamysiini S:n moolia kohden käytetään 2-6 jodiekvivalenttia, ja parhaimmat tulokset saadaan käyttämällä 4 jodiekvivalenttia. Halogeenin ollessa bromi saadaan tyydyttäviä tuloksia, kun yhtä rifamysiini S:n moolia kohden käytettävän 2-4 bromiekvivalenttia, ja parhaimmat tulokset saadaan kolmella bromiekvivalentilla.
Edullinen pyridiinimäärä halogeeniekvivalenttia kohden on bromin tapauksessa yksi mooli tai tähän määrään nähden hieman ylimäärin. Jodin tapauksessa edullinen pyridiinimäärä on 1-10 moolia.
Reaktiolämpötila määräytyy käytetyn halogeenin, reagenssien painosuhteiden sekä käytetyn liuottimen tyypin ja määrän perusteella. Jodin tapauksessa suositeltava lämpötila on noin huoneen lämpötila, kun taas bromin tapauksessa se on alueella -10*-» +15°C, 4 65254 edullisesti noin 0°C .
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät liuottimet ovat inerttejä, poolisia ja hydrofiilisiä liuottimia. Jodin tapauksessa edullisia liuottimia ovat metanoli, etanoli ja niiden vesiseokset, ja bromin tapauksessa dioksaani, metanoli ja etanoli. Reaktion päätyttyä on välttämätöntä eliminoida vapaa halogeeni, jodin tapauksessa riittää reaktioseoksen haihduttaminen kuiviin joitakin kertoja niin, että jodi sublimoituu.
Bromin tapauksessa on suositeltavaa käsitellä reaktioseos pelkistimellä alkuainebromin muuttamiseksi bromi-ioneiksi, jotka on helppo poistaa pesumenetelmillä. Tähän tarkoitukseen sopivien pelkistimien joukossa on joitakin (esim. alkalimetallitiosulfaatit laimeina vesiliuoksina), jotka ainoastaan pelkistävät bromin ja jättävät muodostuneen 3-bromirifamysiini S:n muuttumattomaksi. Toiset pelkistävät toisaalta (esim. askorbiinihappo, rikkidioksidi) myös 3-bromirifamysiini S:n 3-bromi-rifamysiini SV:ksi. Jälkimmäisessä tapauksessa on välttämätöntä palauttaa S-muoto sopivilla hapetuskäsittelyillä (esim. mangaanioksidillä, kaliumferrisyani-dilla, ferrikloridillä, hopeaoksidilla jne).
Seuraavat esimerkit on annettu kyseisen keksinnön kuvailemiseksi.
Niissä mainittu ohutkerroskromatografia (TLC) on suoritettu 0,2 mm:n paksuisilla alumiinipohjaisilla 60 F254 -silikageeli-levyillä (Merck). Tuotteille annetut RfR-arvot viittaavat rifamysiini S:n R^-arvoon.
ESIMERKKI 1 3-jodirifamysiinl S;n valmistaminen
Liuotetaan 508 mg (4 mekv) jodia 8 ml:aan pyridiiniä ( 99 mmoolia) samalla jäähdyttäen ja sekoittaen. 5 minuutin kuluttua lisätään 696 mg 5 65254 (1 mmooli) rifamysiini S:ää, Sekoitetaan 40 minuuttia lämpötilassa alle 15°C , minkä jälkeen lisätään 200 ml kloroformia. Orgaaninen kerros pestään kloorivetyhapon 0,1“n vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kloroformia lisätään ja liuos haihdutetaan jälleen kuiviin. Toimenpide toistetaan useita kertoja jodin poistamiseksi. Kloroformiin liuotettu jäännös käsitellään n-heksaanilla, jolloin saostuu 840 mg raakatuotetta, joka sisältää 700 mg 3-jodirifamysiini S:ää (saanto 85 % ). Raakatuote voidaan käyttää suoraan välituotteina lisäreaktioissa. Tuote puhdistetaan liuottamalla se 3 ml:aan kloroformin ja metanolin 40/1-seosta (tilavuus/tilavuus), joka sisältää 0,1 % (paino/tilavuus) oksaalihappoa ja kuljettamalla se kromatografisen silikageelikolonnin (0 =2,5 cm, korkeus 20 cm) läpi. Eluointiaineena käytetään samaa yllä mainittua liuotinseosta.
Punaruskean tuotteen sisältävät fraktiot, joilla on TLC:llä 3-jodirifamysiini S:ää vastaava R^R-arvo = O,6 (kloroformi 40/metanoli 1) yhdistetään, pestään ensin happamalla liuoksella ja sen jälkeen vedellä, kuivataan lopuksi ja haihdutetaan kuiviin.
Saadaan 670 mg puhdasta 3-jodifamysiini S:ää (saanto 81,5 %). ESIMERKKI 2
Lisätään koko ajan sekoittaen 508 mg (4 mekv) jodia 2 ml:aan (25 mmoolia) pyridiiniä. 5 minuutin kuluttua lisätään 8 ml etanolia, 696 mg rifamysiini S:ää (1 mmooli) ja 3 ml vettä. Sekoitetaan 40 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 300 ml kloroformia.
Kloroformiliuosta käsitellään kuten esimerkissä 1, jolloin saadaan 825 mg raakatuotetta, joka sisältää 757 mg 3-jodirifamysiini S:ää (saanto 92 % teoreettisesta arvosta).
Valmistus toistettiin käyttäen etyyliasetaattia kloroformin asemesta, jolloin saatiin edellisen kanssa käytännöllisesti katsoen yhtäläinen tulos (saanto ja puhtausaste).
ESIMERKKI 3
Toimitaan kuten esimerkissä 2. Reaktion päätyttyä lisätään kloroformin sijasta 10 ml metanolin ja veden 70/30-seosta (tilavuus/ tilavuus)f joka sisältää 0,700 g askorbiinihappoa. Sekoitetaan 15 minuuttia ja konsentroidaan sen jälkeen liuos vakuumissa noin kolmanneksen alkuperäisestä tilavuudesta. Lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja liuos pestään toistuvasti pyridiinin poistamiseksi. Liuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 840 mg tuotetta, joka sisältää 740 mg 3-jodirifamysiini SV:tä (saanto 90 %).
6 65254
Tuotetta voidaan käyttää lisäreaktioihin; yastaayasti 3-jodi-rifamysiini S:ksi muuttamiseksi tuote liuotetaan orgaaniseen liuotti-meen,hapetetaan mangaanidioksidilla ja puhdistetaan edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla.
ESIMERKKI 4
Lisätään -5°C:ssa 2,39 g (30 mekv) bromia koko ajan sekoite-taen 2,37 g:aan (30 mmoolia) pyridiiniä. 5 minuutin kuluttua lisätään 150 ml etanolia ja 6.96 g (10 mmoolia) rifamysiini S tää.
Sekoitetaan 15 minuuttia lämpötilassa -10...0°C, minkä jälkeen reaktio keskeytetään lisäämällä 300 ml etyyliasetaattia ja pesemällä orgaanista kerrosta toistuvasti natriumtiosulfaatin 0,1-n liuoksella kunnes bromi on täydellisesti pelkistynyt, ja sen jälkeen laimealla happamalla liuoksella pyridiinin poistamiseksi ja lopuksi vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
3-bromirifamysiini S liuotetaan kloroformiin ja saostetaan n-heksaanilla.
Saadaan 7,82 g raakatuotetta, joka sisältää 7,410 g 3-bromiri-famysiini S sää (saanto 9 5 %).
Raakatuotetta voidaan käyttää suoraan välituotteena lisäreakti- oissa.
Tuote voidaan puhdistaa pylväskromatografisesti silikageelillä.
Analoginen tulos saadaan käyttämällä etyyliasetaatin sijasta kloroformia liuottimena.
ESIMERKKI 5
Toimitaan kuten esimerkissä 4. Reaktio keskeytetään lisäämällä 5,28 g (30 mmoolia) aekorbiinihappoa liuotettuna 100 ml:aan 30 % vettä sisältävää metanolia (tilavuus/tilavuus). Liuosta sekoitetaan 10 minuuttia ja konsentroidaan vakuumissa kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudestaan. Jäännös laimennetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestään kloorivetyhapon 0,1-n vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan kloroformiin ja siihen lisätään 3,5 g (40 mmoolia) mangaanidioksidia (valmistettu Rosenkrantzin menetelmän mukaisesti).
Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen dioksidi suodatetaan pois ja orgaaninen faasi pestään kloorivetyhapon 0,tn vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja saostetaan n-heksaanilla.
65254 7 3-bromirifamysiini S:n saanto ja puhtausaste on yhtäläisiä esimerkissä 4 saatujen kanssa.
ESIMERKKI 6
Toimimalla kuten esimerkissä 5, mutta käyttämällä reaktioliuot-timena etanolia metanolin sijasta, saatiin 95 % saanto.
ESIMERKKI 7
Toimimalla kuten esimerkissä 5, mutta käyttämällä reaktioliuot-timena dioksaania metanolin sijasta, saatiin 85-90 % saanto.
ESIMERKKI 8
Toimitaan kuten esimerkissä 5. Reaktio keskeytetään lisäämällä rikkidioksidin kyllästettyä metanoliliuosta määrä, joka riittää pelkistämään vielä läsnä olevan bromin ja samalla pelkistämään 3-bromirifamysiini S:n 3-bromirifamysiini SV:ksi, Sekoitusta jatketaan 10 minuuttia. Jatketaan esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan pääasiallisesti sama tulos.
ESIMERKKI 9
Lisätään koko ajan sekoittaen 9,6 g (60 mmoolia) bromia ja 4,90 g (60 mmoolia) pyridiiniä 27,8 g:aan (40 mmoolia) rifamysiini S:ää, joka on suspentoitu 600 ml s aan etanolia. Reaktiolämpötila pidetään -10°C :ssa . Reagenssit liukenevat vähitellen ja suspensiosta tulee kirkas liuos. 30 minuutin kuluttua lisätään 20 g askorbiinihappoa.
3-bromirifamysiini S:n ja ylimääräisen bromin pelkistymisen päätyttyä lisätään 2500 ml etyyliasetaattia ja liuos pestään monta kertaa vedellä. Sen jälkeen orgaaninen faasi käsitellään 300 ml:11a ferrikloridin 30 % vesiliuosta (paino/paino). Kun 3-bromirifamysiini SV:n hapettuminen 3-bromirifamysiini Siksi on päättynyt, erotetaan faasit ja etyyliase-taattiliuos pestään toistuvasti, kunnes se on neutraali, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 60 ml:sta glykolimonoetyyli-eetteri/vesi-seosta (4/1).
Saadaan 26,5 g tätä kiteistä tuotetta (saanto 85,5 %). Kiteyttäminen voidaan suorittaa myös etyyliasetaatista.
Claims (5)
1. Parannettu menetelmä 3-jodi- ja 3-bromirifamysiini S:n valmistamiseksi, joilla on kaava fH3 ,CH3 CH C00 och3 oh Ah II r oh 0 0a5ÄTS<:H3 m H3 ° jossa X on jodi tai bromi, tunnettu siitä, että rifamysiini S saatetaan reagoimaan yhtä rifamysiini S-moolia kohden vähintään kahden ekvivalentin kanssa jodia tai bromia, kun läsnä on halogeeni-ekvivalenttia kohden vähintään yksi mooli pyridiiniä ja kun läsnä on etanolia, metanolia tai dioksaania tai niiden vesiseosta lämpötilassa, joka ei ylitä huoneen lämpötilaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä käytetään yhtä rifamysiini S-moolia kohden 2-6 ekvivalenttia jodia ja 1-10 moolia pyridiiniä jodiekvivalenttia kohden ja että lämpötila on suunnilleen huoneen lämpötila.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhtä rifamysiini S-moolia kohden käytetään 4 ekvivalenttia jodia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhtä rifamysiini S-moolia kohden käytetään 2-4 ekvivalenttia bromia, ja yksi mooli tai hieman ylimäärin pyridiiniä bromiekvivalenttia kohden ja että lämpötila on alueella -10... +15°C, edullisesti noin 0°C.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhtä rifamysiini S-moolia kohden käytetään kolme ekvivalenttia bromia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT362077 | 1977-11-29 | ||
| IT03620/77A IT1090759B (it) | 1977-11-29 | 1977-11-29 | Procedimento per la preparazione di 3 iodio e 3 bromo rifamicina s |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783639A FI783639A (fi) | 1979-05-30 |
| FI65254B true FI65254B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65254C FI65254C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=11110742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783639A FI65254C (fi) | 1977-11-29 | 1978-11-28 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 3-jod- och 3-bromrifamysin s |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4179438A (fi) |
| JP (1) | JPS5495599A (fi) |
| AR (1) | AR219775A1 (fi) |
| AT (1) | AT360652B (fi) |
| AU (1) | AU519242B2 (fi) |
| BE (1) | BE872294A (fi) |
| CA (1) | CA1099265A (fi) |
| CH (1) | CH636619A5 (fi) |
| DE (1) | DE2851312A1 (fi) |
| DK (1) | DK155797C (fi) |
| ES (1) | ES475471A1 (fi) |
| FI (1) | FI65254C (fi) |
| FR (1) | FR2410000A1 (fi) |
| GB (1) | GB2009744B (fi) |
| GR (1) | GR71727B (fi) |
| IT (1) | IT1090759B (fi) |
| LU (1) | LU80567A1 (fi) |
| NL (1) | NL7811558A (fi) |
| NO (1) | NO784005L (fi) |
| PT (1) | PT68840A (fi) |
| SE (1) | SE439168B (fi) |
| YU (1) | YU279178A (fi) |
| ZA (1) | ZA786299B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0497125T3 (da) * | 1991-01-28 | 1999-08-16 | Lepetit Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af 2'-(diethylamino)rifamycin P (P/DEA) |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| EP1730154B1 (en) * | 2004-01-13 | 2012-10-17 | Cumbre IP Ventures, L.P. | Rifamycin derivatives effective against drug-resistant microbes |
| US9415112B2 (en) | 2011-06-20 | 2016-08-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Bipartite inhibitors of bacterial RNA polymerase |
| US9108968B2 (en) | 2012-04-25 | 2015-08-18 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Methods for producing 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene by reaction of a disubstituted carbodiimide and dipropylene triamine |
| CA2946101A1 (en) * | 2014-04-19 | 2015-10-22 | Granules India Limited | An improved process for the preparation of rifamycin derivatives |
| RU2020102511A (ru) | 2017-06-26 | 2021-07-27 | Биофер С.П.А. | Соединения пиридо-имидазо рифамицина в качестве антибактериального средства |
| CN109400628A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种利福布汀中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1053787B (it) * | 1974-10-29 | 1981-10-10 | Pastori A | Macrolidi azotati e loro preparazione |
| GB1591696A (en) * | 1978-03-09 | 1981-06-24 | Archifar Lab Chim Farm | 3-nitro-rifamycins s and sv |
-
1977
- 1977-11-29 IT IT03620/77A patent/IT1090759B/it active
-
1978
- 1978-11-06 US US05/957,844 patent/US4179438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-08 ZA ZA00786299A patent/ZA786299B/xx unknown
- 1978-11-23 AU AU41867/78A patent/AU519242B2/en not_active Expired
- 1978-11-23 AT AT837078A patent/AT360652B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 LU LU80567A patent/LU80567A1/xx unknown
- 1978-11-24 NL NL7811558A patent/NL7811558A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-27 BE BE2057442A patent/BE872294A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-27 YU YU02791/78A patent/YU279178A/xx unknown
- 1978-11-27 DE DE19782851312 patent/DE2851312A1/de not_active Withdrawn
- 1978-11-27 AR AR274585A patent/AR219775A1/es active
- 1978-11-27 FR FR7833394A patent/FR2410000A1/fr active Granted
- 1978-11-28 CH CH1217978A patent/CH636619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 CA CA317,009A patent/CA1099265A/en not_active Expired
- 1978-11-28 JP JP14704878A patent/JPS5495599A/ja active Granted
- 1978-11-28 DK DK530978A patent/DK155797C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 SE SE7812231A patent/SE439168B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 GR GR57753A patent/GR71727B/el unknown
- 1978-11-28 FI FI783639A patent/FI65254C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 PT PT68840A patent/PT68840A/pt unknown
- 1978-11-28 ES ES475471A patent/ES475471A1/es not_active Expired
- 1978-11-28 NO NO784005A patent/NO784005L/no unknown
- 1978-11-29 GB GB7846449A patent/GB2009744B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA786299B (en) | 1979-10-31 |
| FI783639A (fi) | 1979-05-30 |
| GR71727B (fi) | 1983-06-22 |
| AT360652B (de) | 1981-01-26 |
| IT1090759B (it) | 1985-06-26 |
| BE872294A (fr) | 1979-03-16 |
| FR2410000B1 (fi) | 1983-10-28 |
| US4179438A (en) | 1979-12-18 |
| DE2851312A1 (de) | 1979-07-12 |
| NL7811558A (nl) | 1979-05-31 |
| SE7812231L (sv) | 1979-05-30 |
| DK155797C (da) | 1989-10-02 |
| ATA837078A (de) | 1980-06-15 |
| JPS625159B2 (fi) | 1987-02-03 |
| AU4186778A (en) | 1979-06-07 |
| CH636619A5 (it) | 1983-06-15 |
| AR219775A1 (es) | 1980-09-15 |
| FR2410000A1 (fr) | 1979-06-22 |
| LU80567A1 (fr) | 1979-03-22 |
| JPS5495599A (en) | 1979-07-28 |
| DK155797B (da) | 1989-05-16 |
| AU519242B2 (en) | 1981-11-19 |
| GB2009744B (en) | 1982-05-26 |
| FI65254C (fi) | 1984-04-10 |
| DK530978A (da) | 1979-05-30 |
| PT68840A (en) | 1978-12-01 |
| YU279178A (en) | 1982-10-31 |
| CA1099265A (en) | 1981-04-14 |
| SE439168B (sv) | 1985-06-03 |
| NO784005L (no) | 1979-05-30 |
| GB2009744A (en) | 1979-06-20 |
| ES475471A1 (es) | 1979-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4710565A (en) | Thesis of 7-halo-7-deoxylincomycins | |
| JPS6123192B2 (fi) | ||
| FI65254B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 3-jod- och 3-bromrifamysin s | |
| EP3033331B1 (en) | Process for the purification of diaminophenothiazinium compounds | |
| Danieli et al. | The first skeletal rearrangement of Aspidosperma to Melodinus alkaloids. A facile conversion of (-)-vincadifformine into N-methyltetrahydromeloscine | |
| FI102378B1 (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino- 4,6-steroidien valmistamiseksi | |
| Rao et al. | A new high-yielding method for the preparation of 2-alkyl-and 1, 2-dialkyl-4-nitro-5-bromoimidazoles | |
| KR840002161B1 (ko) | 3'-브로모-치환 데아세톡시세팔로스포란산 술폭시드유도체류의 제조방법 | |
| FR2479235A1 (fr) | 17-(thio substitue)androst-4-ene(16,17-b)-(1,4)benzodioxin-3-ones a action anti-inflammatoire | |
| US3625960A (en) | Rifamycin sv derivatives | |
| JPH0357915B2 (fi) | ||
| US6143161A (en) | Process for the preparation of 4-(des-dimethylamino)-tetracyclines | |
| Doi et al. | Iodo enol lactone formation and hydrolysis | |
| US4656248A (en) | Cupric oxidation of 1,6-dimercapto-containing peptides | |
| Abushanab et al. | Imidazo [1, 5-a] pyrazines. VI. 3-Thio derivatives | |
| Grimshaw et al. | Photocyclisation and photoisomerisation of 1, 3, 4-and 1, 4, 5-triphenylpyrazole | |
| FI59995C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-(fenoxialkylsulfinyl eller -sulfonyl)-imidazoler | |
| JPS588093A (ja) | ５−ハロゲノ−３′−デオキシウリジンおよびその製造法 | |
| SU845787A3 (ru) | Способ получени 7-метокси-3-бром-МЕТилцЕфЕМОВ | |
| CH467245A (fr) | Procédé pour la préparation d'esters de la tétracycline, de la 7-chlorotétracycline et de la 5-hydroxytétracycline | |
| DK149956B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af bromholdige ergotalkaloider | |
| SU591457A1 (ru) | Способ очистки 3,3-диокси-4,4диаминодифенилметана | |
| JPS626717B2 (fi) | ||
| Kukolja et al. | Azetidinone antibiotics. XII. Chemical transformations of penicillins and cephalosporins. Mechanism and stereochemistry of the interconversions of penam and cepham systems | |
| JPS6118552B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALFA FARMACEUTICI S.P.A. |