KR820000565B1

KR820000565B1 - 빈카민과 에피빈카민으로 부터 아포빈카민의 제조방법

Info

Publication number: KR820000565B1
Application number: KR7803160A
Authority: KR
Inventors: 코르비 모라 엔리코
Original assignee: 코르비 모라 엔리코
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1978-10-19
Publication date: 1982-04-14

Abstract

내용 없음.

Description

빈카민과 에피빈카민으로 부터 아포빈카민의 제조방법

본 발명은 하기 일반식을 가진 빈카민(Ⅱa) 및 이것의 이성체인 에피빈카민(Ⅱb)을 출발물질로 하는 일반식(Ⅰ)의 아포빈카민의 제조방법에 관한 것이다.

상기에서,

Ⅱa는 R= -OH:R′= -COOCH₃(빈카민)

Ⅱb는 R= -COOCH₃:R′= -OH(에피빈카민)

아포빈카민은 타버내몬타나 리지다(Tabernaemontana rigida) 및 빈카에렉타(Vinca erecta)내에 천연으로 존재하며 제이트로자내크가 1961년 테트라헤드론 문집 702에 처음 기술한 인돌 알카로이드이다.

아포빈카민과 이들 유도체는 일부 합성방법에 의해 제조시 대뇌 혈관 확장제 치료의 사용관점에서 높은 관심도의 물질이다. 세덴리취터의 프랑스 특허출원 제2023918호 에서는 아포빈카민을 CH₂Cl₂내에서 농황산으로 민카민을 처리하여 제조하였다.

이와 같은 경우 고농도의 산성 매체와 함께 염소화된 용매의 작용이 착색용액의 생성과 부산물의 생성을 촉진시킨다.

빈카민을 비등점에서 오랜 시간 동안 진한 포름산으로의 처리하는 신테라보의 프랑스 특허 제219894호에 기술된 방법을 사용할 때에도 동일한 결점이 발생된다.

상술한 두가지 방법과 같이 제이. 모크리(Chem Zvesti, 16,140 (1962))는 강 무기산에 의하여 반카민을 아포빈카민으로 전환시킨후 빈카민의 메타놀 용액을 가스상태의 염화수소와 반응시키는 방법을 공개하였다.(테트라 래트 27, 1917 (1963)) 산도즈의 프랑스 특허원 제2,178,027호에서 빈카민의 총합성 방법이 기술되었고 몇개의 벨지움 특허 제761628호과 제763730호 뿐만아니라 옴니움 취미큐의 이름으로된 독일 특허 제2,201,795호에서 타베르소닌을 출발물질로하는 빈카민의 부분적 합성 방법이 기술되였다.

후자의 경우 아포빈카민은 원하지 않은 상당량의 분산물이 생성되었고 낮은 수율로 분리 되었다.

신테라보의 프랑스 특허 제2,211,004호에는 빈카민 및 이들의 입체 이성체의 제조방법이 기술되였다. 이 방법의 단계 2에 따르면 아포빈카민은 해당하는 시아노 히드린을 MnO₂와의 산화를 통하여 아포빈카알데히드로 부터 80%의 수율로 얻는 한편 단계 5에서 아포빈카민은 비등하는 진한 포름산으로 처리함에 의하여 에피빈카민으로 부터 80%의 수율로 제조되었다.

테트라헤드론 문집 20,702(1961)내에 수록된 제이. 트로자네크에 따르면 아보빈카민이 빈카민을 220℃로 가열함에 의하여 뿐만 아니라 빈카민을 비등하는 무수 식초산으로 처리함에 의하여 제조 되었다.

최근 계데온 리취러의 헝거리 특허 제151,295호에는 빈카민의 탈수에 의하여 아포빈카민을 제조하는 두가지 실시가 있는데 척째는 POCl₃(수율 42%)로 탈수하는 방법과 두 번째는 p-토루 엔술폰산의 존재하에서 무수식초산으로 탈수하는 방법이 보고되였다.(수율 30)

본 발명은 전술한 기술시상을 초월한 개량방법을 제공하는 것으로 반응물, 용매, 온도의 유익성있는 선택 조작조건하에서 빈카민 및 에피빈카민을 전환시키는 방법으로 고수율 및 고순도의 아포빈카민을 제공한다.

실제로 메탄올, 벤젠 같은 무수 유기 용매내에서 빈카민 또는 에피빈카민용액을 SnCl₄, PBr₃, BF₃중에서 선택한 루이스 산으로 20°-80℃의 온도에서 30분-4시간 동안 빈카민 또는 에피빈카민과 루이스 산의 몰비를 1:1-1:5로 처리함에 의하여 고수율 및 고순도의 아포빈카민을 수득한 수 있음이 발견되었다.

본 발명 실시예의 몇가지가 아래 기술된바 이들 실시예는 본 발명 범위를 한정하는 것은 아니다.

[실시예 1]

5g의 빈카민을 500ml의 무수 벤젠에 현탁시키고 많은 용액을 수득할 때까지 교반 하면서 60-70°로 가열한 다음 5ml의 45% 보론 트리풀루오라이드 에터레이트 용액을 첨가하고 반응이 완결될때까지 교반가열을 계속한다. (약 1시간)

반응의 종결은 틴 레이어 크로마토그라피(TIC)에 의한 조사에서 빈카민에 대한 스프트는 나타나지 않고 보다 높은 Rf를 가진 스포트가 나타남에 의하여 확인된다. (흡착제:시리카겔 OF254-용출액:CHCl₃/MeOH-95/5) 반응 혼합물을 냉각하여 100ml의 10% NH₄OH를 첨가하고 10분간 교반 시킨 후 물로 희석시킨다. 상을 분리하여 유기상을 벤젠으로 수회 추출한 다음 합친 벤젠 용액을 중점이 될때까지 물로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조 시킨다.

여과후 감압하에 농출하여 수득된 불순한 아포빈카민을 메탄올로 부터 재결정 시키면 4.4g(약 92%)를 수득한다.

[실시예 2]

빈카민을 에피빈카민으로 치환한 것 이외에는 실시예 1을 반복한다. 이 경우 아포빈카민은 78%의 수율로 수득된다.

[실시예 3]

1g의 빈카민을 교반하면서 300mls의 뜨거운 메탄올에 용해시키고 0.4mls의 PBr를 첨가한다.

반응은 TLC에 의하여 검사하고 반응의 종결 후 실시예 1의 단계를 반복하면 7.12g의 순수한 아포빈카민(수율 75%)를 수득한다.

[실시예 4]

빈카민을 에피빈카민으로 치환하는 것 이외에는 실시예 3을 반복한다.

아포빈카민으로의 전환 수율은 65%이다.

[실시예 5]

1g의 빈카민을 뜨거운 300mls의 무수 벤젠내에 용해 시키고 0.4mls의 PBr₃를 교반하면서 첨가하여 반응을 완결시킨다. 실시예 1의 단계에 따라 반응 혼합물들 처리한 후 0.85의 순수한 아포빈카민을 얻는다.(수율 (90%))

[실시예 6]

실시예 5와 동일한 반응을 에피빈카민으로 반복하며 아포빈카민으로의 전환 수율은 약 85%이다.

[실시예 7]

1g의 빈카민을 교반하면서 300mls의 뜨거운 무수 벤젠 내에 용해 시키고 0.5g의 SnCl4를 첨가하여 혼합물을 비등점하에 TLC에 의한 평가에서 빈카민에 해당하는 스포트가 나타나지 않을때까지 유지한다. 반응 혼합물을 실시예 1에 따라 처리한 후 불순한 생성물을 재결정 시키면 0.76의 순수한 아포빈카민을 수득한다.

[실시예 8]

실시예 7과 동일한 반응을 에피빈카민으로 반복하여 아포빈카민을 80%의 수율로 수득한다.

Claims

메타놀, 벤젠과 같은 유기 무수용매내에서 빈카민(Ⅱa) 또는 이들의 이성체인 에피빈카민(Ⅲb)을 SnCl₄PBr₃, BF₃중에서 선택한 루이스산의 존재하에서 20°-80℃의 온도에서 30분-4시간 동안 시발 알카로이드와 루이스산의 몰비를 1‥1-1:1.5의 비율로 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)을 가진 아포빈카민의 제조 방법.

(Ⅱa)는 R= -OH R′= -COOCH₃이고, (Ⅱb)에서 R= -COOCH₃R¹= -OH이다.