NO784005L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3-jod- og 3-bromorifamycin s. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 3-jod- og 3-bromorifamycin s.Info
- Publication number
- NO784005L NO784005L NO784005A NO784005A NO784005L NO 784005 L NO784005 L NO 784005L NO 784005 A NO784005 A NO 784005A NO 784005 A NO784005 A NO 784005A NO 784005 L NO784005 L NO 784005L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- rifamycin
- iodine
- bromorifamycin
- pyridine
- bromine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 16
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AHLYXGYSBJNLAA-UHFFFAOYSA-N [K].N#C[Fe](C#N)C#N Chemical compound [K].N#C[Fe](C#N)C#N AHLYXGYSBJNLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 bromine ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av
3- jod- og 3- brom- rifamycin S"
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 3-halogenderivater av rifamycin S og særlig fremstilling av 3-jod- og 3-bromrifamycin S. 3-halorifamycin S og SV er kjent (M.F. Dampier, C.W. Chen, H.W. Shitlock jr.: Journ. of Am. Chem. Soc. 98:22 (oktober 1976), s. 7065-7066).
Fremgangsmåten som beskrives i ovennevnte artikkel for fremstilling av 3-jodrifamycin S, består i omsetning av 1 mol
rifamycin SV med 1 mol elementært jod i fast tilstand i nærvær av pyridin og ved en temperatur på 2 5°C. Reaksjonsproduktet
behandles derefter med en vandig oppløsning av kaliumjern(III)-- cyanid og renses ved passasje gjennom en kromatografikolonne inneholdende'silikagel. Utbyttet av renset 3-jodrifamycin S er 37% .
I samme artikkel beskrives en fremgangsmåte til fremstilling av 3-bromrifamycin S, som består av en omsetning av lmol rifamycin SV med 1,8 mol pyridinhydrobromidperbromid i etanol ved lav temperatur. Reaksjonsproduktet renses ved kromatografi på en kolonne av silikagel.
Utbyttet av renset 3-bromrifamycin S er 30%.
3-jod- og 3-bromrifamycin S omvandles til henholdsvis 3-jod- og 3-bromrifamycin SV ved behandling i vannholdig 60%ig metanol med askorbinsyre.
3-halogenderivatene av rifamycin S og SV er anvendelige mellomprodukter for syntese av derivater av rifamycin S og SV som har mikrobiologisk virkning. De lave utbytter av 3-halogen-derivat som kan erholdes med de kjente fremgangsmåter, tillater imidlertid ikke en praktisk industriell utnyttelse.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 3-jod- og 3-bromrifamycin S,
som består av omsetning av rifamycin S med minst to ekvivalenter av et halogen, valgt blant jod og brom, pr. mol rifamycin S
i nærvær av minst 1 mol, pyridin for. hver ekvivalent halogen og
i nærvær av et inert, polart og hydrofilt oppløsningsmiddel ved en temperatur ikke over romtemperatur.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse tillater fremstilling av 3-jod- og 3-bromrifamycin S med meget høye utbytter, i størrelsesorden 85-96% og til og med høyere, og med en så høy renhetsgrad at den tillater direkte anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av derivater uten at det er nødvendig med ytterligere rensning.
Det er imidlertid mulig å utsette 3-jod- og 3-bromrifamycin S som erholdes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, for et rensningstrinn, som f.eks. kromatografi i en kolonne av silikagel, som beskrevet tidligere, eller krystallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel.
Ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse kan halogen-mengden variere alt efter halogentypen, temperaturen og opp-løsningsmidlet.
Det er faktisk notert at med jod oppnås tilfredsstillende resultater med 2-6 ekvivalenter halogen pr. mol rifamycin S.
De beste resultater oppnås ved anvendelse av 4 ekvivalenter jod. Når det gjelder brom, oppnås tilfredsstillende resultater ved anvendelse av 2-4 ekvivalenter brom pr. mol rifamycin S.
De beste resultater oppnås med 3 ekvivalenter brom.
Den foretrukne mengde pyridin pr. ekvivalent halogen er for broms vedkommende ett mol eller et lite overskudd i forhold til en slik mengde. Når det gjelder jod, er den foretrukne pyridinmengde 1-10 mol. Det er notert at et slikt overskudd av pyridin for jods vedkommende, ikke er skadelig for et gunstig forløp av reaksjonen.
Den foretrukne reaksjonstemperatur er avhengig av den anvendte halogentypen, reaksjonskomponentenes vektforhold og typen og mengden av det anvendte oppløsningsmiddel. Når det gjelder jod er den foretrukne temperatur omtrentlig romtemperatur, mens den for brom ligger innenfor området -10 til +15°C med temperaturer omkring 0°C som særlig foretrukket.
De oppløsningsmidler som kan anvendes ved utførelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, er inerte, polare
og hydrofile oppløsningsmidler. Eksempler er metanol, etanol, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetyl-sulfoksyd, blandinger av de ovenstående oppløsningsmidler med vann og, når det gjelder jod, pyridin og vannholdig pyridin.
De foretrukne oppløsningsmidler når det gjelder jod er metanol, etanol og blandinger derav med vann. Når det gjelder brom er de dioksan, metanol, etanol og acetonitril. Ved slutten av reaksjonen er det nødvendig å fjerne fritt halogen. Når det gjelder jod, er det tilstrekkelig å bringe reaksjonsblandingen til tørrhet noen ganger slik at jod sublimerer.
Når det gjelder brom, foretrekkes det å behandle reaksjonsblandingen med reduksjonsmidler for å overføre elementært brom til bromioner, som lett kan fjernes ved vasking. Blant de reduksjonsmidler som er egnet for dette formål er noen (f.eks. alkalimetalltiosulfat i fortynnede vannoppløsninger) som. bare reduserer brom og efterlater det dannede 3-bromrifamycin S uforandret. Andre reduserer derimot (f.eks. askorbinsyre, svoveldioksyd)
også 3-bromrifamycin S til 3-bromrifamycin SV. I det sistnevnte
tilfelle er det nødvendig å gjenopprette S-formen ved passende oksyderende behandlinger (f.eks. med mangandioksyd, kaliumjern(III)-cyanid, jern (III)-klorid, sølvoksyd osv.).
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen.
Tynnskiktkromatografien (TLC) som er nevnt, er gjennomført på skikt av silikagel 60 F254 ' 0,2 mm tykke, på aluminiumplater (Merck). R^R-verdiene som er gitt for produktene er R f for rifamycin S.
Eksempel 1
Fremstilling av 3- jodrifamycin S
I 8 ml pyridin (99 mmol) oppløses 508 mg (4 mekv.) under avkjøling og omrøring. Efter 5 minutter tilsettes'696 mg (1 mmol) rifamycin S. Efter 40 minutters omrøring ved en temperatur under 15°C tilsettes 200 ml kloroform. Det organiske skikt vaskes med vannholdig 0,1N saltsyre og derefter med vann. Det organiske skikt tørres og bringes til tørrhet. Kloroform tilsettes, og oppløsningen bringes igjen til tørrhet. Operasjonen gjentas mange ganger for å fjerne jodet. Residuet, løst i kloroform, behandles'med n-heksan, som gir en felning av 840 mg råmateriale inneholdende 700 mg 3-jodrifamycin S (utbytte 85%)'. Det rå produkt kan anvendes
direkte som mellomprodukt for videre reaksjoner. Produktet
renses ved å bli oppløst i 3 ml av en blanding av kloroform/metanol 40/1 (volum/volum) inneholdende 0,1% (vekt/volum) oksalsyre og bli ført gjennom en kromatografisk kolonne av silikagel '( 0 = 2,5 cm, høyde 20 cm). Som elueringsmiddel anvendes den samme oppløsnings-middelblanding som er angitt ovenfor.
Fraksjonene inneholdende et oransjebrunt produkt- som
har en R^R= 0,6 (kloroform 40/metanol 1)'på TLC, svarende til 3-jodrifamycin S,■ oppsamles, vaskes først med en sur oppløsning og derefter med vann, tørres til slutt og bringes til tørrhet.
Man får 670 mg rent 3-jodrifamycin S (utbytte 81,5%).
Eksempel 2
508 mg (4 mekv.) jod settes under omrøring til 2 ml
(25 mmol) pyridin. Efter 5 min. tilsettes 8 ml etanol, 696 mg rifamycin S (1 mmol) og 3 ml vann. Efter 40 min. omrøring ved romtemperatur tilsettes 300 ml kloroform.
Kloroformoppløsningen bearbeides som i eksempel 1, hvilket gir 825 mg råmateriale inneholdende 757 mg 3-jodrifamycin S (utbytte 92% av det teoretiske).
Fremstillingen er gjentatt med anvendelse av etylacetat istedenfor kloroform, hvorved det er oppnådd er resultat (utbytte og renhetsgrad) som er praktisk talt likt det foregående.
Eksempel 3
Man arbeider som i eksempel 2. Ved slutten av reaksjonen tilsettes istedenfor kloroform 10. ml av en blanding av metanol og vann 70/30 (volum/volum) inneholdende 0,700 g askorbinsyre.
Efter 15 minutters omrøring konsentreres oppløsningen under vakuum til ca. 1/3 av det opprinnelige volum. 100 ml etylacetat tilsettes, og oppløsningen vaskes gjentatte ganger for å fjerne pyridin. Oppløsningen tørkes på vannfritt natriumsulfat og bringes til tørrhet, hvilket gir 840 mg produkt inneholdende .740 mg 3-jodrifamycin SV (utbytte 90%).
Produktet kan anvendes for videre reaksjoner. For overføring til tilsvarende 3-jodrifamycin S oppløses produktet i et organisk oppløsningsmiddel, oksyderes med mangandioksyd og renses som beskrevet i det foregående eksempel.
Eksempel 4
Fremstilling av 3- bromrifamycin S
2,39 g (30 mekv.) brom settes ved -5°C og under omrøring til 2,37 g. (30 mmol) pyridin. Efter 5 minutter tilsettes 150 ml etanol og 6,96 g (10 mmol) rifamycin S. Efter 15 minutters om-røring ved en temperatur mellom -10 og 0°C stoppes reaksjonen ved tilsetning av 300 ml etylacetat, og det organiske skikt vaskes gjentatte ganger med en 0,1N oppløsning av natriumtiosulfat inntil tilstedeværende brom er fullstendig redusert og derefter med en fortynnet sur oppløsning for å fjerne pyridin og til slutt med vann. Det organiske skikt tørkes og bringes til tørrhet.
3-bromrifamycin S løses i kloroform og utfelles med
n-heksan.
7,82 g råprodukt erholdes inneholdende 7,410 g 3-bromrifamycin S (utbytte 95%). •
Råproduktet kan anvendes direkte som mellomprodukt for
videre reaksjoner.
Produktet kan renses ved kolonnekromatografi på silikagel. Et.analogt resultat oppnås ved at man som oppløsnings-middel anvender kloroform istedenfor etylacetat.
Eksempel 5
Man arbeider som i eksempel 4. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 5,28 g (30 mmol) askorbinsyre oppløst i 100 ml metanol inneholdende 30% vann (volum/volum). Oppløsningen omrøres i 10 min. og konsentreres under vakuum til 1/3 av sitt opprinnelige volum. Residuet fortynnes med etylacetat, og den organiske fasen vaskes med vannholdig 0,1N saltsyre og derefter med vann, tørkes og bringes til tørrhet, og residuet oppløses i kloroform, og 3,5 g (40 mmol) mangandioksyd (fremstilt i henhold til Ros.enkrantz metode) tilsettes.
Efter omrøring i 15 minutter frafiltreres dioksydet, og den organiske fase vaskes med vannholdig 0,1N saltsyre og derefter med vann, tørkes og bringes til tørrhet. Residuet, oppløst i kloroform, utfelles med n-heksan. Utbyttet av 3-bromrifamycin S og dets renhetsgrad er omtrentlig som angitt i eksempel 4.
. Eksempel 6
Ved å arbeide som i eksempel 5, men ved anvendelse av metanol som reaksjonsoppløsningsmiddel istedenfor etanol, er det oppnådd et utbytte på 95%.
Eksempel 7
Ved å arbeide som i eksempel 5, men ved anvendelse av dioksan som reaksjonsoppløsningsmiddel istedenfor metanol, er et utbytte på. 85-90% oppnådd.
Eksempel 8
Man arbeider som i eksempel 5. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av en mettet oppløsning av svoveldioksyd i metanol i en mengde som er tilstrekkelig til å redusere det fremdeles tilstedeværende brom og samtidig redusere 3-bromrifamycin S til 3-bromrifamycin SV. Omrøringen gjennomføres i 10 min. Man fortsetter som beskrevet i eksempel 5, hvorved man hovedsakelig får samme resultat.
Eksempel 9
Til 27,8 g (40 mmol) rifamycin S suspendert i 600 ml etanol settes under omrøring 9,6 g (60 mmol) brom og 4,90 g (60 mmol) pyridin. Reaksjonstemperaturen holdes ved -10°C. Gradvis opp-løses reaksjonskomponentene, og suspensjonen blir en klar opp-løsning. Efter 30 min. tilsettes 20 g askorbinsyre. Når reduksjonen av 3-bromrifamycin S og av brom i overskudd er avsluttet, tilsettes 2500 ml etylacetat, og oppløsningen vaskes mange ganger med vann. Den organiske fase behandles derefter med 300 ml av en 20%ig vannoppløsning av jern(III)klorid (vekt/vekt). Efter at oksydasjorien av 3-bromrifamycin SV til 3-bromrifamycin S er avsluttet, separeres fasene, og etylacetatoppløsningen vaskes gjentatte ganger inntil den er nøytral, tørkes og bringes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra 60 ml av en blanding av glykolmonometyleter/vann (4/1).
26,5 g av det rene, krystalliserte produkt erholdes (utbytte 85,5%) . Krystallisasjon kan også gjennomføres fra etylacetat.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-jod- og 3-bromrifamycin S, karakterisert ved at rifamycin S bringes til å reagere med minst to ekvivalenter av et halogen valgt blant jod og brom, pr. mol rifamycin S i nærvær av minst ett mol pyridin pr. halogenekvivaient og i nærvær av et inert, polart og hydrofilt oppløsningsmiddel, idet man opererer ved en temperatur ikke over romtemperatur.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 3-jodrifamycin S, karakterisert ved at man anvender 2-6 ekvivalenter jod pr. mol rifamycin S, 1-10 mol pyridin pr. ekvivalent jod og at temperaturen er omkring romtemperatur .
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at 4 ekvivalenter jod anvendes pr. mol rifamycin S.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 3-bromrifamycin S, karakterisert ved at man anvender 2-4 ekvivalenter brom pr. mol rifamycin S, ett mol eller et lett overskudd av pyridin pr. ekvivalent brom og at temperaturen ligger innenfor området -10 til +15°C, og fortrinnsvis omkring 0°C.
5. Fremgangsmåte som 'angitt i krav 4, karakterisert ved at tre ekvivalenter brom anvendes pr. mol rifamycin S.
6. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det som inerte, polare og hydrofile oppløsningsmidler anvendes metanol, etanol, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetyl-sulfoksyd og blandinger derav med vann og, når det gjelder jod, pyridin og vannholdig pyridin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT03620/77A IT1090759B (it) | 1977-11-29 | 1977-11-29 | Procedimento per la preparazione di 3 iodio e 3 bromo rifamicina s |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO784005L true NO784005L (no) | 1979-05-30 |
Family
ID=11110742
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO784005A NO784005L (no) | 1977-11-29 | 1978-11-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-jod- og 3-bromorifamycin s. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4179438A (no) |
JP (1) | JPS5495599A (no) |
AR (1) | AR219775A1 (no) |
AT (1) | AT360652B (no) |
AU (1) | AU519242B2 (no) |
BE (1) | BE872294A (no) |
CA (1) | CA1099265A (no) |
CH (1) | CH636619A5 (no) |
DE (1) | DE2851312A1 (no) |
DK (1) | DK155797C (no) |
ES (1) | ES475471A1 (no) |
FI (1) | FI65254C (no) |
FR (1) | FR2410000A1 (no) |
GB (1) | GB2009744B (no) |
GR (1) | GR71727B (no) |
IT (1) | IT1090759B (no) |
LU (1) | LU80567A1 (no) |
NL (1) | NL7811558A (no) |
NO (1) | NO784005L (no) |
PT (1) | PT68840A (no) |
SE (1) | SE439168B (no) |
YU (1) | YU279178A (no) |
ZA (1) | ZA786299B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0497125T3 (da) * | 1991-01-28 | 1999-08-16 | Lepetit Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af 2'-(diethylamino)rifamycin P (P/DEA) |
US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
EP1730154B1 (en) * | 2004-01-13 | 2012-10-17 | Cumbre IP Ventures, L.P. | Rifamycin derivatives effective against drug-resistant microbes |
US9415112B2 (en) | 2011-06-20 | 2016-08-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Bipartite inhibitors of bacterial RNA polymerase |
US9108968B2 (en) | 2012-04-25 | 2015-08-18 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Methods for producing 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene by reaction of a disubstituted carbodiimide and dipropylene triamine |
CA2946101A1 (en) * | 2014-04-19 | 2015-10-22 | Granules India Limited | An improved process for the preparation of rifamycin derivatives |
RU2020102511A (ru) | 2017-06-26 | 2021-07-27 | Биофер С.П.А. | Соединения пиридо-имидазо рифамицина в качестве антибактериального средства |
CN109400628A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种利福布汀中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1053787B (it) * | 1974-10-29 | 1981-10-10 | Pastori A | Macrolidi azotati e loro preparazione |
GB1591696A (en) * | 1978-03-09 | 1981-06-24 | Archifar Lab Chim Farm | 3-nitro-rifamycins s and sv |
-
1977
- 1977-11-29 IT IT03620/77A patent/IT1090759B/it active
-
1978
- 1978-11-06 US US05/957,844 patent/US4179438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-08 ZA ZA00786299A patent/ZA786299B/xx unknown
- 1978-11-23 AU AU41867/78A patent/AU519242B2/en not_active Expired
- 1978-11-23 AT AT837078A patent/AT360652B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 LU LU80567A patent/LU80567A1/xx unknown
- 1978-11-24 NL NL7811558A patent/NL7811558A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-27 BE BE2057442A patent/BE872294A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-27 YU YU02791/78A patent/YU279178A/xx unknown
- 1978-11-27 DE DE19782851312 patent/DE2851312A1/de not_active Withdrawn
- 1978-11-27 AR AR274585A patent/AR219775A1/es active
- 1978-11-27 FR FR7833394A patent/FR2410000A1/fr active Granted
- 1978-11-28 CH CH1217978A patent/CH636619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 CA CA317,009A patent/CA1099265A/en not_active Expired
- 1978-11-28 JP JP14704878A patent/JPS5495599A/ja active Granted
- 1978-11-28 DK DK530978A patent/DK155797C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 SE SE7812231A patent/SE439168B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 GR GR57753A patent/GR71727B/el unknown
- 1978-11-28 FI FI783639A patent/FI65254C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-28 PT PT68840A patent/PT68840A/pt unknown
- 1978-11-28 ES ES475471A patent/ES475471A1/es not_active Expired
- 1978-11-28 NO NO784005A patent/NO784005L/no unknown
- 1978-11-29 GB GB7846449A patent/GB2009744B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA786299B (en) | 1979-10-31 |
FI783639A (fi) | 1979-05-30 |
GR71727B (no) | 1983-06-22 |
AT360652B (de) | 1981-01-26 |
IT1090759B (it) | 1985-06-26 |
BE872294A (fr) | 1979-03-16 |
FR2410000B1 (no) | 1983-10-28 |
FI65254B (fi) | 1983-12-30 |
US4179438A (en) | 1979-12-18 |
DE2851312A1 (de) | 1979-07-12 |
NL7811558A (nl) | 1979-05-31 |
SE7812231L (sv) | 1979-05-30 |
DK155797C (da) | 1989-10-02 |
ATA837078A (de) | 1980-06-15 |
JPS625159B2 (no) | 1987-02-03 |
AU4186778A (en) | 1979-06-07 |
CH636619A5 (it) | 1983-06-15 |
AR219775A1 (es) | 1980-09-15 |
FR2410000A1 (fr) | 1979-06-22 |
LU80567A1 (fr) | 1979-03-22 |
JPS5495599A (en) | 1979-07-28 |
DK155797B (da) | 1989-05-16 |
AU519242B2 (en) | 1981-11-19 |
GB2009744B (en) | 1982-05-26 |
FI65254C (fi) | 1984-04-10 |
DK530978A (da) | 1979-05-30 |
PT68840A (en) | 1978-12-01 |
YU279178A (en) | 1982-10-31 |
CA1099265A (en) | 1981-04-14 |
SE439168B (sv) | 1985-06-03 |
GB2009744A (en) | 1979-06-20 |
ES475471A1 (es) | 1979-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO784005L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-jod- og 3-bromorifamycin s. | |
Fagan et al. | Cycloadditions and other chemistry of 4-oxygenated pyrazoles | |
KR20010066823A (ko) | 칸타크산틴의 제조방법 | |
CN106045995B (zh) | 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法 | |
Danieli et al. | The first skeletal rearrangement of Aspidosperma to Melodinus alkaloids. A facile conversion of (-)-vincadifformine into N-methyltetrahydromeloscine | |
JPH027951B2 (no) | ||
JPS5910674B2 (ja) | アポビンカミン酸エステルの製法 | |
JPH0357915B2 (no) | ||
JPH0665511A (ja) | ジアントラキノン−n,n’−ジヒドロアジン及びその塩素化生成物の製法 | |
CN117185998B (zh) | 一种2-丙基硫代异烟酰胺的制备方法 | |
IL23453A (en) | Process for the preparation of 17alpha-ethynyl-19-nor steroids | |
CN115536718A (zh) | 9,11-双键甾体化合物的制备方法及应用 | |
CN111320588B (zh) | 一种纯化Lesinurad的方法 | |
Grimshaw et al. | Photocyclisation and photoisomerisation of 1, 3, 4-and 1, 4, 5-triphenylpyrazole | |
US4447617A (en) | Process for the preparation of 2-amino-6-nitrobenzothiazole | |
CN107365299B (zh) | 一种达比加群酯的制备方法及其中间体 | |
JP4610737B2 (ja) | 置換されたピリジンカルボン酸の改善された製造方法 | |
JPS63112588A (ja) | トリアゾ−ル誘導体の製造方法 | |
US2678312A (en) | Preparation of thiamin chloride | |
US4200573A (en) | Derivatives of 3-carboxyrifamycin S and SV and process for their preparation | |
KR820000565B1 (ko) | 빈카민과 에피빈카민으로 부터 아포빈카민의 제조방법 | |
CN115894186A (zh) | 一种本维莫德中间体的合成方法 | |
JP2560014B2 (ja) | ステロイド化合物の製造法 | |
JPS59130273A (ja) | イミダゾ−ル系化合物の製造法 | |
DK149956B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af bromholdige ergotalkaloider |